Abstract
目的
探讨Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体与川崎病（KD）患儿急性期炎症反应以及冠状动脉损伤的关系。
方法
前瞻性纳入2017年1~10月住院的KD患儿42例为研究对象，其中伴冠状动脉损伤（CAL）9例，非冠状动脉损伤（NCAL）33例。另外选取性别、年龄相匹配的15例肺炎发热患儿作为发热对照组，15例健康儿童作为健康对照组。采用实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞NLPR3炎症小体（NLRP3、ASC和caspase-1）mRNA的表达。采用Spearman秩相关分析法评估NLRP3 mRNA表达与血清C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、降钙素原、白蛋白及前白蛋白水平的相关性。
结果
KD组急性期外周血NLRP3、ASC和caspase-1 mRNA表达明显高于发热对照组及健康对照组（P < 0.05）；CAL组患儿NLRP3 mRNA表达明显高于NCAL组（P < 0.05）。KD患儿急性期NLRP3 mRNA表达与CRP、IL-6、IL-1β、前白蛋白水平存在相关性（rs分别为0.449、0.376、0.427、-0.416，均P < 0.05）。
结论
NLRP3炎症小体可能参与了KD急性期炎症反应及CAL的发生。
Keywords: 川崎病, Nod样受体蛋白, 炎症小体, 冠状动脉损伤, 儿童
Abstract
Objective
To study the association of Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome with inflammatory response in the acute stage and coronary artery lesion (CAL) in children with Kawasaki disease (KD).
Methods
A total of 42 children with KD who were hospitalized from January to October 2017 were enrolled as the KD group, among whom 9 had CAL (CAL group) and 33 had no CAL (NCAL group). Fifteen age-and gendermatched children with pneumonia and pyrexia were enrolled as the pneumonia-pyrexia group. Fifteen healthy children were enrolled as the healthy control group. Real-time PCR was used to measure the mRNA expression of NLRP3 inflammasome (NLRP3, ASC and caspase-1) in peripheral blood mononuclear cells. The Spearman rank correlation test was used to investigate the correlation of NLRP3 mRNA expression with serum levels of C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, interleukin-6, interleukin-1β, procalcitonin, albumin and prealbumin.
Results
The KD group had significantly higher mRNA expression of NLRP3, ASC and caspase-1 in the acute stage than the pneumonia-pyrexia and healthy control groups (P < 0.05). The CAL group had significantly higher mRNA expression of NLRP3 than the NCAL group (P < 0.05). NLRP3 mRNA expression was correlated with C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-1β, and prealbumin levels in children with KD in the acute stage (rs=0.449, 0.376, 0.427, and -0.416 respectively; P < 0.05).
Conclusions
NLRP3 inflammasome may participate in inflammatory response in the acute stage and the development of CAL in children with KD.
