Abstract
目的
探讨维生素D3（VitD3）联合早期介入丹佛模式（ESDM）对幼儿孤独症谱系障碍（ASD）的疗效。
方法
选择102例1~3岁的ASD幼儿为研究对象。按家长意愿分为三组：常规康复组、ESDM组、ESDM+VitD3组。各组幼儿治疗前及治疗3个月后进行ASD行为量表（ABC）、ASD评定量表（CARS）评估。
结果
常规康复组治疗3个月后ABC总分、躯体运动能区、生活自理能区分数均降低（P < 0.05）。ESDM组治疗3个月后ABC总分、躯体运动能区、生活自理能区、交往能区、言语能区及CARS总分均降低（P < 0.05）。ESDM+VitD3组治疗3个月后25（OH）D水平明显升高，ABC总分、生活自理能区、感觉能区、交往能区、言语能区及CARS总分均降低（P < 0.05）。ESDM组交往能区分数差显著高于常规康复组，ESDM+VitD3组交往能区分数差高于其余两组（P < 0.05）。
结论
ESDM治疗可有效改善ASD幼儿的临床症状，特别针对交往能区相比常规康复疗效显著；ESDM联合VitD3治疗对ASD幼儿交往能力改善更优，其可能是目前改善ASD幼儿临床症状的最佳方案之一。
Keywords: 孤独症谱系障碍, 维生素D3, 早期介入丹佛模式, 幼儿
Abstract
Objective
To study the clinical effect of vitamin D3 (VitD3) combined with the Early Start Denver Model (ESDM) in the treatment of autism spectrum disorder (ASD) in toddlers.
Methods
A total of 102 toddlers with ASD, aged 1 to 3 years, were enrolled. According to the wishes of their parents, they were divided into conventional rehabilitation, ESDM and ESDM+VitD3 groups. Autism Behavior Checklist (ABC) and Childhood Autism Rating Scale (CARS) were used evaluate behavior problems before treatment and after 3 months of treatment.
Results
The conventional rehabilitation group had significant reductions in the total score and the scores on somatic movement and self-care subscales of the ABC scale after 3 months of treatment (P < 0.05). After 3 months of treatment, the ESDM group had significant reductions in the total score and the scores on somatic movement, self-care, social interaction and language subscales of the ABC scale (P < 0.05), as well as a significant reduction in the total score of the CARS (P < 0.05). After 3 months of treatment, the ESDM+VitD3 group had a significant increase in the level of 25(OH)D and significant reductions in the total score and the scores on self-care, sensation, social interaction and language subscales of the ABC scale (P < 0.05), as well as a significant reduction in the total score of the CARS (P < 0.05). The ESDM group had a significantly greater reduction in the score on social interaction subscale than the conventional rehabilitation group (P < 0.05). The ESDM+VitD3 group had a significantly greater reduction in the score on social interaction subscale than the other two groups (P < 0.05).
Conclusions
ESDM can effectively improve the clinical symptoms of toddlers with ASD, with a significantly better clinical effect in improving social interaction and somatic movement than conventional rehabilitation. ESDM combined with VitD3 has a significantly better clinical effect in improving social communication skills and may be one of the best strategies for improving the clinical symptoms of toddlers with ASD.
