Abstract
目的
研究母亲相关因素与新生儿先天性甲状腺功能减低症（CH）易感性的关联。
方法
采用病例-对照研究设计，以2016年1月1日至2017年12月31日在河南省新生儿疾病筛查中心确诊的CH新生儿作为病例，按照1：1比例匹配同性别和出生日期相近的健康新生儿作为对照。采用条件logistic回归及相加相乘交互作用分析评估新生儿CH易感的风险因素。
结果
该期间共筛查新生儿2 771 661例，确诊CH 1 494例，粗发病率53.9/10万。完成电话问卷调查且数据合格的CH患儿、对照共843对。条件logistic回归分析显示，母亲生育年龄大、学历低、居住在农村、甲状腺疾病家族史、孕期甲醛接触史、孕期射线接触史、孕期用药史是新生儿CH发生的风险因素（均P < 0.05），而母亲年龄低、孕期使用黄体酮类保胎药是新生儿CH的保护因素（均P < 0.05）。
结论
母亲生育年龄大、学历低、居住在农村、甲状腺疾病家族史、孕期甲醛接触史、孕期射线接触史及孕期用药史可增加新生儿CH的易感性。
Keywords: 先天性甲状腺功能减低症, 病例-对照研究, 危险因素, 新生儿
Abstract
Objective
To study the association of related maternal factors with the susceptibility to congenital hypothyroidism (CH) in neonates.
Methods
A case-control study was designed. The neonates who were diagnosed with CH in Neonatal Screening Center of Henan Province from January 1, 2016 to December 31, 2017 were enrolled as cases. Healthy neonates, matched for sex and age were enrolled as controls. A conditional logistic regression analysis and additive and multiplicative interaction analyses were used to identify the risk factors for susceptibility to CH.
Results
A total of 2 771 661 neonates were screened during this period, among whom 1 494 neonates were diagnosed with CH, with a crude incidence rate of 53.9/100 000. A total of 843 pairs of the cases and the controls completed the telephone survey and provided qualified data. The conditional logistic regression analysis showed that an older maternal age at delivery, a low educational level in mothers, living in the rural area, a family history of thyroid diseases, histories of exposure to formaldehyde during pregnancy, exposure to radiation during pregnancy, and medication during pregnancy, were risk factors for CH (P < 0.05), while low maternal age at delivery and progesterone intake during pregnancy were protective factors against CH (P < 0.05).
Conclusions
An older maternal age at delivery, a low educational level in mothers, living in the rural area, a family history of thyroid diseases, and histories of exposure to formaldehyde during pregnancy, exposure to radiation during pregnancy and medication during pregnancy may increase the susceptibility to CH in neonates.
Keywords: Congenital hypothyroidism, Case-control study, Risk factor, Neonate