Keywords: Kawasaki disease, Nod-like receptor protein, Inflammasome, Coronary artery lesion, Child
川崎病（Kawasaki disease, KD）是一种急性、自限性且病因不明的儿童常见的免疫相关性血管炎综合征，主要累及冠状动脉。虽经静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗，KD患者仍可出现冠状动脉损伤（coronary artery lesion, CAL）及冠状动脉瘤[1]。近年来，KD的发病率有逐年上升趋势，是儿童后天获得性心脏病最常见病因之一[2]。KD病因及发病机制尚未完全明了，目前研究认为其发病与感染、免疫活化、遗传易感性及细胞因子分泌、超抗原、血管内皮功能紊乱等有关[3-4]。
急性KD患者的全基因组表达谱分析已确定了白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）途径激活在炎症介质谱中的关键作用[5]，同时也与儿童时期KD和复发性发热综合征之间的表型相似，并指出炎性体激活在KD免疫发病机制中的潜在作用。炎性体是参与感知先天免疫中的危险信号的多蛋白复合物，其中Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3, NLRP3）激活是炎症激活的关键，也是目前研究最多的炎症小体。目前发现NLRP3的突变与儿童期反复发烧/自身炎症综合征有关[6]。NLRP3与接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein, ASC）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate-specific proteases-1, caspase-1）结合后形成炎症小体，通过调控caspase-1活化，促进IL-1β及IL-18等炎症因子成熟、释放，发挥促炎作用。
目前国内外对于NLRP3在KD及冠脉病变发生中的作用及机制的研究甚少。有研究使用肌醇三磷酸3-激酶C（ITPKC）缺陷小鼠建立KD动物模型，发现ITPKC通过调节钙离子动员来控制NLRP3活化[7]。另有研究发现，在干酪乳酸杆菌细胞壁提取物诱导的KD动物模型组中，内皮细胞NLRP3炎症小体激活增加，其机制与冠状动脉炎期间溶酶体失衡有关[8]。本研究通过检测KD患儿的NLRP3炎症小体及下游IL-1β的表达水平，探讨NLRP3炎症小体与KD急性炎症反应及CAL的相关性。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象和分组
前瞻性地纳入2017年1~10月在我院儿童心内科住院的初发的KD患儿42例（病程在7 d以内），其中男25例，女17例。最小年龄为2个月，最大年龄为6岁，平均年龄为31±20个月。
纳入标准：（1）根据2017年美国心脏学会更新的KD诊断标准[2]确诊为KD；（2）未接受过IVIG治疗的初发患儿；（3）有完整的临床及实验室检查资料。
另外选取在我院体检的15例健康儿童作为健康对照组，其中男9例，女6例，平均年龄30±18个月。选取15例于我院住院的肺炎患儿作为发热对照组，其中男9例，女6例，平均年龄29±17个月。发热对照组的纳入标准：（1）符合社区获得性肺炎的诊断标准[9]；（2）发热时间 > 4 d；（3）排除既往有KD病史者。KD组与肺炎发热组、健康对照组性别、年龄的比较差异无统计学意义（P > 0.05）。所有KD患儿行心脏超声心动图检查，根据2017年美国心脏学会更新的KD诊断及治疗指南[2]，按照冠状动脉受累程度（冠脉Z值）分级标准分为CAL组和无CAL组（NCAL组）。CAL组9例，NCAL组33例。KD患儿均在确诊10 d内接受IVIG治疗。
本研究获得湖南省人民医院医学伦理委员会批准（批准文号：2016053）及研究对象家属的知情同意。
1.2. 标本采集
KD组及发热对照组患儿于入院第1天（急性期），健康对照组儿童于健康体检时，采集两份外周静脉血，1份为非抗凝血，离心后收集血清；另一份为EDTA抗凝血，分离外周血单个核细胞，加1 mL Trizol（美国Invitrogen公司）裂解后待提取RNA，两份血液标本均保存于-80℃冰箱。
1.3. 实时荧光定量PCR检测细胞中的NLRP3、ASC和caspase-1 mRNA的表达
取外周血单个核细胞，加入细胞裂解液，按Trizol法提取总RNA（美国Invitrogen公司），按RevertAid™ H Minus First Strand cDNA Synthesis Kit（Fermentas）说明配制mRNA逆转录体系，逆转录合成cDNA。引物序列：NLRP3上游引物为5' -ATGTGGGGGAGAATGCCTTG-3' ，下游引物为5' -TTGTCTCCGAGAGTGTTGCC-3' ；caspase-1上游引物为5' -CATCCCACAATGGGCTCTGT-3' ,下游引物为5' -GCATCTGCGCTCTACCATCT-3' 。ASC上游引物为5' -ATCCAGGCCCCTCCTCAG-3' ,下游引物为5' -AGAGCTTCCGCATCTTGCTT-3' （190 bp）。PCR反应条件为：94℃预变性3 min，共40个循环（94℃ 30 s，60℃ 30 s，72℃ 45 s），每个循环在72℃延伸阶段收集荧光。每个样品设3个平行复孔。使用2-△△Ct法计算外周血NLRP3、ASC和caspase-1 mRNA相对表达量。
