Abstract
目的
总结儿童重症腺病毒肺炎(SAP)并噬血细胞综合征(HPS)的临床特征。
方法
回顾性分析2014年1月至2019年6月收治的30例SAP并HPS患儿的临床资料，根据预后情况分为临床好转组(n=18)，和预后不良组(n=12)，总结其临床特点。
结果
30例SAP并HPS患儿中，男女比例2：1，中位起病年龄为1岁3个月(范围：3个月至5岁)，平均热程19±7 d，28例(93%)在1~6月份发病。16例(53%)患儿通过血清感染病原高通量基因检测提示为人腺病毒7型(HAdV-7)感染，另14例(47%)通过咽拭子免疫荧光法提示HAdV抗原阳性，具体分型未知。29例(97%)出现呼吸系统并发症，24例(80%)出现心血管系统并发症，16例(53%)出现消化系统并发症，9例(30%)出现中毒性脑病。18例(60%)临床好转或治愈，12例(40%)临床未愈，其中3例死亡(10%)。预后不良组发病至确诊HPS病程长于临床好转组(P < 0.05)。预后不良组纤维蛋白原、肿瘤坏死因子-α高于临床好转组(P < 0.05)。预后不良组干扰素-γ低于临床好转组(P < 0.05)。27例存活患儿平均随访6±2个月，11例(41%)临床痊愈，1例(4%)HPS复发，15例(56%)出现感染后闭塞性细支气管炎后遗症。
结论
SAP可合并HPS，后遗症以感染后闭塞性细支气管炎最常见。
Keywords: 腺病毒肺炎, 噬血细胞综合征, 感染后闭塞性细支气管炎, 儿童
Abstract
Objective
To study the clinical features of children with severe adenovirus pneumonia (SAP) and hemophagocytic syndrome (HPS).
Methods
A retrospective analysis was performed from the chart review data of 30 children with SAP and HPS who were admitted from January 2014 to June 2019. According to the prognosis, the children were divided into a good prognosis group (n=18) and a poor prognosis group (n=12).
Results
Among the 30 children with SAP and HPS, the ratio of male to female was 2:1. The median age of onset was 1 year and 3 months (range 3 months to 5 years), and the mean course of fever was 19±7 d. Of the 30 children, 28 (93%) experienced disease onset in January to June. High-throughput gene detection of serum pathogens showed that 16 (53%) children were positive for human adenovirus type 7 (HAdV-7), and the other 14 (47%) children were positive for HAdV antigen based on immunofluorescence assay for throat swab, with unknown type. Of all 30 children, 29 (97%) had respiratory complications, 24 (80%) had cardiovascular complications, 16 (53%) had gastrointestinal complications, and 9 (30%) had toxic encephalopathy. Eighteen children (60%) improved or recovered and 12 (40%) did not recover (3 died). Compared with the good prognosis group, the poor prognosis group had a significantly longer course from onset to diagnosis of HPS (P < 0.05), significantly higher levels of fibrinogen and tumor necrosis factor-α (P < 0.05), and a significantly lower level of interferon-γ (P < 0.05). The mean follow-up time was 6±2 months; 11 (41%) children recovered, 1 (4%) experienced recurrence of HPS, and 15 (56%) had the sequela of post-infectious bronchiolitis obliterans (PIBO).
Conclusions
HPS may be observed in children with SAP, and PIBO is the most common sequela of SAP.
