Abstract
目的
探讨初诊骨髓白血病细胞CD20表达联合白细胞计数在儿童B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）预后评估中的价值。
方法
回顾性分析2008年4月至2015年4月接受CCLG-ALL2008方案治疗的821例初诊B-ALL患儿的临床资料，并随访观察其生存情况。
结果
821例患儿中，CD20阴性患儿547例（66.6%），CD20阳性患儿274例（33.4%）。694例白细胞 < 50×109/L（低白细胞计数）的患儿中，CD20阳性、CD20阴性患儿5年无事件生存（EFS）率分别为65.9%±3.2%、77.3%±2.0%（P=0.001），5年总生存（OS）率分别为78.3%±2.9%、87.5%±1.6%（P=0.005）；多因素分析示CD阳性是EFS率、OS率的独立危险因素（分别HR=1.634，P=0.001；HR=1.761，P=0.005）。127例白细胞≥50×109/L（高白细胞计数）的患儿中，CD20阳性、CD20阴性患儿5年EFS率分别为64.3%±7.7%、53.7%±5.5%（P=0.135），5年OS率分别为81.4%±6.4%、58.6%±5.6%（P=0.022）；多因素分析示CD20阳性是OS率的独立保护因素（HR=0.367，P=0.016）。
结论
接受CCLG-ALL2008方案治疗的B-ALL患儿中，初诊低白细胞计数、CD20阳性表达者长期预后较差，而初诊高白细胞计数、CD20阳性表达者有较好的生存趋势。
Keywords: 急性淋巴细胞白血病, CD20, 白细胞计数, 预后, 儿童
Abstract
Objective
To study the significance of CD20 combined with white blood cell (WBC) count at diagnosis in the prognosis assessment in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL).
Methods
A retrospective analysis was performed on the medical data of 821 B-ALL children who were treated with CCLG-ALL2008 regimen from April 2008 to April 2015. Their survival status was followed up.
Results
Among the 821 children, 547 (66.6%) were negative, while 274 (33.4%) were positive for CD20 expression. Among 694 children with WBC < 50×109/L (lower WBC count), the 5-year EFS rates were 65.9%±3.2% and 77.3%±2.0% for CD20 positive and negative patients respectively (P=0.001); the 5-year OS rates were 78.3%±2.9% and 87.5%±1.6% for CD20 positive and negative patients respectively (P=0.005); CD20 positive expression was an independent risk factor for EFS (HR=1.634, P=0.001) and OS (HR=1.761, P=0.005). Among 127 children with WBC > 50×109/L (higher WBC count), the 5-year EFS rates was 64.3%±7.7% and 53.7%±5.5% for CD20 positive and negative patients respectively (P=0.135); the 5-year OS rate was 81.4%±6.4% and 58.6%±5.6% for CD20 positive and negative patients respectively (P=0.022); CD20 positive expression was an independent protective factor for OS (HR=0.367, P=0.016).
Conclusions
In children with B-ALL who are treated with CCLG-ALL2008 regimen, those with CD20 positive expression in lower WBC count at diagnosis have a poor prognosis; however, those with CD20 positive expression in higher WBC count at diagnosis have a better long-time survival.