先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism, CH）是由于遗传基因[1-2]和外界环境因素[3]致使新生儿甲状腺功能紊乱，引起新生儿出生后甲状腺功能减退，不能合成或分泌足够的甲状腺激素，导致患儿严重的神经发育障碍[4]和体格发育落后甚至不可逆性损伤。此病在新生儿期若不能及时发现、治疗，会导致后期儿童智力低下，严重者成年后生活不能自理，为家庭甚至社会带来沉重的负担[5]。有研究表明CH的发生与新生儿性别和妊娠胎儿数有关[6]。另有研究表明，CH的发生与新生儿体重、胎龄、种族、父母年龄及教育程度、孕期接触史等存在关联[7]。目前，母亲相关因素与新生儿CH发病易感性的关联研究尚不充分。本研究采用病例-对照设计的研究，探讨母亲相关因素与新生儿CH易感性的关联，旨在为CH一级预防策略的制订、提高出生人口素质提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
本研究主要依托于河南省妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，该中心是河南省官方指定的新生儿疾病筛查中心，全面负责该省新生儿CH、苯丙酮尿症等的筛查、治疗与随访工作。从筛查中心数据库中选取2016年1月1日至2017年12月31日出生、确诊为CH患儿进入病例组，并剔除患有其他出生缺陷、失访、死亡及不配合调查的患儿按照1 : 1原则，选取出生日期不超过30 d、性别相同并排除其他疾病的非CH患儿进入对照组。
1.2. 研究变量、协变量及其定义
以母亲相关因素为主要研究变量，包括年龄、民族、居住地、学历、分娩方式、分娩胎儿数、孕期用药史、孕期甲醛接触史、孕期射线接触史、甲状腺疾病家族史、黄体酮类保胎药使用史等11个变量。其中黄体酮类保胎药使用史是指孕早期时黄体酮低于参考标准[8]，遵医嘱口服或注射使用黄体酮类保胎药；以新生儿及父亲相关因素共7个变量作为协变量，包括新生儿身长、体重、胎龄、黄疸史、缺氧史及父亲年龄、学历。新生儿缺氧指围产期窒息导致脑的缺氧缺血性损害[9-10]。
1.3. 质量控制
调查前统一培训并考核调查人员，制订纳入标准。问卷前后设置的问题做逻辑审查以控制回忆性偏倚。告知被纳入研究对象本次研究的目的与意义，且承诺不泄露个人信息，以便研究对象提供真实可靠的信息以及全力的配合。
1.4. 统计学分析
数据录入采用EpiData3.1软件进行，统计分析采用SPSS 24.0软件，计数资料使用频数和百分率（%）表示。组间比较采用χ2检验。有序资料的比较采用Wilcoxon秩和检验。采用条件logistic回归分析法研究变量与新生儿CH的易感性，进入、剔除标准均为α=0.05，计算OR值及95%的置信区间（95%CI）。对CH易感性相关的变量采用条件logistic回归模型作相乘交互作用分析，用EXCEL计算表做相加交互作用分析；检验水准α=0.05（P＜0.05为差异有统计学意义）。
2. 结果
2.1. 基本情况
研究期间共筛查新生儿2 771 661例，确诊CH 1 494例，粗发病率为53.9/10万。剔除失访患儿409例，监护人拒绝配合219例，死亡23例，最终有843例患儿纳入病例组。病例、对照两组新生儿及其父亲的基本特征见表 1，其中新生儿出生身长、体重、胎龄、缺氧史、黄疸史、父亲生育年龄及文化程度的比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。
1.
病例组和对照组的基本情况
| 变量 | 对照组(n=843) | 病例组(n=843) | χ2值 | P值 |
| 新生儿身长(x±s, cm) | 50.3±1.7 | 50.1±1.3 | 8.259 | 0.004 |
| 新生儿体重(x±s, g) | 3 360±480 | 3 411±1 101 | 4.483 | 0.034 |
| 新生儿缺氧史[n(%)] | 19(2.3) | 40(4.7) | 11.283 | 0.001 |
| 新生儿黄疸史[n(%)] | 70(8.3) | 200(23.7) | 81.210 | ＜0.001 |
| 新生儿胎龄(x±s, 周) | 39.2±2.6 | 39.4±1.6 | 4.873 | 0.027 |
| 父亲生育年龄(x±s, 岁) | 25±3 | 27±5 | 188.110 | ＜0.001 |
| 父亲文化程度[n(%)] | ||||
| 大专及以上学历 | 330(39.1) | 155(18.4) | 93.031 | ＜0.001 |
| 大专以下学历 | 513(60.9) | 688(81.6) |
2.2. 母亲相关因素与新生儿CH的关联
研究母亲相关因素某一特定变量与新生儿CH的关联时，以新生儿及父亲相关变量为协变量，其余研究变量为调整变量。单因素分析和多因素分析均显示，孕妇年龄、文化程度、居住地、分娩方式、甲状腺疾病家族史、黄体酮类保胎药使用史、孕期甲醛接触史、孕期射线接触史、孕期用药史与新生儿CH的发生有显著关联（均P＜0.05），见表 2。
2.
母亲相关因素与新生儿CH关联的条件logistic回归分析[n（%）]
| 变量 | 对照组(n=843) | 病例组(n=843) | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
| OR及95%CI | P值 | OR及95%CI | P值 | ||||
| 年龄 | |||||||
| ＜21岁 | 42(5.0) | 9(1.1) | 0.37(0.17~0.82) | 0.014 | 0.16(0.05~0.51) | 0.002 | |