Keywords: Autism spectrum disorder, Vitamin D3, Early Start Denver Model, Toddler
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一组以社交障碍、交流障碍、兴趣或活动范围狭窄及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍。美国疾病控制与预防中心发布的最新数据表明，ASD患病率高达16.8‰[1]。ASD病因尚不清楚，多认为是遗传因素和环境因素相互作用的结果[1]。近年来有人报道，母孕期及出生后早期维生素D3（vitamin D3, VitD3）不足或缺乏是ASD危险因素之一，并有文献表明应用大剂量VitD3对ASD患儿的核心症状具有改善作用[2-3]。研究表明VitD3对ASD的作用机制除促进脑发育外，尚有基因稳定、免疫调节、氧化应激、调节神经递质的作用[4-8]。早期介入丹佛模式（the Early Start Denver Model, ESDM）是建立在丹佛模式、关键反应训练以及应用行为分析的理论基础上，融合了ASD人际关系发展模式和应用行为分析的教学实践，对ASD幼儿的核心症状具有良好的改善作用[9-10]。基于ESDM及VitD3单独应用均可改善ASD症状，本文将ASD幼儿分为常规康复组、ESDM组、ESDM+VitD3组三组，探讨VitD3联合ESDM治疗幼儿ASD的疗效。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
研究对象来源于吉林大学第一医院发育行为儿科诊治的102例ASD幼儿。入组标准：（1）符合美国精神障碍诊断统计手册第五版（DSM-5）中ASD的诊断标准[11]；（2）年龄1~3岁；（3）血清中25(OH)D的水平低于30 ng/mL；（4）在本科室系统接受康复训练；（5）家长自愿参与本研究。根据家长意愿分为三组，常规康复组30例，ESDM组37例，ESDM+VitD3组35例。家长可能由于课程种类和上课时间不同、大剂量肌肉注射VitD3安全性问题、费用等原因综合考虑做出选择。
本研究经院伦理委员会批准（批准文号：20170107），患儿家长均签署知情同意书。
1.2. 干预方法
常规康复组：接受常规康复训练，VitD3常规剂量800 IU/d，口服。常规康复训练干预包括：言语训练、感统训练、认知训练、作业治疗，均为个训治疗。其接受康复训练的时间为每周6 d，每次课程为30 min，每天干预时间2 h。
ESDM组：接受ESDM干预训练，VitD3常规剂量800 IU/d，口服。ESDM治疗师根据每个患儿评估结果制定个体干预计划。干预前，治疗师需评估患儿在所有领域的发展情况（包括认知、言语表达、言语理解、模仿、大肌肉、小肌肉等），据此设定治疗目标。课程中以患儿为主导，引导患儿模仿、沟通、社会发展和游戏等技能的发展。所有ASD幼儿由接受过ESDM培训的老师实施干预，其接受干预的时间为每周6 d，每天干预时间2 h。
ESDM+VitD3组：Cannell建议ASD患儿25(OH)D水平维持在40~70 ng/mL[12]，故此组ASD幼儿在接受上述ESDM治疗基础上接受大剂量VitD3冲击治疗，每月给予15万IU VitD3肌肉注射一次，800 IU/d口服[2-3]，3个月后复查25(OH)D水平。
所有ASD幼儿在治疗前及治疗3个月后，分别使用儿童ASD评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）、ASD行为量表（Autism Behavior Checklist, ABC）对其进行评估。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 研究对象一般资料
三组ASD幼儿的一般情况差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
1.
三组ASD幼儿一般情况的比较 [n（%）或x±s]
| 项目 | 常规康复组(n=30) | ESDM组(n=37) | ESDM+ VitD3组(n=35) | F/χ2值 | P值 |
| 年龄(月) | 29.0±0.9 | 30.0±1.2 | 28.0±1.6 | 1.614 | 0.211 |
| 男 | 23(76) | 30(81) | 28(80) | 0.209 | 0.901 |
| 母孕年龄(岁) | 27.6±1.1 | 26.5±3.2 | 26.9±2.2 | 1.614 | 0.211 |
| 父育年龄(岁) | 28.5±1.9 | 28.1±2.3 | 29.4±1.2 | 2.754 | 0.074 |
| 孕周(周) | 38.9±2.4 | 39.2±1.3 | 38.3±1.7 | 0.548 | 0.582 |
| 出生体重(kg) | 3.4±0.4 | 3.3±0.2 | 3.2±0.2 | 1.714 | 0.194 |
| ABC总分 | 45.5±3.3 | 48.7±2.8 | 50.6±3.4 | 2.887 | 0.066 |
| CARS总分 | 34.0±1.3 | 34.1±0.9 | 33.9±1.1 | 2.632 | 0.089 |
| 25(OH)D(ng/mL) | 25.5±2.3 | 26.3±1.6 | 27.0±2.7 | 1.923 | 0.158 |
2.2. 常规康复组ASD幼儿的疗效
常规康复组治疗3个月后ABC总分、躯体运动能区、生活自理能区分数较治疗前显著降低（P < 0.05）。感觉能区、交往能区、言语能区、CARS总分有降低，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
2.
常规康复组治疗前后ABC总分及五大能区分数、CARS总分的变化 （n = 30，x±s）
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
| ABC总分 | 45.5±3.3 | 30.1±3.8 | 3.416 | 0.002 |
| 感觉能区 | 7.4±0.9 | 6.5±1.2 | 0.687 | 0.58 |
| 交往能区 | 11.5±1.6 | 8.4±1.1 | 1.561 | 0.13 |
| 躯体运动能区 | 7.2±1.2 | 2.9±0.9 | 2.848 | 0.008 |
| 言语能区 | 11.7±1.7 | 9.3±2.1 | 0.882 | 0.38 |
| 生活自理能区 | 8.7±1.1 | 5.5±0.9 | 2.259 | 0.032 |
| CARS总分 | 34.0±1.3 | 32.5±1.2 | 1.523 | 0.174 |
2.3. ESDM组ASD幼儿的疗效
ESDM组治疗3个月后ABC总分、交往能区、躯体运动能区、言语能区、生活自理能区及CARS总分较治疗前显著降低（P < 0.05）。感觉能区分数有降低，但差异无统计学意义（P < 0.05）。见表 3。
3.