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, CD20, White blood cell count, Prognosis, Child
无论是成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL），还是儿童ALL，初诊高白细胞（WBC）计数（在儿童ALL中一般定义为WBC≥50×109/L）均提示患者预后不良，常作为患者危险度分组的依据之一[1]。如何更加精确地对患者的长期预后进行评估，从而进行有效的精准治疗以期降低药物不良反应、提高疗效，是目前众多临床医师和基础研究者不断努力的方向。CD20是B淋巴细胞特异表面抗原，广泛表达于干细胞、浆细胞以外的正常和恶性分化B细胞的各个阶段。尽管大部分研究提示CD20阳性表达是B-ALL患者预后不良的因素，但CD20表达的预后价值在儿童和成人B-ALL中均未得到一致性的结论[2-14]。本研究纳入单中心接受CCLG-ALL2008方案[15]治疗B-ALL患儿821例，评价初诊时骨髓白血病细胞CD20阳性表达患儿的临床特点，以及CD20表达联合初诊WBC计数对儿童B-ALL的预后价值，为儿童B-ALL靶向治疗的探讨提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
2008年4月至2015年4月在中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心接受CCLG-ALL2008方案[15]治疗的初诊B-ALL患儿834例，其中821例可查阅到初诊时骨髓流式报告。821例患儿中，男492例，女329例，中位年龄4.3岁（范围：0.4~15岁）。回顾性分析821例患儿的临床特征，并随访观察其生存情况，分析CD20表达联合初诊WBC计数的预后价值。ALL诊断、疗效评价标准参照第3版《血液病诊断及疗效标准》[16]。
1.2. 随访
以患儿末次住院、门诊就诊或电话回访的方式进行随访，随访截止日期为2018年12月31日。中位随访时间59个月（范围2~128个月）。总生存（overall survival, OS）指自诊断到死亡或末次随访日期。无事件生存（event-free survival, EFS）指自诊断到第一次事件发生或末次随访日期。事件指白血病复发、失访、第二肿瘤或任何原因导致的死亡。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本t检验。计数资料采用例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析并绘制生存曲线，组间生存率的比较采用log-rank检验；采用Cox回归模型进行多因素生存分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 患儿一般资料及临床特征
截至末次随访，821例患儿中40例失访，176例复发。821例患儿中，初诊骨髓白血病细胞CD20阴性者547例（66.6%），CD20阳性者274例（33.4%）。CD20阳性和阴性两组患儿性别比例、年龄分布、初诊时血红蛋白、初诊时血小板计数、初诊时WBC≥50×109/L患儿比例、移植患儿比例、诱导化疗第33天骨髓流式微小残留病（minimal residual disease, MRD）转阴率、危险度分组等差异均无统计意义（表 1）。
1.
CD20阳性和阴性患儿临床特征比较 [例（%）或x±s]
| 项目 | CD20阳性(n=274) | CD20阴性(n=547) | χ2/t值 | P值 |
| 注：[MRD]微小残留病；MRD转阴指异常细胞 < 0.01%。*578例患儿有第33天MRD检测结果，其中CD20阳性组195例，CD20阴性组383例。 | ||||
| 年龄 | ||||
| 1岁~ < 10岁 | 235(85.8) | 468(85.6) | 0.060 | 0.936 |
| < 1岁或≥10岁 | 39(14.2) | 79(14.4) | ||
| 男性 | 163(59.5) | 329(60.1) | 0.033 | 0.856 |
| WBC(×109/L) | ||||
| ≥50 | 40(14.6) | 87(15.9) | 0.238 | 0.625 |
| < 50 | 234(85.4) | 460(84.1) | ||
| 血红蛋白(g/L) | 80±21 | 79±22 | 0.580 | 0.562 |
| 血小板(×109/L) | 75±84 | 83±80 | 1.304 | 0.193 |
| 移植患儿 | 17(6.2) | 26(4.8) | 0.775 | 0.379 |
| 复发患儿 | 69(25.2) | 108(19.7) | 3.193 | 0.074 |
| 诱导化疗第33天MRD转阴率* | 148(75.9) | 287(74.9) | 0.064 | 0.800 |
| 分子生物学特征 | ||||
| MLL重排 | 3(1.1) | 16(2.9) | 2.705 | 0.100 |
| BCR/ABL阳性 | 17(6.2) | 26(4.8) | 0.796 | 0.372 |
| TEL-AML1阳性 | 46(16.8) | 138(25.2) | 7.346 | 0.007 |
| E2A-PBX1阳性 | 14(5.1) | 40(7.3) | 1.442 | 0.230 |
| 危险度分组 | ||||
| 标危 | 94(34.3) | 191(34.9) | 0.030 | 0.862 |
| 中危 | 90(32.8) | 208(38.0) | 2.118 | 0.146 |
| 高危 | 90(32.8) | 148(27.1) | 2.973 | 0.085 |
19例MLL基因重排患儿中18例为MLL-AF4，其中15例为CD20阴性患儿（占CD20阴性患儿2.7%），3例为CD20阳性患儿（占CD20阳性患儿1.1%），CD20阳性和阴性两组患儿MLL-AF4阳性率的差异无统计学意义（P=0.204）。融合基因TEL-AML1在CD20阴性、CD20阳性患儿中的阳性率分别为25.2%、16.8%，差异有统计学意义（P=0.007），见表 1。
2.2. 生存分析
对821例患儿进行单因素生存分析，预后不良因素有：初诊时高WBC计数（WBC≥50× 109/L）、较高的危险度分组（中危组、高危组）、早期泼尼松反应不良（泼尼松治疗第8天外周血白血病细胞≥1 000/μL）、CD20阳性表达（P < 0.05），见表 2。单因素分析后，将上述有统计学意义的预后因素纳入随后的多因素生存分析。
2.