| 21岁~ | 427(50.7) | 208(24.7) | 1.00 | 1.00 | |||
| 26岁~ | 329(39.0) | 387(45.9) | 2.57(2.00~3.31) | ＜0.001 | 4.38(2.81~6.83) | ＜0.001 | |
| 31岁~ | 36(4.3) | 121(14.4) | 8.48(5.27~13.63) | ＜0.001 | 8.13(3.54~18.70) | ＜0.001 | |
| ≥35岁 | 9(1.1) | 118(14.0) | 40.75(17.26~96.25) | ＜0.001 | 13.35(3.40~52.38) | ＜0.001 | |
| 民族 | |||||||
| 汉族 | 830(98.5) | 829(98.3) | 1.00 | 1.00 | |||
| 少数民族 | 13(1.5) | 17(1.7) | 1.083(0.494~2.374) | 0.841 | 1.836(0.701~4.812) | 0.216 | |
| 文化程度 | |||||||
| 大专及以上 | 330(39.1) | 148(17.6) | 1.00 | 1.00 | |||
| 大专以下 | 513(60.9) | 659(82.4) | 3.22(2.51~4.13) | ＜0.001 | 3.43(2.37~4.97) | ＜0.001 | |
| 居住地 | |||||||
| 城市 | 329(39.0) | 194(23.0) | 1.00 | 1.00 | |||
| 农村 | 514(61.0) | 649(77.0) | 2.31(1.83~2.91) | ＜0.001 | 1.54(1.09~2.20) | 0.015 | |
| 分娩方式 | |||||||
| 顺产 | 444(52.7) | 381(45.2) | 1.00 | 1.00 | |||
| 剖宫产 | 399(47.3) | 462(54.8) | 1.37(1.12~1.63) | 0.002 | 1.45(1.12~1.89) | 0.005 | |
| 妊娠胎儿数 | |||||||
| 单胎 | 833(98.8) | 822(97.5) | 1.00 | 1.00 | |||
| 多胎 | 10(1.2) | 21(2.5) | 2.22(1.01~4.88) | 0.039 | 1.95(0.72~5.30) | 0.191 | |
| 甲状腺疾病家族史 | |||||||
| 无 | 837(99.3) | 784(93.0) | 1.00 | 1.00 | |||
| 有 | 6(0.7) | 59(7.0) | 11.60(4.65~28.92) | ＜0.001 | 8.79(3.18~24.29) | ＜0.001 | |
| 孕期黄体酮使用史 | |||||||
| 无 | 754(89.4) | 829(98.3) | 1.00 | 1.00 | |||
| 有 | 89(10.6) | 14(1.7) | 0.13(0.07~0.24) | ＜0.001 | 0.18(0.09~0.37) | ＜0.001 | |
| 孕期甲醛接触史 | |||||||
| 无 | 83(99.1) | 788(93.5) | 1.00 | 1.00 | |||
| 有 | 8(0.9) | 55(6.5) | 7.71(3.51~16.95) | ＜0.001 | 7.32(3.09~17.37) | ＜0.001 | |
| 孕期射线接触史 | |||||||
| 无 | 838(99.4) | 803(95.3) | 1.00 | 1.00 | |||
| 有 | 5(0.6) | 40(4.7) | 8.00(3.15~20.27) | ＜0.001 | 6.96(2.42~20.03) | ＜0.001 | |
| 孕期用药史 | |||||||
| 无 | 832(98.7) | 45(88.4) | 1.00 | 1.00 | |||
| 有 | 11(1.3) | 98(11.6) | 8.91(4.78~16.62) | ＜0.001 | 8.39(4.20~16.73) | ＜0.001 | |
2.3. 交互作用分析
孕妇生育年龄与黄体酮使用史之间存在交互作用（P=0.049）；孕妇生育年龄与其他风险因素间不存在相乘或相加交互作用（P > 0.05）。见表 3。
3.
孕妇年龄与环境因素的交互作用
| 变量 | 相乘交互作用 | 相加交互作用 | ||||
| OR (95%CI) | P值 | RERI (95%CI) | AP (95%CI) | SI (95%CI) | ||
| 注：[RERI]交互作用相对超危险度；[AP]归因比；[SI]交互作用指数。 | ||||||
| 年龄 | 1.27(1.22~1.32) | ＜0.001 | ||||
| 黄体酮使用史 | ＜0.001(0~0.16) | 0.016 | ||||
| 年龄×黄体酮使用史 | 1.34(1.00~1.80) | 0.049 | 26.60(-36.40~89.60) | 0.55(-0.17~1.27) | 2.30(0.43~12.21) | |
| 年龄 | 3.62(2.94~4.48) | ＜0.001 | ||||
| 甲醛接触史 | 6.89(2.47~19.22) | ＜0.001 | ||||
