Abstract
目的
评估来曲唑用于青春期特发性矮身材（ISS）男童的治疗效果及安全性。
方法
回顾性收集16例骨龄≥ 14岁青春期ISS男童的病例资料，其中8例初始应用重组人生长激素（rhGH）治疗，骨龄14~15.5岁时开始rhGH联合来曲唑治疗；另8例首诊时骨龄≥ 14岁，即应用rhGH联合来曲唑治疗。其中16例均治疗满6个月，12例治疗满1年，5例治疗满1.5年。分析ISS患儿治疗后骨龄增长、预期成年身高（PAH）、成年终身高、性激素水平及不良反应。
结果
治疗6个月、1年及1.5年时中位骨龄分别较治疗前增加0岁、0.5岁、0.5岁，均显著低于年龄增加（P < 0.05）；PAH均较治疗前显著增加（P < 0.05）；7例达终身高，较治疗前PAH显著增加（P < 0.05）。与治疗前相比，治疗后各时间点促黄体生成素、卵泡刺激素及睾酮水平均显著升高（P < 0.05）；治疗1年时雌二醇水平降低，胰岛素水平升高（P < 0.05）。治疗6个月、1年时胰岛素样生长因子-1较治疗前显著升高（P < 0.05）。治疗中监测血糖、血脂、尿酸、甲状腺功能指标与治疗前比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。
结论
青春期大骨龄ISS男童应用rhGH联合来曲唑治疗，可延缓骨龄增长，改善PAH及成年终身高，且未见明显不良反应，安全有效。
Keywords: 特发性矮身材, 来曲唑, 骨龄, 男童
Abstract
Objective
To evaluate the therapeutic effect and safety of letrozole in the treatment of adolescent boys with idiopathic short stature (ISS).
Methods
A retrospective analysis was performed for the clinical data of 16 adolescent boys with ISS who had a bone age of ≥ 14 years. Among these boys, 8 were initially treated with recombinant human growth hormone (rhGH), followed by rhGH combined with letrozole during a bone age of 14-15.5 years. The other 8 boys were initially treated with rhGH combined with letrozole since their bone age was ≥ 14 years at diagnosis. Of the 16 boys, 16 were treated for not less than 6 months, 12 were treated for not less than 1 year, and 5 were treated for not less than 1.5 years. The increase in bone age, predicted adult height (PAH), final adult height, sex hormones, and adverse reactions after treatment were analyzed.
Results
After 6 months, 1 year, and 1.5 years of treatment, median bone age was increased by 0 year, 0.5 year, and 0.5 year respectively, which was significantly lower than the increase in age (P < 0.05). There was a significant increase in PAH after treatment (P < 0.05). Seven boys reached final height, which was significantly higher than PAH before treatment (P < 0.05). All the 16 boys had significant increases in luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and testosterone levels after treatment (P < 0.05), with a significant reduction in the estradiol level and a significant increase in the insulin level at 1 year of treatment (P < 0.05). There was a significant increase in the insulin-like growth factor-1 level at 6 months and 1 year of treatment (P < 0.05). There were no significant changes in blood glucose, blood lipids, uric acid, and the three indices for thyroid function as monitored during treatment (P > 0.05).
Conclusions
In adolescent boys with ISS and a high bone age, rhGH combined with letrozole can safely and effectively delay the increase in bone age and improve PAH and final adult height, with little adverse effect.