Keywords: Adenovirus pneumonia, Hemophagocytic syndrome, Post-infectious bronchiolitis obliterans, Child
人腺病毒(human adenovirus, HAdV)是引起婴幼儿呼吸道感染的重要病原之一，东亚地区约5%~10%的社区获得性肺炎由HAdV引起[1-2]。其中HAdV-7型易引起重症腺病毒肺炎(severe adenovirus pneumonia, SAP)[3]。SAP常以高热不退、肺部病变重为主要临床特征，可出现呼吸衰竭、气胸、纵隔气肿等严重并发症，但关于SAP并噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)，目前仅有少数个案报道，其机制可能与免疫失衡、“细胞因子风暴”有关，但临床认识明显不足[4-7]。基于此，本研究回顾性分析30例SAP并HPS患儿的临床资料，以提高临床医生对该病的认识。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2014年1月至2019年6月武汉儿童医院收治的30例SAP并HPS患儿的临床资料。入选患儿均通过血清感染病原高通量基因检测或咽拭子呼吸道病原免疫荧光测定确诊HAdV感染。同时满足国家卫健委关于重症社区获得性肺炎的诊断标准[8]，以及HPS诊断标准[9]。符合以下8条中5条及以上即可诊断HPS：(1)发热：体温 > 38.5℃，持续 > 7 d；(2)脾大；(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白 < 90 g/L，血小板 < 100×109/L，中性粒细胞 < 1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；(4)高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油 > 3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原 < 1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；(5)在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；(6)血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；(7)NK细胞活性降低或缺如；(8)可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)升高。
1.2. 临床资料收集
通过电子病历系统查询患儿临床资料，包括性别、起病年龄、起病时间、入院时间、发热时长、住院时长等一般资料，以及临床症状、体征、并发症、实验室指标、影像学检查、诊治经过、预后等。同时通过电话或门诊病历系统对患儿随访数据进行收集。
1.3. 预后评估
将患儿临床预后分为(1)治愈：临床症状、体征消失，实验室及影像学等指标提示治愈；(2) 好转：临床症状、体征明显减轻，实验室及影像学等指标提示好转，且无严重后遗症；(3) 未愈：死亡；或临床症状、体征好转，但出院时仍存在2种及以上严重并发症未愈(如气胸、纵隔气肿、皮下气肿、中量及以上胸腔积液等)[10]。根据患儿预后情况，将治愈或好转患儿纳入临床好转组，将未愈患儿纳入预后不良组。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数及百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验。非正态分布计量资料以中位数(范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 基本特征
30例SAP并HPS患儿中，男20例，女10例，男女比例2 : 1。中位起病年龄1岁3个月(范围：3个月至5岁)，其中 < 1岁13例，> 2岁5例。28例(93%)在1~6月份发病。中位住院时间16 d(范围：8~48 d)，中位确诊时间10 d(范围：7~24 d)。
2.2. 临床特征
30例患儿均有不同程度发热，平均热程19±7 d。入院体检时27例(90%)出现双肺湿啰音合并哮鸣音，3例(10%)仅有湿啰音。肺部影像学提示29例(97%)存在双侧肺实变，22例(73%)存在胸腔积液(8例左侧胸腔积液，9例右侧胸腔积液，5例双侧胸腔积液)，8例(27%)出现皮下气肿，8例(27%)出现纵隔气肿。其中16例(53%)患儿通过血清感染病原高通量基因检测提示HAdV-7感染，另14例(47%)通过咽拭子免疫荧光法提示HAdV抗原阳性，具体分型未知。余相关指标见表 1。
1.
30例SAP并HPS患儿相关指标 (n=30)
| 项目 | 例数 | 百分率(%) |
| 注：[TG]三酰甘油；[Fib]纤维蛋白原；[sCD25]可溶性白细胞介素-2受体。*示在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞。 | ||
| 发热 > 7 d | 30 | 100 |
| 脾大 | 18 | 60 |
| 血细胞减少(两系或三系) | 13 | 43 |
| 高三酰甘油血症(TG > 3 mmol/L) | 29 | 97 |
| 低纤维蛋白原血症(Fib < 1.5 g/L) | 14 | 47 |
| 找到噬血细胞* | 27 | 90 |
| 血清铁蛋白升高(≥500 μg/L) | 30 | 100 |
| NK细胞活性降低或缺如 | 18 | 60 |
| sCD25升高 | 22 | 73 |
2.3. 并发症
30例患儿中29例(97%)出现呼吸系统并发症，24例(80%)出现心血管系统并发症，16例(53%)出现消化系统并发症，24例(80%)出现低蛋白血症，9例(30%)出现中毒性脑病，见表 2。
2.
