Abstract
目的
通过多中心临床研究了解婴儿牛奶蛋白过敏（CMPA）发生的危险因素。
方法
以2016年6月至2017年5月于深圳市6家医院儿科门诊就诊的1 829例1~12月龄婴儿为调查对象，通过问卷调查，筛选CMPA可疑病例，然后进行食物回避激发试验以确诊CMPA。采用多因素logistic回归分析调查婴儿CMPA发生的危险因素。
结果
1 829例患儿中，82例确诊为CMPA（4.48%）。多因素logistic回归分析显示，母亲食物过敏（OR=4.91，95% CI：2.24~10.76）、母亲孕期使用抗生素（OR=3.18，95% CI：1.32~7.65）、开始添加辅食月龄小于 < 4个月（OR=3.55，95% CI：1.52~8.27）是CMPA的独立危险因素（P < 0.05），而纯母乳喂养（OR=0.21，95% CI：0.08~0.58）和> 6个月添加辅食（OR=0.38，95% CI：0.17~0.86）是CMPA的保护因素（P < 0.05）。
结论
小于4月龄添加辅食、母亲食物过敏、母孕期使用抗生素是婴儿CMPA发生的危险因素。
Keywords: 牛奶蛋白过敏, 危险因素, 多中心研究, 婴儿
Abstract
Objective
To investigate the risk factors for cow's milk protein allergy (CMPA) among infants through a multicenter clinical study.
Methods
A total of 1 829 infants, aged 1-12 months, who attended the outpatient service of the pediatric department in six hospitals in Shenzhen, China from June 2016 to May 2017 were enrolled as subjects. A questionnaire survey was performed to screen out suspected cases of CMPA. Food avoidance and oral food challenge tests were used to make a confirmed diagnosis of CMPA CMPA. A multivariate logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for CMPA.
Results
Among the 1 829 infants, 82 (4.48%) were diagnosed with CMPA. The multivariate logistic regression analysis showed that maternal food allergy (OR=4.91, 95% CI:2.24-10.76, P < 0.05), antibiotic exposure during pregnancy (OR=3.18, 95% CI:1.32-7.65, P < 0.05), and the introduction of complementary food at an age of < 4 months (OR=3.55, 95% CI:1.52-8.27, P < 0.05) were risk factors for CMPA, while exclusive breastfeeding (OR=0.21, 95% CI:0.08-0.58, P < 0.05) and the introduction of complementary food at an age of > 6 months (OR=0.38, 95% CI:0.17-0.86, P < 0.05) were protective factors.
Conclusions
The introduction of complementary food at an age of < 4 months, maternal food allergy, and antibiotic exposure during pregnancy are risk factors for CMPA in infants.
Keywords: Cow's milk protein allergy, Risk factor, Multicenter study, Infant
牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy, CMPA）是婴儿期最常见的食物过敏，其临床表现无特异性且复杂多样，可出现皮肤、消化道和呼吸系统等多个系统症状，容易出现误诊及漏诊，严重者可引起贫血和营养不良，影响婴幼儿的生长发育。刘清等[1]研究发现婴儿期接触牛奶配方奶是导致婴儿CMPA的高危因素。Sardecka等[2]研究发现，有过敏家族史的婴儿患CMPA的风险增加。但其他因素，比如分娩方式、胎龄、辅食添加的时间等与CMPA是否相关国内外报道不一，尚无定论。本研究旨在通过多中心调查了解深圳地区儿科门诊婴儿CMPA患病率，分析其发生的危险因素，为婴儿CMPA的防治提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取深圳市妇幼保健院、深圳市儿童医院、罗湖区妇幼保健院、南山区妇幼保健院、福田区妇幼保健院和龙华新区人民医院等6家医院为研究单位，其中市属专科医院2家，区属妇幼保健院4家，分别分布在深圳市西部、东部和中部。研究对象为2016年6月至2017年5月在上述单位儿科门诊就诊或儿童保健科体检年龄为1~12个月的婴儿，按照纳入标准及样本量需要抽取研究对象。排除患急性感染性疾病（如呼吸道、消化道感染等）、先天遗传性疾病、免疫缺陷疾病者以及抚养人不能回答问卷问题者。最终纳1 829名婴儿入组。
1.2. 问卷调查
参考广东省婴儿CMPA问卷调查表进行问券调查[3]，遵循家长知情同意和自愿参与的原则，由统一培训的医务人员登记基本资料。调查问卷内容包括：（1）家族过敏史：父母亲等一级亲属有无过敏史，有无食物过敏；（2）出生情况：足月或早产、顺产或剖宫产出生、出生体重；（3）喂养方式：母乳喂养、人工或混合喂养；（4）母亲妊娠期间是否使用抗生素；（5）宠物喂养史；（6）是否有胃肠道症状：溢奶、呕吐、腹泻、无故拒奶、血便；（7）是否有皮肤症状：湿疹样皮炎、特应性皮炎、口唇眼睑水肿（血管性水肿）、非感染性因素所致的荨麻疹、皮肤红斑；（8）是否有呼吸道症状：非感染性流涕、慢性咳嗽（除外感染性疾病及先天性疾病所致）、喘息；（9）其他表现：反复揉眼、频繁哭吵、烦躁不安、发育迟缓、贫血。如有牛奶喂养史，且有胃肠道、皮肤、呼吸道等系统症状，若这些症状被排除由其他疾病引起，则疑似CMPA。
1.3. CMPA的诊断
怀疑CMPA者，回避饮食（母乳喂养的继续母乳喂养，母亲回避牛奶及原已明确过敏的食物；普通配方奶喂养的改用游离氨基酸配方或深度水解配方）4周，同时停用抗过敏药物、全身用激素、哮喘药至少1周，症状大部分改善或消失后返院行食物激发试验（oral food challenge, OFC）。
因本研究纳入对象均为婴儿，OFC结果几乎不受心理因素影响，故本研究将开放性OFC作为食物过敏确诊试验[4]。参照2012年欧洲儿科胃肠病与肝病学会操作指南进行OFC[5]。激发配方采用普通牛乳配方或无乳糖牛乳配方，激发过程中监测生命体征变化及观察有无皮肤、呼吸道、消化道等症状。若出现相关临床症状则立即停止OFC，并根据出现的症状对症治疗。OFC结束后患儿继续留院观察2 h。对没有相关症状的患儿可继续进食激发配方喂养，每日不少于250 mL，专人电话随访2周，期间不添加其他新食物。患儿回家后若症状再现，则确诊CMPA[1]，立即停止激发配方喂养，继续原喂养方式。如果患儿未出现原症状，则排除CMPA，继续激发配方喂养。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用非条件多因素logistic回归分析调查CMPA的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般资料
2016年5月至2017年5月于深圳市妇幼保健院、深圳市儿童医院、罗湖区妇幼保健院、南山区妇幼保健院、福田区妇幼保健院和龙华新区人民医院等6家医院儿科门诊就诊的1~12月龄婴儿共1 865例，其中1 829例（98.07%）完成问卷调查。临床怀疑CMPA 242例，其中210例完成OFC（阳性82例，阴性128例）。脱落32例中，不同意行OFC者21例，就诊时伴呼吸道感染10例，sIgE > 5.0 U/L 1例。1 829例患儿中，诊断为CMPA 82例（4.48%）。82例CMPA患儿中，1个月~ 37例（45%），4个月~ 27例（33%），7个月~ 13例（16%），10~12个月5例（6%）。男43例（52%），女39例（48%）。
2.2. CMPA发生的单因素分析
单因素分析结果显示，CMPA和非CMPA婴儿的母亲食物过敏率、母亲有过敏性疾病病史率、母孕期使用抗生素率、喂养方式、开始添加辅食的月龄和添加辅食的品种相比，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表 1。
1.
