新生儿非良性快速性心律失常的心率变异性研究

Abstract

目的

分析新生儿非良性快速性心律失常（NNTA）心率变异性（HRV）变化，探讨自主神经系统（ANS）在NNTA中的作用。

方法

收集2010年1月至2018年6月间中南大学湘雅二医院新生儿专科住院诊断为NNTA的病例，以同期动态心电图监测为窦性心律或偶发期前收缩的新生儿为对照组，每组又分成早产儿（P-）亚组和足月儿（T-）亚组，对各组临床资料进行回顾性分析。

结果

共27例NNTA患儿，占同期新生儿专科住院患儿0.28%（27/9 632），对照组53例。P-NNTA亚组与P-对照亚组、T-NNTA亚组与T-对照亚组比较，窦性RR间期均值标准差（SDANN）显著增高（P < 0.05）。

结论

ANS功能不成熟和平衡破坏在NNTA发生发展过程中可能起到重要作用。

新生儿非良性快速性心律失常（neonatal nonbenign tachyarrthymia, NNTA）作为新生儿期危急重症，发作时可导致新生儿发生心力衰竭、心源性休克，甚至威胁生命^[1-3]。不同于其他年龄段，有相当一部分NNTA患儿在新生儿期后发作消失。心脏节律受到自主神经系统（automatic nervous system, ANS）调节，Franciosi等^[4]表明ANS在心律失常和心源性猝死中有重要作用，Yu等^[5]通过动物研究表明，刺激迷走神经可抑制阻塞性睡眠呼吸暂停诱发的心房颤动。但是，在新生儿期ANS尚未成熟，交感神经与副交感神经之间不平衡^[6]，ANS在NNTA发生过程中的变化规律及可能起到的作用是否跟成年人相似尚不清楚。如在发生NNTA时存在ANS异常，对于NNTA治疗药物的选择可能起到一定的指导意义。

ANS可以通过无创测量包括心率（heart rate, HR）、呼吸频率和血压等生理指标进行评价^[7]。心率变异性（heart rate variability, HRV）检测提供了一种测量交感神经和副交感神经功能的方法，通过测量连续正常P-P间期变化的变异性以反映HR变化程度，与神经体液因素对心脏的调节功能相关联，能有效评价病理情况下是否存在心脏调节功能异常，评估心脏疾病的病情及预后，在新生儿这一特殊人群还能预测ANS调节成熟度^[8-9]。本研究拟通过了解NNTA患儿HRV变化规律，分析ANS在NNTA发生发展中可能的作用。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

本研究回顾性分析2010年1月至2018年6月在中南大学湘雅二医院新生儿科住院并诊断NNTA的病例，包括室性心动过速、室上性心动过速（superventricular tachycardia, SVT）、心房扑动、心房颤动^[10]，分别有2例、17例、6例和2例。NNTA患儿在心律失常控制前行连续动态心电监测（康泰TLC 4000A 12通道动态心电图分析系统）。以同期因非心律失常原因行连续动态心电图监测、表现为窦性心律或偶发期前收缩的新生儿作为对照组。NNTA组与对照组根据出生胎龄（gestational age, GA）又各分为早产儿（preterm infant, P-）亚组和足月儿（term infant, T-）亚组。收集并分析相关临床资料。

1.2. 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两样本间均数比较用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q法。偏态分布计量资料以中位数和四分位间距[M（P₂₅，P₇₅）]表示，多组间比较用Kruskal-Wallis秩和检验，组间两两比较采用Bonferroni法。计数资料以例数和百分率（%）表示，率比较采用卡方检验。Bonferroni法采用Bonferroni检验水准α=0.05/6=0.0083，P < 0.0083为差异有统计学意义，余P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般资料

共收集NNTA患儿27例，占同期住院患者0.28%（27/9 632），对照组53例，其中P-NNTA亚组9例，P-对照亚组28例，T-NNTA亚组18例，T-对照亚组25例。P-对照亚组与P-NNTA亚组、T-对照亚组与T-NNTA亚组之间比较，在GA、出生体重、低Apgar评分比例和先天性心脏病比例之间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

1.

NNTA组和对照组的基本信息比较   [例（%）或x±s或M（P₂₅，P₇₅）]