1.4. IL-1β、IL-6及其他生化指标的测定
采用ELISA法检测血清中细胞因子IL-1β和IL-6水平，其试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司（KHB公司）。
其他常规检查，包括血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）等血液生化指标的检测，由我院检验科完成。
1.5. 心脏彩超结果判定
心脏超声心动图检查由我院心脏彩超室完成。按照波士顿儿童医院Z值计算系统（http://www.bostonzscores.com/）评估是否存在CAL：Z值< 2为未合并CAL：Z值≥2.5或Z值在2.0~ < 2.5之间，伴冠状动脉周围回声增强或冠状动脉缺乏正常的逐渐变细为合并CAL。
1.6. 统计学分析
采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. KD组与发热对照组实验室指标检测结果
急性期KD患儿ESR、CRP、PCT、IL-6水平明显高于发热对照组（P < 0.05），而前白蛋白（PA）水平则明显低于发热对照组（P < 0.05）；血小板（PLT）计数、血浆白蛋白（ALB）水平在两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
1.
KD组和发热对照组实验室各检测指标的比较 （x±s）或[M（P25，P75）]
| 组别 | 例数 | PLT (×109/L) |
ESR (mm/h) |
CRP (mg/L) |
PCT (ng/mL) |
IL-6 (pg/mL) |
ALB (mg/L) |
PA (mg/L) |
| 注：[PLT]血小板；[ESR]红细胞沉降率；[CRP] C反应蛋白；[PCT]降钙素原；[IL-6]白细胞介素-6；[ALB]血浆白蛋白；[PA]前白蛋白。 | ||||||||
| 发热对照组 | 15 | 288±135 | 18(9, 30) | 20(4, 32) | 0.67(0.13, 0.98) | 20(5, 28) | 36.5±2.6 | 208(150, 245) |
| KD组 | 42 | 362±124 | 68(44, 90) | 82(48, 157) | 1.21(0.52, 2.23) | 123(65, 158) | 35.9±3.4 | 50(22, 79) |
| t/Z值 | 1.362 | 4.283 | 4.091 | 2.194 | 2.742 | -0.749 | -4.187 | |
| P值 | 0.207 | < 0.001 | < 0.001 | 0.035 | 0.028 | 0.472 | < 0.001 | |
2.2. 各组儿童NLRP3炎症小体表达和细胞因子IL-1β水平的变化
KD组急性期外周血NLRP3炎症小体（NLRP3、caspase-1、ASC）mRNA相对表达量显著高于发热对照组和健康对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。KD组IL-1β水平显著高于健康对照组（P < 0.05），但和发热对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
2.
各组儿童NLRP3炎症小体mRNA相对表达量和细胞因子IL-1β水平的比较 [M（P25，P75）]
| 组别 | 例数 | NLRP3 mRNA | caspase-1 mRNA | ASC mRNA | IL-1β (pg/mL) |
| 注：a示与健康对照组比较，P < 0.05；b示与发热对照组比较，P < 0.05。 | |||||
| 健康对照组 | 15 | 0.32(0.15, 0.58) | 0.35(0.20, 0.61) | 0.47(0.25, 0.74) | 0.45(0.18, 1.64) |
| 发热对照组 | 15 | 1.71(0.46, 3.04)a | 1.06(0.43, 2.95)a | 1.53(0.63, 3.28)a | 2.86(1.47, 6.95)a |
| KD组 | 42 | 3.98(1.89, 8.03)a, b | 2.38(0.92, 4.56)a, b | 3.66(1.63, 7.82)a, b | 4.28(1.79, 7.42)a |
| H值 | 13.643 | 11.427 | 10.627 | 10.539 | |
| P值 | 0.001 | 0.0013 | 0.0015 | 0.0018 | |
2.3. CAL组和NCAL组NLRP3 mRNA和IL-1β等指标的比较
CAL组NLRP3 mRNA相对表达量明显高于NCAL组，差异有统计学意义（P < 0.05）；IL-1β水平在CAL组较NCAL组稍高，但差异无统计学意义（P > 0.05）；CAL组CRP水平明显高于NCAL组（P < 0.05）。其他实验室检测指标在两组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
3.
