Abstract
目的
观察生酮饮食（KD）对全面性发育迟缓（GDD）患儿神经行为发育、情绪和社会行为及生活能力的影响。
方法
采用前瞻性病例对照研究，对住院的GDD患儿随机分为KD治疗组和常规治疗组，最终常规治疗组37例和KD治疗组40例纳入研究。两组患儿均进行综合康复训练，KD治疗组在此基础上给予生酮饮食改良Atkins治疗方案。治疗前及治疗后3、6、9个月对两组患儿进行Gesell发育量表、中国幼儿情绪性及社会性发展量表（CITSEA）/Achenbach儿童行为量表（CBCL）、婴儿-初中学生社会生活能力量表（S-M量表）评估，比较2组之间神经行为发育、情绪和社会行为及生活能力的改善情况。
结果
治疗后3、6、9个月两组患儿Gesell评分比较，在适应性、精细动作、言语3个能区的评分，KD治疗组改善情况优于常规治疗组（P < 0.05）；治疗后3、6、9个月两组患儿CITSEA/CBCL评分比较，KD治疗组改善情况亦优于常规治疗组（P < 0.05）；治疗后9个月KD治疗组S-M量表评分改善情况优于常规治疗组（P < 0.05）。KD治疗期间，6例患儿出现腹泻症状，1例出现轻度泌尿系结石。
结论
KD治疗可改善GDD患儿的神经行为发育及情绪和社会行为，且不良反应少。
Keywords: 全面性发育迟缓, 生酮饮食, 神经行为发育, 情绪和社会行为, 儿童
Abstract
Objective
To study the effect of ketogenic diet (KD) on neurobehavioral development, emotional and social behaviors, and life ability in children with global developmental delay (GDD).
Methods
A prospective case-control study was performed for hospitalized children with GDD, who were randomly divided into KD treatment group (n=40) and conventional treatment group (n=37). The children in both groups were given comprehensive rehabilitation training, and those in the KD treatment group were given modified Atkins diet in addition to the comprehensive rehabilitation training. The children in both groups were assessed with the Gesell Developmental Scale, Chinese version of Urban Infant-Toddler Social and Emotional Assessment (CITSEA)/Achenbach Child Behavior Checklist (CBCL), and Infants-Junior High School Students' Social Life Abilities Scale (S-M scale) before treatment and after 3, 6, and 9 months of treatment. The two groups were compared in terms of the improvements in neurobehavioral development, emotional and social behaviors, and social life ability.
Results
After 3, 6, and 9 months of treatment, the KD treatment group had significantly greater improvements in the scores of the adaptive, fine motor, and language quotients of the Gesell Developmental Scale compared with the conventional treatment group (P < 0.05); the KD treatment group had significantly greater improvements in CITSEA/CBCL scores than the conventional treatment group (P < 0.05). The KD treatment group had a greater improvement in the score of the S-M scale after 9 months of treatment (P < 0.05). During the KD treatment, 6 children experienced diarrhea and 1 experienced mild urinary stones.
Conclusions
KD can improve the neurobehavioral development and behavioral and emotional behaviors in children with GDD, and it has few adverse effects.