30例SAP并HPS患儿并发症情况 (n=30)
| 并发症 | 例数 | 百分率(%) |
| 呼吸系统 | ||
| 呼吸衰竭 | 28 | 93 |
| 胸腔积液 | 22 | 73 |
| 皮下气肿 | 8 | 27 |
| 纵隔气肿 | 8 | 27 |
| 塑形支气管炎 | 4 | 13 |
| 心血管系统 | ||
| 心功能不全 | 16 | 53 |
| 心肌损害 | 16 | 53 |
| 心包积液 | 6 | 20 |
| 心脏骤停 | 3 | 10 |
| 消化系统 | ||
| 肝功能异常 | 12 | 40 |
| 腹腔积液 | 3 | 10 |
| 消化道出血 | 2 | 7 |
| 其他 | ||
| 低蛋白血症 | 24 | 80 |
| 中毒性脑病 | 9 | 30 |
| 继发性真菌感染 | 8 | 27 |
| 凝血功能障碍 | 7 | 23 |
| 肾功能损害 | 3 | 10 |
| 深静脉血栓形成 | 1 | 3 |
2.4. 诊治经过及预后影响因素分析
30例患儿均需氧疗，其中7例(23%)予以呼吸机辅助通气，11例(37%)行支气管镜肺泡灌洗治疗。28例(93%)使用静脉丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗，2例(7%)仅用甲泼尼龙治疗。3例(10%)行血浆置换+连续性血液净化治疗。出院时18例(60%)临床好转或治愈，9例(30%)出院时虽临床好转，但仍存在纵隔气肿、中量及以上胸腔积液等并发症未愈情况，3例死亡(10%)。
临床好转组18例，预后不良组12例。预后不良组发病至确诊HPS病程长于临床好转组(P < 0.05)。预后不良组纤维蛋白原、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)高于临床好转组(P < 0.05)。预后不良组干扰素-γ(INF-γ)低于临床好转组(P < 0.05)，见表 3。
3.
临床好转组与预后不良组患儿临床资料比较 [n(%)]
| 项目 | 临床好转组(n=18) | 预后不良组(n=12) | χ2/t/Z值 | P值 |
| 注：*示血细胞两系及以上减少。[TG]三酰甘油；[Fib]纤维蛋白原；[N/L]中性粒细胞与淋巴细胞比值；[IL]白介素；[TNF-α]肿瘤坏死因子-α；[INF-γ]干扰素-γ。 | ||||
| 男性[n(%)] | 11(61) | 9(75) | 0.625 | 0.429 |
| 年龄[中位数(范围), 岁] | 1.41(0.26~5.00) | 1.18(0.41~2.92) | -0.593 | 0.553 |
| 入院前病程[中位数(范围), d] | 7(2~17) | 7(2~20) | -0.021 | 0.983 |
| 发病至确诊HPS病程[中位数(范围), d] | 15(9~25) | 22(13~40) | -2.913 | 0.004 |
| 脾大[n(%)] | 11(61) | 7(58) | 0.023 | 0.879 |
| 血细胞减少* [n(%)] | 7(39) | 6(50) | 0.362 | 0.547 |
| TG[中位数(范围), mmol/L] | 3.55(2.37~5.30) | 3.91(3.11~8.76) | -1.355 | 0.175 |
| Fib [x±s, g/L] | 1.46±0.28 | 1.87±0.73 | -2.152 | 0.040 |
| 铁蛋白[中位数(范围), μg/L] | 3 999.15(823.00~24 831.80) | 2 702.00(938.80~10 306.80) | -0.355 | 0.175 |
| WBC [中位数(范围), ×109/L] | 4.59(0.82~10.68) | 5.27(1.03~15.48) | -0.042 | 0.966 |
| PLT [x±s, ×109/L] | 87±14 | 84±10 | 0.532 | 0.599 |
| N/L (x±s) | 1.9±1.6 | 2.3±1.7 | -0.608 | 0.548 |
| 超敏C反应蛋白(x±s, mg/L) | 38±34 | 55±32 | -1.34 | 0.191 |
| CD4/CD8 (x±s) | 1.5±0.8 | 1.4±0.5 | 0.701 | 0.489 |
| CD3 (x±s, %) | 50±12 | 54±9 | -0.996 | 0.328 |
| CD19 (x±s, %) | 38±15 | 38±10 | 0.042 | 0.967 |
| NK细胞[中位数(范围), %] | 4.24(0.57~59.58) | 5.42(1.29~11.48) | -0.106 | 0.916 |
| 红细胞沉降率(x±s, mm/h) | 27±23 | 38±23 | -1.168 | 0.225 |
| 白蛋白(x±s, g/L) | 27.2±4.6 | 27.4±2.9 | -0.188 | 0.852 |