影响患儿预后的单因素分析 （x±s，%）
| 因素 | 例数 | 5年EFS率 | 5年OS率 |
| 年龄 | |||
| 1~ < 10岁 | 703 | 70.9±1.8 | 81.6±1.6 |
| < 1岁或≥10岁 | 118 | 71.1±4.3 | 81.0±3.8 |
| χ2值 | 0.338 | 0.670 | |
| P值 | 0.561 | 0.413 | |
| 初诊时WBC计数 | |||
| < 50×109/L | 694 | 73.5±1.7 | 84.4±1.5 |
| ≥50×109/L | 127 | 57.0±4.5 | 65.5±4.5 |
| χ2值 | 21.296 | 25.369 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | |
| 危险度分组 | |||
| 标危 | 285 | 86.6±2.1 | 95.3±1.3 |
| 中危 | 298 | 72.8±2.7 | 82.2±2.4 |
| 高危 | 238 | 49.3±3.4 | 62.2±3.4 |
| χ2值 | 115.476 | 98.680 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | |
| 早期泼尼松治疗反应 | |||
| 好 | 668 | 75.6±1.7 | 85.0±1.5 |
| 差 | 153 | 50.9±4.1 | 65.2±4.2 |
| χ2值 | 55.326 | 34.312 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | |
| 初诊CD20表达 | |||
| 阳性 | 274 | 65.7±3.0 | 78.6±2.7 |
| 阴性 | 547 | 73.6±2.0 | 82.9±1.7 |
| χ2值 | 4.756 | 1.467 | |
| P值 | 0.029 | 0.226 |
文献报道中CD20阳性表达对成人B-ALL预后的不良影响在WBC≥30×109/L或年龄小于30岁的患者中更显著[5-6]。本研究根据儿童白血病的特点，依据初诊WBC计数（WBC≥50×109/L vs WBC < 50×109/L）、年龄（1~ < 10岁vs < 1岁或≥ 10岁）、危险度（标危、中危、高危[15]）、诱导化疗第33天骨髓流式MRD结果（异常细胞≥0.01%为阳性vs异常细胞 < 0.01%为阴性），就CD20的长期预后价值进行亚组分析，分析结果见表 3。
3.
亚组分析CD20对患儿预后的影响 （x±s，%）
| 因素 | 例数 | 5年EFS率 | 5年OS率 |
| 注：[MRD]微小残留病；MRD阳性指异常细胞≥0.01%，MRD阴性指异常细胞 < 0.01%。 | |||
| 1~ < 10岁 | |||
| CD20阳性 | 235 | 64.8±3.2 | 78.0±2.9 |
| CD20阴性 | 468 | 74.1±2.1 | 83.4±1.8 |
| χ2值 | 6.163 | 2.678 | |
| P值 | 0.013 | 0.102 | |
| < 1岁或≥10岁 | |||
| CD20阳性 | 39 | 71.5±7.3 | 82.6±6.6 |
| CD20阴性 | 79 | 71.1±5.3 | 80.0±4.6 |
| χ2值 | 0.071 | 0.531 | |
| P值 | 0.789 | 0.466 | |
| WBC < 50×109/L | |||
| CD20阳性 | 234 | 65.9±3.2 | 78.3±2.9 |
| CD20阴性 | 460 | 77.3±2.0 | 87.5±1.6 |
| χ2值 | 10.762 | 7.881 | |
| P值 | 0.001 | 0.005 | |