Keywords: Global developmental delay, Ketogenic diet, Neurobehavioral development, Emotional and social behavior, Child
全面性发育迟缓（global developmental delay, GDD）指在2个或2个以上发育方面明显延迟（低于正常同龄人2个标准差），包括大运动或精细运动、说话/语言、认知、社会/个性、日常活动能力等多个方面[1-2]，其发病率为1%~3%[3]。GDD是过渡性诊断，5岁以后多数发展成智力发育障碍，是导致儿童残疾的重要原因，且其情绪行为异常率显著高于一般人群，严重影响患儿生活质量[4]。GDD目前缺乏特效的治疗方法，主要以康复治疗，如作业疗法、引导式教育、语言训练、认知训练等为主，由于康复治疗时间较长、疗效不甚明显，常导致患儿家属信心不足、依从性较差等问题，治疗效果不甚乐观。
生酮饮食（ketogenic diet, KD）是一种医学监督下的高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食，能使机体保持慢性酮症状态，同时提供足够生长发育所需的蛋白质与热卡[5]。KD作为一种经济花费较低的饮食疗法已经成为目前儿童难治性癫癎的重要治疗方法，并已得到国内外学者广泛认可。本课题组前期研究也证实了KD添加治疗儿童难治性癫癎的有效性及安全性，同时发现其对难治性癫癎患儿神经行为及认知能力有所改善[6]，故推测KD治疗对GDD患儿认知功能、情绪和社会行为也会有改善。本研究采用前瞻性病例对照研究，对40例GDD患儿采用改良Atkins饮食方案，量化分析了KD对GDD患儿治疗后3、6、9个月神经行为发育、情绪及社会行为和生活能力的影响，并与常规治疗组进行分析对比，现将研究结果报道如下。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2016年1月至2016年7月在郑州大学第三附属医院儿童康复科住院治疗的GDD患儿，所有患儿的诊断严格参照《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-V）中GDD的诊断标准[7]。采用随机数字表法将84例患儿随机分为KD治疗组和常规治疗组，其中KD治疗组45例，常规治疗组39例。研究过程中常规治疗组有2例分别于康复4个月、7个月时失访；KD治疗组3例于KD开始3个月内因明显拒食而停止KD治疗，2例分别于开始KD后5个月、6个月合并呼吸道感染而停止KD治疗。两组共脱落7例，最终77例纳入研究，其中常规治疗组37例，KD治疗组40例。两组患儿的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义，见表 1。
1.
两组患儿一般资料
| 组别 | 例数 | 性别(例) | 年龄 (x±s, 月) |
|
| 男 | 女 | |||
| 常规治疗组 | 37 | 20 | 17 | 23±6 |
| KD治疗组 | 40 | 21 | 19 | 21±5 |
| χ2(t)值 | 0.019 | (0.945) | ||
| P值 | 0.891 | 0.707 | ||
1.2. 纳入和排除标准
纳入标准：（1）2016年1~7月在郑州大学第三附属医院儿童康复科就诊的GDD患儿，符合GDD的诊断标准[7]；（2）年龄1~5岁；（3）发育商评分为25~54的中重度GDD患儿[8]，婴儿-初中学生社会生活能力量表（S-M量表）评分标准分≤8分[9]；（4）最近3个月内未接受KD治疗；（5）患儿家属知情同意。
排除标准：（1）发热或感染性疾病活动期、剧烈呕吐；（2）患有严重消化、心血管、呼吸、肝脏、泌尿系统疾病，不适合KD治疗；（3）尿液有机酸检测提示患遗传代谢病；（4）有明显肢体运动障碍，或已确诊脑瘫；（5）KD治疗前1个月内曾服用任何一种可引起认知改变及重要脏器损害的药物；（6）患其他任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。
本研究已通过郑州大学第三附属医院伦理委员会批准，批准文号：2016医伦审第（027）号。本试验已在中国临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTR-IOR-16009650。
1.3. 治疗方法
常规治疗组患儿进行综合康复训练，包括引导式教育、语言训练、感觉统合训练、作业疗法、经颅磁刺激治疗等，每天1次，3周为1个疗程，每两疗程间隔1个月，共5个疗程。出院前给予康复指导，出院期间给予家庭康复。
KD治疗组在常规治疗组的基础上给予改良Atkins饮食（采用深圳市捷利康生物科技有限公司提供的奇酮生酮系列产品）。营养师根据患儿身高、体重等计算出其所需热量，KD摄入计划总热量为正常同龄儿所需热量的75%~85%。KD治疗过程中适量补充不含乳糖或蔗糖钙剂、多种微量元素、维生素及枸橼酸钾等。于KD治疗前及治疗后3、6、9个月，由专门接受过培训的身高和体重评定医师、神经行为评定医师、情绪行为评定医师、生活能力评定医师各一人，在不知道分组情况下，分别对患儿进行身高和体重测量、Gesell发育量表评估、中国幼儿情绪性及社会性发展量表（CITSEA）/Achenbach儿童行为量表（CBCL）评估、S-M量表评估，并进行肝功能、肾功能、心功能、血脂、泌尿系统彩超检查，以评估疗效及监测不良反应。
1.4. 随访
KD治疗组需每周检测1次血酮、血糖，营养师每周1次随访以上情况并根据患儿具体情况调整饮食。2组患儿于治疗后1、3、6、9个月进行肝功能、肾功能、心功能、血脂、泌尿系统彩超检查，于治疗后3、6、9个月进行疗效评估。