项目	P-对照亚组 (n=28)	T-对照亚组 (n=25)	P-NNTA亚组 (n=9)	T-NNTA亚组 (n=18)	H/χ2值	P值
注：-示无；a示与P-对照亚组比较，P < 0.0083；b示与T-对照亚组比较，P < 0.0083；c示与P-对照亚组比较，P < 0.0083；d示与P-NNTA亚组比较，P < 0.0083；e示与P-对照亚组比较，P < 0.05；f示与P-NNTA亚组比较，P < 0.05。[P-]早产儿；[T-]足月儿；[NNTA]新生儿非良性快速性心律失常。
胎龄(周)	34(29, 37)	38(37, 41)a	34(32, 36)b	38(37, 40)c, d	56.780	< 0.001
出生体重(kg)	2.3±0.6	3.2±0.6e	2.5±0.4	3.4±0.5e, f	43.606	< 0.001
男	18(64)	17(68)	7(78)	14(78)	1.261	0.738
女	10(36)	8(32)	2(22)	4(22)
1 min Apgar评分0~7分者	7 (25)	2(8)	1(11)	3(17)	1.085	0.781
室上性心动过速	-	-	5(56)	12(67)	-	-
心房颤动	-	-	0(0)	2(11)	-	-
心房扑动	-	-	4(44)	2(11)	-	-
室性心动过速	-	-	2(22)	0(0)	-	-
发现NNTA日龄
生后24 h内	-	-	4(44)	4(22)	-	-
生后1~7 d	-	-	5(56)	5(28)	-	-
生后7 d后	-	-	0(0)	9(50)	-	-
先天性心脏病	3(11)	8(32)	2(22)	8(44)	5.394	0.145
心功能不全	-	-	0(0)	10(56)	-	-

NNTA组中无死亡病例，5例单用美托洛尔，6例单用普罗帕酮，8例单用洋地黄类控制发作，有效率分别为80%（4/5）、33%（2/6）和75%（6/8）。3例联合应用普罗帕酮与美托洛尔，有效率为67%（2/3），4例联合应用美托洛尔与毛花苷C联合治疗，有效率为100%（4/4），1例联合应用毛花苷C、普罗帕酮和美托洛尔治疗后控制，所有NNTA患儿出院时均无心律失常发作。对上述患儿随访至出院后3个月，8例患儿（心房扑动2例，心房颤动1例，SVT 4例，室性心动过速1例）停药痊愈，4例患儿仍有心律失常发作（心房扑动1例，SVT 1例，室性心动过速1例，SVT合并预激综合征1例），15例失访。

2.2. NNTA时HRV时域参数的变化

P-NNTA亚组与P-对照亚组、T-NNTA亚组与T-对照亚组相比较，窦性RR间期均值标准差（standard deviation of the averages of RR intervals, SDANN）显著增高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

2.

NNTA时HRV时域参数的变化  （x±s，ms）

组别	例数	SDNN	SDANN	Rmssd	PNN50
注：-示无；a示与P-对照亚组比较，P < 0.05；b示与T-对照亚组比较，P < 0.05。[P-]早产儿；[T-]足月儿；[NNTA]新生儿非良性快速心律失常；[SDNN]窦性RR间期标准差；[SDANN]窦性RR间期均值标准差；[Rmssd]所用临近窦性RR间期长度差异平均值平方根；[PNN50]50 ms间期以上临近周期比例。
P-对照亚组	28	65±41	49±35	70±58	14±16
T-对照亚组	25	56±22	65±43	46±34	7±8
P-NNTA亚组	9	53±22	100±57a	55±33	13±15
T-NNTA亚组	18	69±39	102±70b	77±64	18±19
F值		0.776	5.287	1.637	2.013
P值		0.511	0.002	0.188	0.119

2.3. NNTA时HRV频域参数的变化

各组间HRV频域参数之间差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

3.

NNTA时HRV频域参数的变化  （x±s，ms）

组别	例数	LF	HF	TP	ULF	VLF	LF/HF
注：-示无。[P-]早产儿；[T-]足月儿；[NNTA]新生儿非良性快速心律失常；[TP]总频；[LF]低频；[HF]高频；[ULF]超低频；[VLF]极低频。
P-对照亚组	28	538±761	802±363	3 585±7 161	510±108	1 734±1 465	1.1±0.9
T-对照亚组	25	499±419	357±658	2 887±7 110	568±874	5 018±4 295	1.4±0.9
P-NNTA亚组	9	244±285	239±295	1 066±882	207±171	446±386	0.9±0.5
T-NNTA亚组	18	759±999	410±426	2 282±2 125	444±552	680±645	0.9±0.6
F值	-	0.257	1.362	0.466	0.421	0.433	2.114
P值	-	0.856	0.261	0.707	0.739	0.730	0.105

3. 讨论

心律失常在新生儿期并不少见，文献报道在人群中的发生率存在较大差异，最低仅为24.4/10万个活产儿^[11]，而Southall等^[12]报道健康新生儿中发生率则高达4.8%，这可能与所选择的研究对象和心律失常的诊断标准有关。根据对血流动力学的影响，心律失常分为良性心律失常（benign arrhythmia, BA）和非良性心律失常（nonbenign arrhythmia, NBA），以BA多见，BA对血液动力学无明显影响，缺乏相关临床症状，无需特殊治疗；而NBA则往往由于对血流动力学产生明显影响，可导致心力衰竭，甚至死亡，属于新生儿危急重症，这其中以NNTA多见^{[3, 13-14]}。Isik等^[1]报道土耳其某妇女儿童医院和某妇幼保健院新生儿重症监护病房的NBA所占比例为0.37%，其中SVT占NBA患儿41%。Kundak等^[2]报道印度一妇女儿童医院的新生儿重症监护室病房中NBA的发生率为0.7%，其中SVT占住院人数的0.3%。本研究所收集的NNTA病例占同期新生儿专科住院患儿的0.29%，其中以SVT最为常见（63%），与文献报道相似。