ESDM组治疗前后ABC总分及五大能区分数、CARS总分的变化 （n = 37，x±s）
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
| ABC总分 | 48.7±2.8 | 32.9±2.8 | 6.213 | < 0.001 |
| 感觉能区 | 6.6±0.7 | 5.4±0.8 | 1.304 | 0.185 |
| 交往能区 | 12.1±1.1 | 7.9±0.9 | 2.903 | 0.006 |
| 躯体运动能区 | 9.6±1.1 | 5.5±0.8 | 2.903 | 0.006 |
| 言语能区 | 10.8±1.0 | 7.9±1.1 | 2.063 | 0.04 |
| 生活自理能区 | 9.7±0.7 | 6.6±0.7 | 2.167 | 0.003 |
| CARS总分 | 34.1±1.0 | 30.0±0.8 | 2.297 | 0.016 |
2.4. ESDM+VitD3组ASD幼儿的疗效
ESDM+VitD3组治疗3个月后25(OH)D水平明显升高，ABC总分、感觉能区、交往能区、言语能区、生活自理能区及CARS总分较治疗前显著降低（P < 0.05）。躯体运动能区分数有降低，但差异无统计学意义（P < 0.05）。见表 4。
4.
ESDM+VitD3组治疗前后25(OH)D、ABC总分及五大能区分数、CARS总分的变化 （n = 35，x±s）
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
| 25(OH)D(ng/mL) | 27.0±2.7 | 54.2±3.5 | 6.185 | < 0.001 |
| ABC总分 | 50.6±3.4 | 36.8±3.3 | 2.904 | 0.006 |
| 感觉能区 | 6.3±0.7 | 4.6±0.8 | 2.48 | 0.018 |
| 交往能区 | 15.9±1.0 | 12.4±1.4 | 2.4 | 0.022 |
| 躯体运动能区 | 7.6±1.5 | 5.1±1.4 | 1.288 | 0.195 |
| 言语能区 | 8.5±1.1 | 6.3±0.8 | 2.385 | 0.023 |
| 生活自理能区 | 11.6±1.2 | 8.4±1.0 | 2.06 | 0.04 |
| CARS总分 | 33.9±1.1 | 29.1±1.2 | 2.849 | 0.008 |
2.5. 常规康复组、ESDM组、ESDM+VitD3组三组之间疗效比较
治疗3个月后，ESDM组交往能区分数差显著高于常规康复组（P < 0.05）。ESDM+VitD3组ABC总分差、交往能区分数差、躯体运动能区分数差显著高于常规康复组（P < 0.05）。ESDM+VitD3组交往能区分数差显著高于ESDM组（P < 0.05）。见表 5。
5.