CMPA发生的单因素分析结果
| 项目 | 非CMPA组(n=128) | CMPA组(n=82) | χ2/t值 | P值 |
| 注：*此项目部分数据缺失。 | ||||
| 年龄(月) | 5.4±2.4 | 5.3±2.5 | 1.43 | 0.154 |
| 性别[n(%)] | ||||
| 男 | 70(54.7) | 44(53.7) | 0.021 | 0.884 |
| 女 | 58(45.3) | 38(46.3) | ||
| 出生方式[n(%)] | ||||
| 顺产 | 76(59.4) | 44(53.7) | 0.667 | 0.414 |
| 剖宫产 | 52(40.6) | 38(46.3) | ||
| 胎龄(x±s, 周) | 38.6±3.4 | 38.2±2.2 | 1.73 | 0.084 |
| 出生体重(x±s, kg) | 3.0±1.5 | 2.9±1.3 | 1.23 | 0.218 |
| 出生身长(x±s, cm) | 50.0±5.9 | 49.6±1.5 | 1.85 | 0.064 |
| 体重(x±s, kg) | 5.6±2.0 | 5.4±2.0 | 1.70 | 0.089 |
| 母亲食物过敏[n(%)] | 66(51.6) | 67(81.7) | 19.558 | < 0.001 |
| 居住地[n(%)]* | ||||
| 城市 | 36(46.8) | 29(59.2) | 1.930 | 0.381 |
| 郊区 | 23(29.9) | 12(24.5) | ||
| 农村 | 18(23.4) | 8(16.3) | ||
| 母亲过敏性疾病病史[n(%)] | 48(37.5) | 44(53.7) | 5.301 | 0.021 |
| 母亲孕期使用抗生素[n(%)] | 15(11.7) | 25(30.5) | 11.419 | 0.001 |
| 父亲食物过敏[n(%)] | 71(55.5) | 52(63.4) | 1.300 | 0.254 |
| 父亲过敏性疾病病史[n(%)] | 66(51.6) | 47(57.3) | 0.666 | 0.414 |
| 喂养方式[n(%)] | ||||
| 人工喂养 | 13(10.2) | 22(26.8) | 18.605 | < 0.001 |
| 纯母乳 | 62(48.4) | 18(22.0) | ||
| 混合喂养 | 53(41.4) | 42(51.2) | ||
| 混合/人工喂养[n(%)] | ||||
| 配方奶粉 | 43(33.6) | 38(46.3) | 1.903 | 0.593 |
| 牛奶 | 15(11.7) | 17(20.7) | ||
| 羊奶 | 3(2.3) | 6(7.3) | ||
| 豆奶 | 3(2.3) | 3(3.7) | ||
| 其他 | 2(1.6) | 0(0) | ||
| 添加辅食月龄[n(%)] | ||||
| < 4个月 | 19(14.8) | 41(50.0) | 37.176 | < 0.001 |
| 4~6个月 | 37(28.9) | 25(30.5) | ||
| > 6个月 | 72(56.2) | 16(19.5) | ||
| 添加辅食品种[n(%)] | ||||
| 米糊 | 45(35.2) | 22(26.8) | 13.898 | 0.003 |
| 面糊 | 45(35.2) | 22(26.8) | ||
| 鸡蛋 | 27(21.1) | 36(43.9) | ||
| 其他 | 11(8.6) | 2(2.4) | ||
2.3. CMPA发生的多因素logistic回归分析
将单因素分析有统计学意义的变量，即母亲食物过敏、母亲过敏性疾病病史、母孕期抗生素使用、添加辅食的时间、添加辅食品种和喂养方式，作为自变量，以是否患CMPA为因变量，采用非条件多因素logistic回归模型进行分析，显示母亲食物过敏（OR=4.91，95%CI：2.24~10.76）、母亲孕期使用抗生素（OR=3.18，95%CI：1.32~7.65）、开始添加辅食月龄小于 < 4个月（OR=3.55，95%CI：1.52~8.27）是CMPA的独立危险因素（P < 0.05），而纯母乳喂养（OR=0.21，95%CI：0.08~0.58）和 > 6个月添加辅食（OR=0.38，95%CI：0.17~0.86）是CMPA的保护因素（P < 0.05），见表 2。
2.