1.5. 疗效评估
（1）神经行为发育评估：采用Gesell发育量表中文修订版，包括大运动（GM）、精细动作（FM）、适应性（AD）、语言（L）、个人-社交（PS）5项指标。2组患儿于治疗前及治疗后3、6、9个月进行比较，评价总发育商，以发育商作为发育迟缓程度的评估标准，并根据发育商提高情况评定治疗效果。
（2）情绪和社会行为评估：0~3岁患儿采用CITSEA量表，4~5岁患儿采用CBCL行为量表。主要从两个维度进行比较：问题维度，T分 > 63分为阳性；能力维度，T分 < 37分为阳性[10-11]。
（3）适应行为评估：采用S-M量表，评定内容包括6个方面，测定原始分后结合实际年龄换算为标准分。生活能力评定等级：① 正常或正常以上：标准分≥10分；② 边缘水平：标准分9分；③ 轻度异常：标准分8分；④ 中度异常：标准分7分；⑤ 重度异常：标准分6分；⑥ 极重度异常：标准分≤5分[9, 12]。
1.6. 统计学分析
数据采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的资料以中位数（四分位数间距）[P50(P25, P75)]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；多个不同时间点比较采用重复测量的方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. Gesell发育量表各能区评分比较
2.1.1. 2组患儿各时间点适应性评分的比较
2组患儿治疗前适应性评分差异无统计学意义（t=-0.653，P=0.943）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=18.920，P < 0.001）；2组在提高适应性评分方面差异有统计学意义（F=4.065，P=0.049），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=18.595，P < 0.001）。见表 2。
2.
两组各时间点适应性评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=18.920，P < 0.001）；分组因素差异（F=4.065，P=0.049）；时间因素与分组因素有交互作用（F=18.595，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 44±13 | 42±14 | 43±14 | 44±13 |
| KD治疗组 | 40 | 46±13 | 49±13 | 52±13 | 55±13 |
2.1.2. 2组患儿各时间点大运动评分的比较
2组患儿治疗前大运动评分差异无统计学意义（t=-0.256，P=0.539）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=16.617，P < 0.001）；2组在提高大运动评分方面差异无统计学意义（F=1.975，P=0.166）；分组因素与时间因素有交互作用（F=14.310，P < 0.001）。见表 3。
3.
两组各时间点大运动评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=16.617，P < 0.001）；分组因素差异无统计学意义（F=1.975，P=0.166）；时间因素与分组因素有交互作用（F=14.310，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 45±13 | 44±13 | 43±14 | 45±12 |
| KD治疗组 | 40 | 46±12 | 48±13 | 50±12 | 54±13 |
2.1.3. 2组患儿各时间点精细动作评分的比较
2组患儿治疗前精细动作评分差异无统计学意义（t=-0.874，P=0.811）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=21.002，P < 0.001）；2组在提高精细动作评分方面差异有统计学意义（F=4.065，P=0.049），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=17.658，P < 0.001）。见表 4。
4.
两组各时间点精细动作评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=21.002，P < 0.001）；分组因素差异（F=4.065，P=0.049）；时间因素与分组因素有交互作用（F=17.658，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 42±12 | 41±12 | 41±12 | 42±12 |
| KD治疗组 | 40 | 45±12 | 46±12 | 49±12 | 53±12 |
2.1.4. 2组患儿各时间点语言评分的比较
2组患儿治疗前语言评分差异无统计学意义（t=-0.787，P=0.371）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=19.636，P < 0.001）；2组在提高语言评分方面差异有统计学意义（F=4.100，P=0.048），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=21.850，P < 0.001）。见表 5。
5.