KD患儿NCAL组和CAL组间NLRP3 mRNA等指标的比较 （x±s）或[M（P25，P75）]
| 组别 | 例数 | PLT (×109/L) |
ESR (mm/h) |
CRP (mg/L) |
PCT (ng/mL) |
IL-6 (pg/mL) |
ALB (mg/L) |
PA (mg/L) |
NLRP3 mRNA |
IL-1β (pg/mL) |
| 注：[PLT]血小板；[ESR]红细胞沉降率；[CRP] C反应蛋白；[PCT]降钙素原；[IL-6]白细胞介素-6；[ALB]血浆白蛋白；[PA]前白蛋白；[NLRP3]Nod样受体蛋白3；[IL-1β]白细胞介素-1β。 | ||||||||||
| NCAL组 | 33 | 387±139 | 52±29 | 67±51 | 1.01(0.48, 2.13) | 105(59, 168) | 36±27 | 57±34 | 3.65(1.54, 6.87) | 2.76(1.43, 5.86) |
| CAL组 | 9 | 402±154 | 79±36 | 109±57 | 1.36(0.52, 2.24) | 150(94, 295) | 35±23 | 48±42 | 5.42(2.13, 9.71) | 5.46(2.56, 7.38) |
| t/Z值 | 0.692 | 1.92 | 2.741 | -0.873 | -1.482 | 0.649 | 0.987 | -1.947 | -0.475 | |
| P值 | 0.435 | 0.145 | 0.013 | 0.495 | 0.083 | 0.526 | 0.129 | 0.041 | 0.692 | |
2.4. NLRP3、IL-1β与其他炎性指标之间的相关性分析
KD患儿急性期NLRP3 mRNA的表达水平与CRP、IL-6及IL-1β水平呈正相关（P < 0.05），与PA水平呈负相关（P < 0.05）；KD患儿急性期IL-1β的表达水平与CRP、ESR、PCT、IL-6、ALB、PA水平均无相关性（P > 0.05）。见表 4。
4.
KD急性期NLRP3 mRNA相对表达量和IL-1β与各临床指标的相关性
| 临床指标 | NLRP3 mRNA | IL-1β | |||
| rs值 | P值 | rs值 | P值 | ||
| 注：[NLRP3] Nod样受体蛋白3；[IL-1β]白细胞介素-1β；[CRP] C反应蛋白；[ESR]红细胞沉降率；[PCT]降钙素原；[IL-6]白细胞介素-6；[ALB]血浆白蛋白；[PA]前白蛋白。 | |||||
| IL-1β | 0.427 | 0.018 | / | / | |
| CRP | 0.449 | 0.021 | 0.211 | 0.164 | |
| ESR | 0.028 | 0.879 | 0.305 | 0.125 | |
| PCT | 0.244 | 0.179 | 0.034 | 0.853 | |
| IL-6 | 0.376 | 0.046 | 0.076 | 0.680 | |
| ALB | -0.057 | 0.756 | -0.125 | 0.496 | |
| PA | -0.416 | 0.018 | -0.259 | 0.153 | |
3. 讨论
NLRP3炎症小体是目前最具代表性的炎症小体，是由NLRP3、ASC以及caspase-1蛋白共同组成的蛋白复合物。当机体遇到外源病原毒素侵袭或内源危险信号刺激时，衔接蛋白ASC招募效应蛋白pro-caspase-1，装配形成炎症小体，炎症小体自我激活后切割pro-caspase-1发生水解，成为具有活性的caspase-l [10-11]，并进一步促进下游更多的促炎因子（如IL-1β、IL-18）成熟，从而促进细胞凋亡，调节固有免疫并发挥生物学功能[12]。而炎症因子的产生可进一步引起免疫细胞如T细胞、NK细胞等的激活和干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的释放，这种反复发生、甚至扩散的炎症，导致血管内皮的损伤，可能在KD全身血管炎症及CAL中发挥作用。
NLRP3炎性小体是天然免疫系统的重要组成部分，参与机体免疫反应和炎症性疾病的发生[13]。研究发现，类风湿性关节炎患者的外周血细胞中，NLRP3和NLRP3介导的IL-1β分泌明显增加[14]。支气管哮喘小鼠模型中NLRP3 mRNA表达显著增加，通过介导对IL-1β的表达使哮喘恶化，NLRP3炎症小体与哮喘病情严重程度有关[15]。NLRP3基因缺陷的小鼠感染结肠炎的易感性明显增加[16]。NLRP3、ASC基因敲除的骨髓移植入LDL受体缺陷的小鼠进行高脂饮食喂养, 其动脉硬化程度及炎症反应有明显减轻[17]。NLRP3炎症小体的形成和激活不仅发生在免疫细胞如巨噬细胞中，还发生在其他血管细胞如内皮细胞、纤维细胞中，这表明无论早期、中期还是晚期，NLRP3炎症小体均有参与心血管疾病的发生[18-19]。KD是自身免疫性血管炎性疾病, 发病机制目前仍不清楚。免疫系统的高度活化及免疫损伤性血管炎是KD的显著特征。研究发现在注射干酪乳杆菌细胞壁提取物的KD动物模型中，血管内皮内NLRP3的激活与KD的冠状动脉炎有关[8]。本研究采用荧光定量PCR法检测外周血NLRP3炎症小体的表达量，发现KD患儿急性期NLRP3、ASC、caspase-1 mRNA的表达较健康对照组和发热对照组明显升高，与Alphonse等[20]的研究结果一致，表明NLRP3炎症小体参与了KD的发生发展过程，NLRP3炎症小体的激活在KD早期诊断中可能有重要的临床意义。KD患者的主要病变为中小血管，尤其是冠状动脉的损害。因此本研究对比了CAL和NCAL组外周血NLPR3 mRNA表达的改变，发现CAL组NLRP3 mRNA的表达显著高于NCAL组，这也进一步表明NLRP3炎症小体活化在KD血管炎形成及进一步发展成CAL过程中可能有重要作用。研究还发现ITPKC通过调节钙离子的流动介导NLRP3炎症小体的活化，从而参与KD的发生发展[7]。因此我们推测，在急性期进行外周血NLRP3炎症小体的检测并进行相关干预，可能对KD的早期诊断及预防CAL的发生起一定的作用。