正常心脏节律起源于窦房结，受ANS调控。在发育早期，ANS表现出发育不成熟，交感神经处于优势地位，而心脏的副交感神经成熟晚于交感神经，这种优势可能持续几个月^[15-16]。HRV分析作为一种客观分析心脏ANS张力及交感神经与副交感神经平衡关系的方法，反映神经体液因素对窦房结的调节作用，以及ANS中交感神经和副交感神经活性及其平衡协调关系。HRV分析包括时域参数和频域参数，其中窦性RR间期标准差（SDNN）和总频（TP）反映ANS的总张力，SDANN、极低频（VLF）和低频（LF）反映交感神经张力，而所用临近窦性RR间期长度差异平均值平方根（Rmssd）和50 ms间期以上临近周期比例（PNN50）反映副交感神经张力，而高频（HF）反映迷走神经张力^[17-18]。在新生儿期，LF活动处于优势地位，其后HF的活动增加快于LF和其他HRV参数，从另一个角度证实了新生儿期ANS对心脏调控的不成熟，交感神经和副交感神经发育不平衡，有高比例交感神经活性参与其中^[19]。

当交感神经张力增高，HRV降低，提示室颤阈值降低，属于不利因素，反之副交感神经张力增高，HRV增高属于保护因素。新生儿心脏传导系统受ANS调控，但调节功能不完善，电生理功能不稳定，是新生儿易发生心律失常的解剖生理学基础^{[13, 20]}。

本研究显示T-NNTA亚组的SDANN较T-对照亚组显著增高，提示足月儿发生NNTA时，交感神经张力增高，这可能进一步加重ANS不平衡，成为NNTA发生发展的一个重要因素。现在认为交感神经张力增加发生心室颤动和猝死的风险，迷走神经活动增加则降低相应风险，起到保护作用^{[4, 21-22]}。但本研究中，NNTA病例并无发生新生儿猝死病例，随访显示预后良好，因此这种变化在新生儿期的病理生理意义，以及是否有相应的拮抗机制，需要进一步深入研究。

早产儿作为更为特殊的一个群体，ANS更为不成熟，由于早产儿过早脱离母体，受到外界因素的不良影响，如脑损伤、机械通气、氧疗、感染、疼痛刺激等，往往干扰正常的ANS成熟过程，现今对早产儿HRV的研究较少，结果不尽相同，多因为GA跨度比较大、并发症多，由于混杂因素较多，结果容易产生偏倚^{[7, 23-24]}。本研究中，P-对照亚组和T-对照亚组相比较，HRV的时域和频域参数差异均无统计学意义，未表现显著交感神经张力增高，这可能与本研究的样本量小有关。P-NNTA亚组与P-对照亚组相比较，仅SDANN显著增高，而Rssmd、PNN50及LF/HF差异均无统计学意义，提示早产儿发生NNTA时，交感神经兴奋性亢进，这一变化趋势跟足月儿是相似的。

本研究中，NNTA病例治疗的药物多选择单用或联合β-受体阻滞剂治疗，均有效控制发作，所随访的病例大部分应用药物治疗不超过1个月，停药后未复发，这是否预示着随着日龄的增大，ANS逐渐成熟，尤其是副交感神经对心脏节律调控增强，控制NNTA发作。但本组NNTA病例仅27例，超过一半病例失访，缺乏治疗后的HRV的数据，这需要进一步扩大样本量，前瞻性研究β-受体阻滞剂治疗前后及控制后停药的HRV变化。

现今已知在许多新生儿疾病，如新生儿缺氧缺血性脑病^[25-26]、新生儿败血症^[27-28]、早产儿视网膜病^[29]、新生儿非结合性高胆红素血症^[30]等，ANS的异常参与到病情发生发展过程中，可表现出异常的HRV。本研究中，虽然在各亚组之间出生时窒息及先天性心脏病发生率无显著性差异，但窒息严重程度和先天性心脏病类型作为混杂因素，是否仍将使结果产生偏倚，需要进一步深入研究。

综上所述，NNTA在新生儿中发生率低，但发生心功能不全的比例高，ANS功能不成熟和不平衡在NNTA发生发展过程中可能起到重要作用。

Biographies

闫晓甜, 女, 硕士研究生

Bo T, Email: bot1114@csu.edu.cn