两组患儿各时间点语言评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=19.636，P < 0.001）；分组因素差异（F=4.100，P=0.048）；时间因素与分组因素有交互作用（F=21.850，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 39±12 | 38±11 | 38±11 | 39±12 |
| KD治疗组 | 40 | 42±14 | 44±14 | 47±14 | 50±15 |
2.1.5. 2组患儿各时间点个人-社交评分的比较
2组患儿治疗前个人-社交评分差异无统计学意义（t=-0.465，P=0.743）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=13.705，P < 0.001）；2组在提高个人-社交评分方面差异无统计学意义（F=2.885，P=0.096）；分组因素与时间因素有交互作用（F=9.996，P < 0.001）。见表 6。
6.
两组各时间点个人-社交评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=13.705，P < 0.001）；分组因素差异无统计学意义（F=2.885，P=0.096）；时间因素与分组因素有交互作用（F=9.996，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 45±13 | 43±14 | 44±14 | 45±13 |
| KD治疗组 | 40 | 46±13 | 49±13 | 52±13 | 55±13 |
2.1.6. 2组患儿各时间点总发育商评分的比较
2组患儿治疗前总发育商评分差异无统计学意义（t=-0.717，P=0.970）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=14.797，P < 0.001）；2组在提高总发育商评分方面差异有统计学意义（F=4.360，P=0.042），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=23.670，P < 0.001）。见表 7。
7.
两组各时间点总发育商评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=14.797，P < 0.001）；分组因素差异（F=4.360，P=0.042）；时间因素与分组因素有交互作用（F=23.670，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 215±61 | 210±60 | 210±61 | 211±56 |
| KD治疗组 | 40 | 228±62 | 238±62 | 250±61 | 271±62 |
2.2. CITSEA/CBCL量表评分比较
2.2.1. 2组患儿各时间点问题维度评分的比较
2组患儿治疗前问题维度评分差异无统计学意义（t=-0.953，P=0.929）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=13.999，P < 0.001）；2组在降低问题维度评分方面差异有统计学意义（F=4.112，P=0.048），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=8.272，P < 0.001）。见表 8。
8.
两组各时间点问题维度评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=13.999，P < 0.001）；分组因素差异（F=4.112，P=0.048）；时间因素与分组因素有交互作用（F=8.272，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 67±3 | 68±7 | 68±5 | 67±5 |
| KD治疗组 | 40 | 68±3 | 66±7 | 64±6 | 62±6 |
2.2.2. 2组患儿各时间点能力维度评分的比较
2组患儿治疗前能力维度评分差异无统计学意义（t=-1.289，P=0.846）；不同测量时间的效应差异有统计学意义（F=11.971，P < 0.001）；2组在提高能力维度评分方面差异有统计学意义（F=5.346，P=0.025），显示KD组优于常规治疗组；分组因素与时间因素有交互作用（F=5.080，P < 0.001）。见表 9。
9.
两组各时间点能力维度评分的比较 （x±s，分）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 注：重复测量资料方差分析显示了时间因素差异（F=11.971，P < 0.001）；分组因素差异（F=5.346，P=0.025）；时间因素与分组因素有交互作用（F=5.080，P < 0.001）。 | |||||
| 常规治疗组 | 37 | 30±4 | 29±4 | 31±5 | 32±5 |
| KD治疗组 | 40 | 31±4 | 32±4 | 33±4 | 36±3 |
2.3. 2组患儿各时间点S-M量表评分的比较
2组患儿治疗前S-M量表评分差异无统计学意义（Z=-0.222，P=0.824）；治疗后3、6个月两组患儿S-M量表评分比较，两组评分改善度相当（P > 0.05），而治疗后9个月KD治疗组改善情况优于常规治疗组(P < 0.05)。见表 10。
10.