为进一步研究NLRP3激活后如何促进KD的血管炎症反应，本研究采用ELISA方法检测下游炎症因子IL-1β的表达，发现KD患儿血清IL-1β的表达水平明显高于健康对照组，这与国内外的研究结果一致[20-21]。IL-1β属于IL-1家族，目前研究发现IL-1信号通路的激活在KD的发生机制中起重要的作用[22]。Wakita等[23]在KD小鼠模型中发现，冠状动脉瘤的形成是由IL-1α和IL-1β两者共同介导的，通过IL-1受体拮抗剂阿那白滞素拮抗IL-1受体、阻断IL-1信号通路，可减少冠脉瘤的发生。IL-1β为强有力的促炎细胞因子，还可以促进TNF-α、IL-6和血管内皮黏附分子等的表达，这些因子均与KD的发病相关联。IL-1β能激活血小板衍生生长因子和前凝血因子，增加内皮素和前列腺素的合成，增加体内脂质过氧化物的产生，造成凝血功能障碍、血管内皮损伤、血管壁通透性增加。本研究发现NCAL和CAL组的IL-1β表达无明显差别，提示IL-1β的升高与KD的发生有关，但不能早期预测CAL的发生。另外，本研究对KD患儿急性期外周血NLRP3 mRNA表达和IL-1β水平之间的相关性进行分析，发现NLRP3 mRNA表达与IL-1β水平存在正相关关系，这表明急性期NLRP3 mRNA表达活性增强，进一步促进了IL-1β的分泌，二者可能共同参与了KD血管炎症及CAL的发生。
CRP、PCT、ESR、ALB、PA、IL-6是判断炎症活动度的常用指标，与KD的严重程度相关[24-25]。2017年美国心脏学会将CRP、ESR、PCT作为评估KD严重程度及不完全KD的诊断指标[2]。本研究发现，KD组ESR、CRP、PCT、IL-6水平明显高于发热对照组，这与国内外的研究一致[2, 21]，提示急性期KD患儿的炎症反应程度明显高于肺炎发热患儿。本研究还发现KD组PA的水平明显低于发热对照组，与国内的研究结果一致[25]，提示PA可作为一项早期诊断KD的参考指标。本研究对KD患儿急性期外周血NLRP3 mRNA、IL-1β与CRP、PCT、IL-6、ALB、PA进行相关性分析发现，KD患儿急性期NLRP3 mRNA的表达水平与CRP和IL-6水平呈正相关，与PA呈负相关，IL-1β与各指标无显著相关性。因此，推测NLRP3可作为反映KD患儿疾病活动性的新指标。
综上所述，本研究显示，NLRP3炎症小体可能参与了KD急性期炎症反应及CAL的发生。早期检测外周血NLRP3炎症小体的表达并进行干预治疗，可能为KD的诊治及CAL的防治提供新的思路。但本研究存在样本量小等局限性，需进一步大规模深入研究NLRP3炎症小体的激活机制以及其与KD血管炎及CAL的关系。
Biography
刘丽萍, 女, 硕士研究生, 副主任医师
Funding Statement
长沙市科技计划项目（kq1706053）
References
- 1.Newburger JW, Takahashi M, Burns JC. Kawasaki disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(14):1738–1749. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.073. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease:a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. http://cn.bing.com/academic/profile?id=dc53f7492d98c7e1684ec44916d67106&encoded=0&v=paper_preview&mkt=zh-cn. Circulation. 2017;135(17):e927–e999. doi: 10.1161/CIR.0000000000000484. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Agarwal S, Agrawal DK. Kawasaki disease:etiopathogenesis and novel treatment strategies. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(3):247–258. doi: 10.1080/1744666X.2017.1232165. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Kim KY, Kim DS. Recent advances in Kawasaki disease. Yonsei Med J. 2016;57(1):15–21. doi: 10.3349/ymj.2016.57.1.15. doi: 10.3349/ymj.2016.57.1.15. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Hoang LT, Shimizu C, Ling L, et al. Global gene expression profiling identifies new therapeutic targets in acute Kawasaki disease. Genome Med. 2014;6(11):541. doi: 10.1186/s13073-014-0102-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, et al. Horror autoinflammaticus:the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621–668. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141627. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Chen Y, Li X, Boini KM, et al. Endothelial Nlrp3 inflammasome activation associated with lysosomal destabilization during coronary arteritis. Biochim Biophys Acta. 2015;1853(2):396–408. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.11.012. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.11.012. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Pouillon V, Hascakova-Bartova R, Pajak B, et al. Inositol 1, 3, 4, 5-tetrakisphosphate is essential for T lymphocyte development. Nat Immunol. 2003;4(11):1136–1143. doi: 10.1038/ni980. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华儿科杂志编辑委员会 儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(上) 中华儿科杂志. 2013;51(10):745–752. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2013.10.006. [DOI] [Google Scholar]
- 10.Ozaki E, Campbell M, Doyle SL. Targeting the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases:current perspectives. https://www.researchgate.net/profile/Sarah_Doyle2/publication/272080777_Targeting_the_NLRP3_inflammasome_in_chronic_inflammatory_diseases_Current_perspectives/links/551271870cf20bfdad51459d/Targeting-the-NLRP3-inflammasome-in-chronic-inflammatory-diseases-Current-perspectives.pdf. J Inflamm Res. 2015;8:15–27. doi: 10.2147/JIR.S51250. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Dusser P, Koné-Paut I. IL-1 inhibition may have an important role in treating refractory Kawasaki disease. Front Pharmacol. 2017;8:163. doi: 10.3389/fphar.2017.00163. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Liu Q, Zhang D, Hu D, et al. The role of mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Mol Immunol. 2018;103:115–124. doi: 10.1016/j.molimm.2018.09.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.Miao EA, Rajan JV, Aderem A. Caspase-1-induced pyroptotic cell death. Immunol Rev. 2011;243(1):206–214. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01044.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 14.Mariathasan S, Newton K, Monack DM, et al. Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf. Nature. 2004;430(6996):213–218. doi: 10.1038/nature02664. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 15.Gross O, Thomas CJ, Guarda G, et al. The inflammasome:an integrated view. Imuunol Rev. 2011;243(1):136–151. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01046.