| WBC ≥50×109/L | |||
| CD20阳性 | 40 | 64.3±7.7 | 81.4±6.4 |
| CD20阴性 | 87 | 53.7±5.5 | 58.6±5.6 |
| χ2值 | 2.229 | 5.228 | |
| P值 | 0.135 | 0.022 | |
| 危险度标危 | |||
| CD20阳性 | 94 | 84.7±3.8 | 95.4±2.2 |
| CD20阴性 | 191 | 87.5±2.5 | 95.3±1.6 |
| χ2值 | 0.455 | 0.000 | |
| P值 | 0.500 | 0.988 | |
| 危险度中危 | |||
| CD20阳性 | 90 | 68.6±5.0 | 78.3±4.7 |
| CD20阴性 | 208 | 74.7±3.2 | 83.9±2.7 |
| χ2值 | 1.548 | 0.598 | |
| P值 | 0.213 | 0.439 | |
| 危险度高危 | |||
| CD20阳性 | 90 | 41.0±5.7 | 58.4±6.0 |
| CD20阴性 | 148 | 53.8±4.2 | 64.1±4.3 |
| χ2值 | 1.579 | 0.507 | |
| P值 | 0.209 | 0.477 | |
| 第33天MRD阳性 | |||
| CD20阳性 | 47 | 43.2±7.5 | 53.1±7.8 |
| CD20阴性 | 96 | 66.9±4.9 | 75.4±4.6 |
| χ2值 | 7.302 | 7.127 | |
| P值 | 0.007 | 0.008 | |
| 第33天MRD阴性 | |||
| CD20阳性 | 148 | 79.6±3.4 | 90.9±2.5 |
| CD20阴性 | 287 | 81.5±2.4 | 86.9±2.1 |
| χ2值 | 0.181 | 1.359 | |
| P值 | 0.671 | 0.244 | |
单因素分析显示，在WBC < 50×109/L的患儿中，CD20阳性患儿5年EFS率和5年OS率均显著低于CD20阴性患儿（P < 0.05），见表 3、图 1；进一步行多因素生存分析，显示CD20阳性是EFS率、OS率的独立危险因素（分别HR=1.634，P=0.001；HR=1.761，P=0.005）。而在WBC≥50×109/L的患儿中，CD20阳性和CD20阴性患儿5年EFS率差异无统计学意义（P=0.135）；CD20阳性患儿5年OS率显著高于CD20阴性患儿（P=0.022），见表 3和图 2；进一步行多因素生存分析，显示CD20阳性是OS率的独立保护因素（HR=0.367，P=0.016）。
1.
初诊WBC < 50×109/L的患儿中CD20对预后的影响
2.
初诊WBC≥50×109/L的患儿中CD20对预后的影响
单因素分析显示，在第33天骨髓流式MRD阳性患儿中，CD20阳性患儿5年EFS率和5年OS率均显著低于CD20阴性患儿（P < 0.05），见表 3；进一步行多因素生存分析，显示CD20阳性是EFS率、OS率的独立危险因素（分别HR=1.828，P=0.030；HR=2.013，P=0.030）。
另外，在CD20阴性患儿中，WBC < 50×109/L和WBC≥50×109/L患儿5年EFS率和5年OS率差异均有统计学意义（P < 0.001），见表 4；进一步行多因素生存分析，显示WBC≥50×109/L是EFS率、OS率的独立危险因素（分别HR=1.605，P=0.017；HR=2.084，P=0.002）。而在CD20阳性患儿中，WBC < 50×109/L和WBC≥50×109/L患儿5年EFS率和5年OS率差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 4。
4.