两组各时间点S-M量表评分的比较 [P50（P25, P75），分]
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | 治疗后9个月 |
| 常规治疗组 | 37 | 6(6, 7) | 7(6, 7) | 7(6, 6) | 6(6, 8) |
| KD治疗组 | 40 | 6(6, 8) | 6(6, 6) | 7(6, 9) | 7(7, 10) |
| Z值 | -0.222 | -0.030 | -1.522 | -2.199 | |
| P值 | 0.824 | 0.976 | 0.128 | 0.028 |
2.4. KD的安全性
KD治疗期间，有6例患儿前期出现腹泻症状，经缓慢调整饮食结构、对症支持治疗后腹泻缓解。1例出现轻度泌尿系结石，及时服用枸橼酸制剂后缓解。
3. 讨论
KD是一种高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质的饮食，模拟人体饥饿状态[13]。1921年Wilder首次采用KD治疗难治性癫癎，至今已有近百年历史，大量研究证实了其治疗难治性癫癎的安全性及有效性[14-16]。改良Atkins饮食方案无需禁食，不限制蛋白和脂肪，不限制能量和水的摄人，而葡萄糖的摄入量与传统KD相当，即脂肪/（蛋白质+碳水化合物）的比值约为2 : 1，其疗效与经典KD相当，依从性和耐受性均较经典KD好[17]。
Wu等[18]研究发现，KD通过改变机体代谢机制和影响神经元的兴奋性，不仅减少难治性癫癎患儿癫癎发作频率，同时也改善了其神经行为及认知功能。本课题组在前期研究中对78例KD添加治疗的难治性癫癎患儿进行神经行为发育评估，发现神经行为发育改善明显[19-20]。本研究采用Gesell发育评定量表对2组GDD患儿治疗前及治疗后3、6、9个月进行评估，显示KD治疗组在适应性、精细动作、语言3个能区及总发育商评分提高方面优于常规治疗组，说明KD治疗对于GDD患儿的整体神经行为发育改善显著。
国外多项研究报道，KD治疗不仅能提高难治性癫癎患儿的认知功能，并可矫正患儿的异常情绪和行为[21-23]。徐文成等[24]研究报道KD治疗能明显改善难治性癫癎患儿的情绪和社会行为。本研究采用CITSEA/CBCL量表对2组患儿情绪和社会行为进行评估，2个量表有共同的评估领域和内容[25]，治疗后3、6、9个月，KD治疗组能力维度和问题维度均较常规治疗组改善明显，提示KD治疗可以提高GDD患儿解决问题的能力并减少不良行为。
本研究采用S-M量表对2组患儿社会生活能力进行评估，2组患儿治疗后3、6个月改善相当，治疗后9个月KD治疗组较常规治疗组改善更明显，提示KD治疗时间越长患儿社会生活能力改善越明显。
由于KD治疗改变了患儿的饮食结构，并且胃肠道对高脂肪饮食不适应，治疗期间可出现呕吐、腹泻、泌尿系结石、低蛋白血症等不良反应。腹泻、呕吐等暂时性并发症经缓慢调整饮食结构、对症支持处理可缓解。对于长期不良反应，如泌尿系结石，可在KD治疗早期适量钾盐碱化尿液，可有效预防[26]。Numis等[27]研究表明，KD对生长发育并无明显影响。本课题组在前期研究中对42例KD添加治疗的难治性癫癎患儿进行身高、体重评估，也发现KD添加治疗对其生长发育情况无明显影响[19]。本研究KD治疗过程中不良反应较少，可能是由于改良Atkins饮食与正常饮食结构接近，患儿耐受性较传统KD好[28]。因此，对于GDD患儿来说KD治疗是一种安全性较高的治疗方法。
本研究未将1岁以内GDD患儿及轻度、极重度GDD患儿纳入研究，考虑1岁以内患儿胃肠道发育未完善，对KD治疗耐受性差，而轻度、极重度患儿/家属依从性较差。
综上，KD治疗可改善GDD患儿的神经行为发育，治疗时间越长，神经行为发育改善越明显，且对患儿情绪和社会行为也有明显改善作用，不良反应少，较为安全。由于本研究样本量较少，随访时间较短，可能不足以全面反映KD治疗对GDD患儿的影响，下一步我们将扩大样本量，进行长期随访，并对KD治疗的安全性全面评估，更为深入、全面地了解KD对儿童GDD的影响，为KD治疗GDD提供更多的临床依据。
Biography
朱登纳, 男, 博士, 教授, 主任医师
ZHU Deng-Na， Email:zhudengna@126.com
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