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.de Torre-Minguela C, Mesa Del Castillo P, Pelegrín P. The NLRP3 and pyrin inflammasomes:implications in the pathophysiology of autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:43. doi: 10.3389/fimmu.2017.00043. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.Choulaki C, Papadaki G, Repa A, et al. Enhanced activity of NLRP3 inflammasome in peripheral blood cells of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17:257. doi: 10.1186/s13075-015-0775-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 18.Liu X, Shen J, Fan D, et al. Yupingfeng San inhibits NLRP3 inflammasome to attenuat the inflammatory response in asthma mice. Front Pharmacol. 2017;8:944. doi: 10.3389/fphar.2017.00944. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 19.Zaki MH, Boyd KL, Vogel P, et al. The NLRP3 inflammasome protects against loss of epithelial integrity and mortality during experimental colitis. Immunity. 2010;32(3):379–391. doi: 10.1016/j.immuni.2010.03.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 20.Alphonse MP, Duong TT, Shumitzu C, et al. Inositoltriphosphate 3-kinase C mediates inflammasome activation and treatment response in Kawasaki disease. J Immunol. 2016;197(9):3481–3489. doi: 10.4049/jimmunol.1600388. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 21.张 新艳, 何 婷, 凌 加云, et al. 川崎病患儿急性期IL-38和IL-1β水平及其临床意义. http://www.zgddek.com/CN/abstract/abstract14559.shtml. 中国当代儿科杂志. 2018;20(7):543–548. doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2018.07.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 22.Barranco C. Vasculitis syndromes:Kawasaki disease is IL-1β-mediated. http://d.old.wanfangdata.com.cn/OAPaper/oai_pubmedcentral.nih.gov_2230183. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(12):693. doi: 10.1038/nrrheum.2016.177. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 23.Wakita D, Kurashima Y, Crother TR, et al. Role of interleukin-1 signaling in a mouse model of Kawasaki disease-associated abdominal aortic aneurysm. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):886–897. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.307072. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 24.Song XY, Huang JY, Hong Q, et al. Platelet count and erythrocyte sedimentation rate are good predictors of Kawasaki disease:ROC analysis. J Clin Lab Anal. 2010;24(6):385–388. doi: 10.1002/jcla.20414. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 25.张 春雨, 金 红芳, 杜 军保. 川崎病患儿血浆前白蛋白的变化及其意义. 临床儿科杂志. 2010;28(7):628–629. doi: 10.3969/j.issn.1000-3606.2010.07.008. [DOI] [Google Scholar]