WBC计数对CD20阳性、CD20阴性患儿预后的分析 （x±s，%）
| 因素 | 例数 | 5年EFS率 | 5年OS率 |
| CD20阴性组 | |||
| WBC < 50×109/L | 460 | 77.3±2.0 | 87.5±1.6 |
| WBC≥50×109/L | 87 | 53.7±5.5 | 58.6±5.6 |
| χ2值 | 33.008 | 43.812 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | |
| CD20阳性组 | |||
| WBC < 50×109/L | 234 | 65.9±3.2 | 78.3±2.9 |
| WBC≥50×109/L | 40 | 64.3±7.7 | 81.4±6.4 |
| χ2值 | 0.031 | 0.096 | |
| P值 | 0.861 | 0.757 |
3. 讨论
欧洲成人ALL研究组（Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia, GRAALL）[5]的报道中，仅在WBC≥30×109/L的患者中发现CD20阳性是EFS的不良影响因素，WBC < 30×109/L的患者中CD20表达与否并不影响患者EFS。日本学者Isshiki等[3]通过对96例16岁以上ALL患者的分析发现，接受成人方案化疗的患者，CD20阳性表达是EFS的独立危险因素（HR=2.60，P=0.020），WBC≥30×109/L且CD20阳性表达的患者可以从儿童方案化疗或造血干细胞移植中获益。Chang等[2]有关成人B-ALL患者的研究中，无论WBC < 30×109/L还是≥30×109/L，CD20阳性表达对患者EFS、OS均无显著影响。国内徐皓等[12]有关成人B-ALL的研究发现，无论初诊WBC < 30×109/L或是≥30×109/L，CD20表达均为患者无进展生存的不良因素。
本研究以儿童ALL危险度分组中常用的WBC 50×109/L为界，发现WBC计数相对低的患儿中，CD20阳性表达为EFS、OS的独立危险因素，而WBC计数相对高的患儿中，CD20阳性表达为OS的独立保护因素。既往有关成人B-ALL的研究认为，含门冬酰胺酶的儿童来源的化疗方案或许可改善CD20阳性患者的预后[2-3, 6]。按照CCLG-ALL2008方案，中危、高危患儿门冬酰胺酶的应用剂量明显大于标危患儿[17]。本研究标危、中危、高危患儿中，CD20阳性者预后较CD20阴性者差（差异无统计学意义），随着危险度的增加（也即门冬酰胺酶使用剂量的增加），并未观察到CD20阳性与CD20阴性患儿的生存率差距缩小。CD20分子作为一种跨膜磷酸蛋白，其在细胞周期、细胞分化和凋亡中发挥重要作用[18]。本研究提示，探讨CD20在B-ALL患者中的预后价值时，需要同时考虑患者的初诊WBC计数，其深层次的机制还有待进一步研究。另外，本研究中WBC≥50×109/L的患儿数量偏少，CD20在该群患儿中预后价值的探讨可能需要更多病例的积累。
GRAALL研究显示，CD20阳性表达患者中，WBC≥30×109/L是预后不良的因素；CD20阴性患者中，WBC≥30×109/L并不影响患者预后[5]。本研究发现，在CD20阴性患儿中，高WBC计数是EFS、OS的独立危险因素；而在CD20阳性患儿中，高WBC计数并不影响EFS、OS。这说明CCLG-ALL2008方案一定程度上克服了高WBC计数对CD20阳性B-ALL患儿不良预后的影响。
既往评价CD20表达对B-ALL患者治疗反应影响的研究中，聂述山等[19]报道CD20阳性表达的B-ALL患儿诱导治疗后完全缓解率高。意大利学者Mannelli等[10]的研究中，以RT-PCR进行MRD监测，在不同时间点评估MRD，发现CD20表达并不影响成人B-ALL患者MRD转阴率。本研究中，CD20表达与否不影响患者诱导缓解治疗后MRD转阴率即第33天MRD转阴率。同时本研究发现，诱导治疗后未实现深度缓解的患者，即第33天MRD阳性的患者，CD20阳性可作为其不良预后的指标。这是国内外相关报道中，首次将初诊CD20表达与早期治疗反应相结合，对患者长期生存进行预测的探讨，为临床更精确的预后分组提供了新的思路。
本研究发现，接受CCLG-ALL2008方案治疗的B-ALL患儿，初诊低WBC计数、CD20阳性表达者长期预后差，而初诊高WBC计数、CD20阳性表达者有较好的生存趋势，这为进一步探讨CD20单抗在B-ALL中的治疗价值提供了理论依据。值得一提的是，CD20作为一种细胞表面标志，其在白血病细胞表面的表达并不稳定，有文献报道泼尼松治疗后白血病细胞表面的CD20分子表达增加[20]。进一步的研究发现这一现象并不是白血病细胞发生了克隆演变，而是白血病细胞对糖皮质激素治疗的一种“反应”（modulation）[21]。因此我们在探讨CD20单抗在B-ALL中的治疗价值时，哪些患者获益最大、何时应用、应用次数和剂量、CD20表达强度的不同是否会影响疗效都需要审慎评估。
Biography
张陆阳, 女, 博士研究生
Funding Statement
天津市科技计划（15ZXLCSY00010）
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