| 年龄×甲醛接触史 | 1.23(0.26~5.85) | 0.256 | 21.11(-15.63~57.86) | 0.69(0.26~1.12) | 3.48(0.80~15.05) | |
| 年龄 | 3.65(2.97~4.50) | ＜0.001 | ||||
| 射线接触史 | 9.09(2.54~32.57) | ＜0.001 | ||||
| 年龄×射线接触史 | 0.99(0.14~6.56) | 0.965 | 20.07(-27.12~67.26) | 0.63(-0.01~1.27) | 2.87(0.46~17.86) | |
| 年龄 | 3.79(3.05~4.70) | ＜0.001 | ||||
| 用药史 | 15.47(5.92~40.39) | ＜0.001 | ||||
| 年龄×用药史 | 0.48(0.13~1.71) | 0.245 | 9.60(-17.90~37.08) | 0.34(-0.41~1.10) | 1.56(0.46~5.22) | |
3. 讨论
甲状腺的发育易受母亲妊娠期因素及外界环境的影响[12]。有研究表明，40岁以上产妇生育新生儿患CH的风险明显高于20岁以上和30岁以上产妇，20岁以下产妇生育新生儿患CH风险相对高龄产妇有明显的下降[11]。本研究显示高龄产妇是新生儿CH发病高危因素之一。孕早期时，胚胎发育依赖于母体甲状腺素，随着年龄的增加，孕妇下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退，释放促甲状腺素作用减弱，从而影响胚胎期新生儿甲状腺的发育，导致新生儿CH的发生[12]。有文献报道，居住在农村的孕妇所生育的新生儿发生CH的风险是城市的3.45倍[13]。本研究也显示居住在农村的孕妇所生育的新生儿发生CH的风险较城市显著增加（OR=1.54）。这可能是由于新生儿筛查项目是由城市逐渐向农村推广，与农村相比，城市开展新生儿筛查项目较早，宣传力度较大，疾病预防工作做得更好[14]。
本研究多因素分析显示，孕妇分娩方式对新生儿CH发生也有一定的影响，相对于顺产出生的新生儿，剖宫产出生的新生儿患CH的风险显著增加（OR=1.45）。这可能是由于剖宫产分娩通过压力因素影响胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育，从而导致新生儿CH的发生[15]。目前孕妇受教育程度与新生儿CH之间的关联并未完全清楚。Abdelmoktader等[16]的研究未发现母亲教育程度与新生儿CH之间的关联，而Connelly等[17]的研究发现母亲受教育程度与新生儿CH的发生呈负相关。本研究显示，孕妇低学历是新生儿CH发生的危险因素之一，可能与孕妇受教育程度较低，对CH的发生及后果认识不足，对CH的预防重视不够有关。
本研究多因素分析发现，有甲状腺疾病家族史孕妇所生育的新生儿发生CH的风险远高于无家族史孕妇（OR=8.79），与国内外一些相关研究结果[18-19]一致。在甲状腺激素生物合成途径中，任何已知步骤和未知基因的突变均能引起CH的发生，而已知的甲状腺球蛋白基因突变[20]和甲状腺特异因子遗传缺陷是导致甲状腺素合成障碍的主要因素，这些因素主要通过延缓碘离子穿过顶膜、碘离子捕获障碍、影响滤泡腔内碘离子的有机化[21]等过程导致甲状腺素合成障碍。
本研究多因素分析显示，孕妇在孕期内接触射线（OR=6.96）、甲醛（OR=7.32）及孕期用药（OR=8.39）均与新生儿CH的发生存在关联。射线可对胚胎产生巨大的影响，并可以通过其放射性作用直接或间接影响胚胎期胎儿甲状腺的发育，致使新生儿CH的发生[22]。有研究已经表明，胎儿甲状腺组织的发生、发育在妊娠早期已基本完成，若这一时期孕妇暴露于特定的危险因素如服用化学类药物、接触化学物质则可导致甲状腺发育迟缓导致新生儿CH的发生，国内有报道也为此提供了支持证据[23]。本研究多因素分析还显示，孕妇在孕期内使用孕激素类保胎药可以减低新生儿发生CH的风险，即孕激素类保胎药是CH发生的保护因素，这可能与以下两点有关：（1）孕激素可以和甲状腺组织内的孕激素受体相结合，促进甲状腺组织的增生，进而减少了CH的发生；（2）孕激素与促甲状腺释放激素具有协同作用，可以作用于垂体，使垂体释放促甲状腺激素，促甲状腺激素作用于甲状腺，使甲状腺分泌和释放甲状腺素，有利于减少CH的发生[24]。本研究交互作用显示，孕妇年龄与黄体酮使用史交互作用显著，提示孕妇年龄对新生儿CH发生的影响与孕期使用黄体酮存在一定关联，故孕期内黄体酮低于正常值的孕妇可以适量补充黄体酮[24]，以避免新生儿CH的发生。
综上，本研究显示，母亲生育年龄大、学历低、居住在农村、甲状腺疾病家族史、孕期甲醛接触史、孕期射线接触史及孕期用药史可增加新生儿CH的易感性。本研究存在一定的局限性，首先，以电话问卷的方式收集新生儿及其父母数年前或更久前的暴露的相关信息，会不可避免地产生回忆偏倚或报告偏倚；其次，本研究采用的是病例对照研究，仅能得出母亲相关因素与新生儿CH发生风险之间的关联，但不能推断因果关联。因此，有关孕妇暴露因素与新生儿CH关联的研究，还需大规模出生队列研究进行检验。
Biographies
罗春伟, 男, 硕士研究生
Lu J, Email:hanyaa800@zzu.edu.cn
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