三组治疗前后ABC及CARS分数差值的比较 [M（P25，P75）]
| 组别 | 例数 | ΔABC总分 | Δ感觉能区 | Δ交往能区 | Δ躯体运动能区 | Δ言语能区 | Δ生活自理能区 | ΔCARS总分 |
| 注：a示与常规康复组比较，P < 0.05；b示与ESDM组比较，P < 0.05。 | ||||||||
| 常规康复组 | 30 | 13.5(9.8, 15.3) | 0.0(0.0, 2.5) | 2.0(0.0, 5.5) | 2.0(-2.3, 4.0) | 2.5(0.0, 4.0) | 0.0(-0.8, 3.0) | 2.0(0.0, 4.8) |
| ESDM组 | 37 | 14.5(12.5, 18.5) | 2.0(-1.5, 4.0) | 3.5(2.0, 6.5)a | 4.0(3.5, 4.5) | 3.0(0.0, 5.0) | 0.5(-1.5, 4.3) | 2.5(0.8, 4.8) |
| ESDM+VitD3组 | 35 | 17.0(15.0, 22.0)a | 3.0(0.0, 7.0) | 7.0(5.0, 8.5)a, b | 6.0(1.5, 9.0)a | 4.0(1.5, 7.0) | 3.0(1.0, 4.0) | 3.0(1.0, 5.0) |
| H值 | 8.255 | 6.861 | 7.808 | 7.861 | 2.723 | 2.285 | 0.593 | |
| P值 | 0.016 | 0.038 | 0.02 | 0.02 | 0.256 | 0.319 | 0.743 | |
3. 讨论
本研究旨在探讨ASD幼儿治疗的最佳干预方法，发现ESDM可有效改善ASD幼儿的临床症状，特别是针对交往能区相比常规康复疗效更为显著。另外，ESDM+VitD3组对交往能力的改善优于其余两组，表明ESDM联合VitD3可更大程度改善ASD幼儿的临床症状，其可能是目前改善ASD幼儿临床症状的最佳方案之一，为ASD的临床治疗指引了另一方向。
ESDM是基于发育科学、幼儿学习方式及ASD对早期发育影响的科学研究成果基础上，为1~3岁ASD幼儿编制的综合性强化干预方案，其目的是改善ASD症状、加快儿童发育速度，尤其在认知、社交-情感和言语领域。在ESDM教学互动过程中，治疗师能敏锐捕捉到儿童对面部和身体（社交导向）的注意力，及时提供明显的社交和沟通信号与儿童进行互动，来逐渐培养ASD幼儿的言语能力、社会性和象征性游戏能力，以及ASD幼儿亲近他人、与他人交往的社交主动性和参与性，并提高他们的人际交往能力[9-10]。一项随机对照实验证实ESDM有效性，可以提高认知和适应性行为，减轻ASD患儿的临床症状[13]。另一研究发现ESDM干预有利于创造更多学习机会，ASD患儿的适应性和社会性行为较对照组均有明显改善[14-15]。本研究中ESDM组治疗3个月后交往能力、运动能力、言语能力和生活自理能力显著改善，与上述研究结果基本一致。
ASD发病机制涉及多种学说：遗传学说、炎症学说、自身免疫学说、氧化应激学说、神经递质学说。研究表明VitD除了传统的钙磷代谢调节作用外，尚具有基因稳定、免疫调节、氧化应激、调节神经递质的作用[4-8]。8-羟脱氧鸟苷（8-OhdG）是DNA氧化损伤的标记物，研究表明VitD具有下调8-OhdG水平，上调Bax水平，起到促进凋亡而防止基因突变的作用[5]。DNA修复酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）的修复作用需要VitD参与，VitD水平低下时，PARP往往反应过度并破坏邻近的DNA[6]。ASD也是一种炎症性疾病，VitD能够减少炎症反应，并能增强保护性免疫反应。抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物，透过血脑屏障进入循环，损伤神经组织，引起ASD儿童言语、认知和社交等方面障碍[7]。研究表明VitD3与抗MAG抗体呈负相关，补充VitD3可能减少ASD患儿自身抗体的产生[16]。ASD患儿体内甲基化作用能力下降，而氧化应激水平增高。研究发现VitD3可上调γ-谷氨酰转肽酶表达，从而增加脑内谷胱甘肽含量，因此活性VitD3对脑组织有解毒作用[8]。多项研究表明ASD患儿VitD3水平较健康对照人群低，普遍存在VitD3缺乏[17-21]。给予补充VitD3后ASD患儿的临床症状得到明显改善，且越早补充治疗效果越好[2-3]。本研究验证了ESDM+VitD3可最大程度改善ASD幼儿的交往能力。本研究除在VitD3治疗前后行自身对照之外，尚在ESDM组及ESDM+VitD3组间进一步验证了VitD3的治疗效果。
本研究尚有不足之处：（1）根据家长意愿分为三组不够随机，可能影响研究结果；（2）每个幼儿除接受医院康复之外尚接受家庭康复训练，其家庭康复时间及水平没有办法统一控制；（3）本研究入组幼儿25(OH)D水平均低于30 ng/mL，故未行VitD3水平正常和低下幼儿的症状差别和疗效对比；（4）常规康复组、ESDM组两组幼儿治疗3个月后未行25(OH)D水平检测；（5）样本量尚不够大，对幼儿采用家长意愿进行分组并通过统计手段验证其年龄、性别、病情等均质化，但无法均衡疾病严重程度的每一个指标，个体差异仍有可能在一定程度上影响着研究结果。
Biography
冯俊燕, 女, 硕士研究生, 主治医师
Funding Statement
吉林省教育厅“十三五”科学技术项目（JJKH06170857KJ）；吉林省科技发展计划项目（20160101108JC）；科学技术部国家重点研发计划项目（2016YFC1306204）
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