CMPA影响因素的多因素logistic回归分析
| 变量 | B | SE | Wald χ2 | P值 | OR | 95%CI |
| 注：a示以人工喂养为参照；b示以月龄4~6个月为参照。 | ||||||
| 母亲食物过敏 | 1.592 | 0.400 | 15.818 | < 0.001 | 4.91 | 2.24~10.76 |
| 母亲孕期使用抗生素 | 1.157 | 0.448 | 6.667 | 0.010 | 3.18 | 1.32~7.65 |
| 纯母乳喂养a | -1.566 | 0.517 | 9.164 | 0.002 | 0.21 | 0.08~0.58 |
| 混合喂养a | -0.502 | 0.485 | 1.069 | 0.301 | 0.61 | 0.23~1.57 |
| 添加辅食月龄 > 6个月b | -0.970 | 0.420 | 5.331 | 0.021 | 0.38 | 0.17~0.86 |
| 添加辅食月龄 < 4个月b | 1.266 | 0.432 | 8.610 | 0.003 | 3.55 | 1.52~8.27 |
| 常量 | -1.007 | 0.588 | 2.933 | 0.087 | 0.37 | |
3. 讨论
既往研究关于婴儿CMPA患病率的报道有所不同，可能与研究设计和诊断方法不同有关[6]。如Host等[7]以问卷调查获得的婴儿CMPA患病率为5%~15%；Koletzko等[5]采用OFC方法获得的0~1岁婴儿CMPA患病率为1.9%~4.9%；Yang等[3]以我国南方7家医院为研究对象，用OFC方法得出1岁以内婴儿CMPA患病率为2.69%。本研究以OFC的方法得到深圳地区儿科门诊1~12个月婴儿CMPA患病率为4.48%，高于Yang等[3]报道，可能与研究对象来源不同及样本量不同有关。
目前CMPA的诱发因素尚不完全清楚，随着其病因学研究及流行病学调查的不断深入，发现CMPA的发病原因不能用单一因素来解释，可能是多种因素共同作用的结果。本研究采用多因素logistic回归分析，显示患儿母亲食物过敏、母孕期抗生素暴露是诱发CMPA的高危因素。有研究显示，食物过敏的患儿一级亲属常有食物过敏[8]，且母亲食物过敏与婴儿食物过敏相关性更强[9]。因此，母亲有食物过敏史是CMPA发生的高危因素之一[10]。芬兰的一项大型研究发现，母孕期使用抗生素及生后抗生素暴露与牛奶过敏风险增加相关[11]，本研究结果与之一致。有研究还发现，婴儿使用抗生素品种越多，患CMPA的风险越高，可能与抗生素导致的菌群失调有关[12]。本研究多因素分析还显示，小于4月龄添加辅食的患儿患CMPA风险更高，这可能是由于过早接触过敏原，破坏了肠道黏膜细胞转运的平衡[7]，造成肠道通透性增加，易导致CMPA的发生[13]。
爱尔兰的一项研究发现，新生儿出生后24 h内给予普通配方奶喂养，会增加患CMPA的风险[14]。Goldsmith等[15]也发现，人工喂养婴儿患CMPA的风险是纯母乳喂养的4倍。本研究多因素logistic回归分析发现，纯母乳喂养能减少CMPA的发生风险。这可能与母乳喂养可以减少过敏原的摄入，促进婴儿消化道黏膜成熟、肠道菌群的健康发育及免疫调节、抗炎作用有关[16]。Sardecka等[2]研究发现，母乳喂养持续时间越长CMPA的发生率越低。以上研究结果提示纯母乳喂养有利于CMPA的预防。
综上所述，本研究通过多中心调查发现，深圳地区儿科门诊婴儿CMPA的检出率较高，母亲有食物过敏史、母孕期抗生素暴露、开始添加辅食月龄 < 4个月是CMPA发生的高危因素，而母乳喂养及6个月以后添加辅食是保护性因素。因此，医务人员在儿科临床工作中，需高度重视婴儿时期CMPA的发生，将上述高危因素作为预防CMPA的重点，积极提倡母乳喂养，按时添加辅食，减少母孕期抗生素的使用，促进婴儿的正常生长发育。
Biographies
张纪泳, 女, 硕士, 副主任医师
Zeng Y-M, Email: zymdoctor2006@126.com
Funding Statement
深圳市卫生计生系统科研项目（201601045）；深圳市三名工程（SZSM201812056）
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