| IL-2 (x±s, pg/mL) | 2.6±0.7 | 2.3±0.8 | 0.822 | 0.420 |
| IL-4 [中位数(范围), pg/mL] | 3.00(1.37~8.03) | 3.16(1.33~7.87) | -0.029 | 0.977 |
| IL-6 [中位数(范围), pg/mL] | 454.44(27.81~1 095.41) | 121.78(26.16~1 319.38) | -1.593 | 0.111 |
| IL-10 [中位数(范围), pg/mL] | 31.65(9.06~106.81) | 24.60(11.03~96.58) | -0.724 | 0.469 |
| TNF-α [中位数(范围), pg/mL] | 1.83(0.96~7.50) | 4.72(1.32~212.35) | -2.057 | 0.040 |
| INF-γ [中位数(范围), pg/mL] | 114.08(8.15~287.44) | 34.11(9.82~163.74) | -1.999 | 0.046 |
2.5. 随访结果
27例存活患儿平均随访6±2个月，11例(41%)临床治愈；1例(4%)2岁10月龄男性患儿出院半月后HPS复发，行家族HPS相关基因检测阴性，后血液科规范化疗，临床治愈；15例(56%)出现感染后闭塞性细支气管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans, PIBO)后遗症。
3. 讨论
HAdV-3及HAdV-7在全球已流行数十年，以冬春季为好发季节，感染人群以6月龄至2岁婴幼儿多见，HAdV-7较HAdV-3更易导致SAP [10-11]。本研究中 < 2岁患儿占83%，93%在1~6月份发病，行血清感染病原高通量基因检测的16例患儿均为HAdV-7感染，与既往报道相符[11]。国内研究报道，在北京及重庆地区SAP患儿多以持续高热及难治性喘息为主要表现，可合并气胸、皮下气肿、胸腔积液、中毒性脑病等并发症。其中重庆地区SAP患儿平均热程可达13 d，82%患儿出现呼吸衰竭[10, 12]。本研究的患儿也有类似临床特征，同时相较于单纯SAP，SAP并HPS患儿病情更重、病程更长、肺外并发症更多。这提醒我们，当婴幼儿冬春季发病，以持续高热合并难治性喘息为主要表现，且肺部病变重，肺外并发症多时，需警惕为SAP，尽早诊治，避免诱发HPS，改善预后[13]。
HPS可分为原发性及继发性两类，继发性HPS可因感染诱发，儿童病例中约90%为感染所致[14]，最常见为EB病毒感染，HAdV感染所致HPS报道较少，仅有少数个案报道[4-7, 15]。其发病机制可能与感染诱发机体免疫功能失调导致巨噬细胞过度增生活化及体内“细胞因子风暴”所致的全身炎症反应有关[16-17]。本研究患儿的各类细胞因子明显升高，TNF-α及INF-γ水平在临床好转组与预后不良组中的差异可能与机体免疫失调有关，具体机制还需进一步研究。HPS患儿常以持续发热、脾大、血细胞减少、铁蛋白显著升高、纤维蛋白原明显降低等为主要临床表现，病死率高。既往个案报道HAdV感染相关HPS往往以肺炎起病，符合SAP特征，随着病情进展诱发HPS，予丙种球蛋白调节免疫等对症支持治疗后可临床治愈，病死率相对较低[4, 6-7]。本研究通过氧疗、呼吸机辅助通气、支气管镜肺泡灌洗、血浆置换+连续性血液净化、丙种球蛋白及激素调节免疫等综合治疗，在未使用细胞毒性药物情况下，60%患儿临床好转或治愈，表明HAdV感染相关HPS或可以通过治疗原发疾病治愈，而不需加用细胞毒性药物[9]。本研究中预后不良组发病至确诊HPS时间明显长于临床好转组。一方面，HAdV感染相关HPS起病早期往往症状不典型，确诊时间越长，免疫失调、“细胞因子风暴”所致损伤越重，预后越差；另一方面，临床医生早期认识不足，诊治上较保守，可能延误诊治，导致预后较差。这也提醒临床医生，早发现、早诊治，可避免不良预后的发生。另外SAP并HPS患儿相较于单纯SAP患儿并发症更重且复杂，对并发症的早期干预与防治也需重视[10, 12]。
SAP后遗症多，以PIBO最常见[7, 13]。既往研究显示低氧血症、哮喘家族史、PICU住院史、需有创或无创机械通气等是发生PIBO的独立危险因素[18-19]。尽管早期使用激素或丙种球蛋白可缓解临床症状，但不能减少后遗症的发生，同时PIBO等后遗症所导致的长期慢性咳嗽、呼吸功能降低也严重影响患儿的生活质量[13]。目前针对PIBO尚无公认的治疗方法，适当运动及锻炼，避免吸入刺激性颗粒，长期使用小剂量糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂或支气管扩张剂，或可改善预后[20]。
综上所述，SAP病程长，可合并HPS等并发症，后遗症以PIBO最常见。综合诊治SAP及其并发症与后遗症，是临床重点及难题。希望更多的多中心、前瞻性研究立项，为SAP的综合诊治提供更多的循证医学依据。
Biography
张华勇, 男, 硕士, 住院医师
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