Keywords: Idiopathic short stature, Letrozole, Bone age, Boy
迄今为止，对于儿童生长落后，特别是已达青春期，骨成熟加速但生长仍停滞不前的年长儿，如何改善其成年终身高是令人关注的问题。现有的增加青春期儿童成年终身高的方案包括单独应用重组人生长激素（rhGH）治疗[1]，或联用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）抑制青春期发育[2-3]。单独应用rhGH治疗，因为骨龄较大，线性生长的时间有限，效果不理想，而联用GnRHa，使青春期进程停滞，可延缓骨龄增速，但可能对儿童的生理及心理造成不良影响[2, 4]。近年来一些临床试验发现应用芳香化酶抑制剂可延迟骨骺的愈合，增加线性生长的时间，改善预期成年身高（PAH），成为令人感兴趣的选择[5-6]。至今应用此药物治疗矮身材的相关研究例数仍有限，治疗益处与风险仍在探讨中。因此，本研究回顾性分析了在我院儿童内分泌门诊应用来曲唑联合rhGH治疗的骨龄≥14岁的特发性矮身材（ISS）男童的病例资料，评估应用来曲唑联合rhGH治疗对于延缓骨龄增长，改善PAH及成年终身高的作用，以及不良反应。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
收集2012年1月至2016年12月于我院儿科内分泌门诊就诊并应用rhGH联合来曲唑治疗的青春期ISS男童的病例资料进行回顾性分析。纳入标准：符合ISS诊断标准[7]，骨龄≥14岁，应用rhGH联合来曲唑治疗，联合治疗时间≥6个月，遵循医嘱规律用药，且在治疗后定期随访。排除标准：合并生长激素缺乏症、甲状腺疾病、严重营养不良、严重肝肾疾病、心脏疾病者。最终选取符合纳入标准患儿16例，其中8例为初始应用rhGH治疗，在骨龄14~15.5岁时开始rhGH联合来曲唑治疗；另8例为初始就诊时骨龄≥14岁，即给予rhGH联合来曲唑治疗。入选患儿治疗开始前的情况：年龄13.5±1.2岁，骨龄15.0±0.9岁，身高152.5±7.4 cm，体重49.2±11.6 kg，遗传身高166.1±4.7 cm，PAH 159.3±6.5 cm。治疗持续时间：16例均治疗满6个月，其中12例治疗满1年，5例治疗满1年6个月，7例已随访至成年终身高。
1.2. 治疗方案
16例患儿均采用了下述用药方案：来曲唑（商品名：弗隆，规格：2.5 mg/片，瑞士诺华制药有限公司）口服，剂量2.5 mg/d，每日1次。rhGH注射液（商品名：赛增，规格：30 IU/10 mg，3 mL/瓶，长春金赛药业有限责任公司）皮下注射，每日剂量0.15 IU/kg，每晚睡前1次。
1.3. 随访及分析指标
纳入本研究的随访项目包括治疗前及治疗后每半年的性激素、血脂、血糖、胰岛素、尿酸、甲状腺功能[包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）]、胰岛素样生长因子-1（IGF1）水平，以及骨龄、PAH、成年终身高和不良反应。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 20.0统计软件包对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较应用配对t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，治疗前后比较采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 治疗前后骨龄增长、PAH及成年终身高变化
治疗6个月时，骨龄增加0（0，0）岁，骨龄增加低于年龄增长（Z=-3.027，P=0.001），PAH为163.0±6.7 cm，较治疗前PAH增高3.7±2.4 cm（t=-6.199，P < 0.001）；治疗1年时，骨龄较治疗前增加0.5（0，0.5）岁，骨龄增加低于年龄增长（Z=-3.017，P=0.003），PAH为165.5±7.6 cm，较治疗前PAH增高7.5±3.2 cm（t=-8.003，P < 0.001）；治疗1.5年时，骨龄较治疗前增加0.5（0，0.6）岁，骨龄增加低于年龄增长（Z=-2.041，P=0.041），PAH为165.4±5.5 cm，较治疗前PAH增高9.6±1.4 cm（t=-15.274，P < 0.001）。7例患儿已达终身高（164.0±4.7 cm），较治疗前PAH增加7.7±5.0 cm（t=-4.076，P=0.007）。
2.2. 治疗前后性激素水平变化
与治疗前比较，治疗6个月、1年及1.5年时患儿的黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及睾酮（T）水平均明显增高（P < 0.05）；治疗1年时患儿的雌二醇（E2）水平较治疗前降低（P=0.028）。见表 1~3。
1.
治疗6个月性激素水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | LH (mIU/mL) |
FSH (mIU/mL) |
T (nmol/L) |
E2 (pmol/L) |
| 注：[LH]黄体生成素；[FSH]卵泡刺激素；[T]睾酮；[E2]雌二醇。 | |||||
| 治疗前 | 16 | 2.9±1.9 | 4.4±1.4 | 9±4 | 118±31 |
| 治疗6个月 | 16 | 16.3±11.3 | 19.6±14.3 | 28±12 | 103±46 |
| t值 | -4.759 | -4.477 | -6.250 | 1.351 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | 0.197 | |
3.
治疗1.5年性激素水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | LH (mIU/mL) |
FSH (mIU/mL) |
T (nmol/L) |
E2 (pmol/L) |
| 注：[LH]黄体生成素；[FSH]卵泡刺激素；[T]睾酮；[E2]雌二醇。 | |||||
| 治疗前 | 5 | 4.2±2.7 | 4.7±1.4 | 9±3 | 130±35 |
| 治疗1.5年 | 5 | 9.1±3.9 | 12.5±6.7 | 20±9 | 152±91 |
| t值 | -2.807 | -3.016 | -3.557 | -0.773 | |
| P值 | 0.048 | 0.039 | 0.024 | 0.483 | |
2.
治疗1年性激素水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | LH (mIU/mL) |
FSH (mIU/mL) |
T (nmol/L) |
E2 (pmol/L) |
| 注：[LH]黄体生成素；[FSH]卵泡刺激素；[T]睾酮；[E2]雌二醇。 | |||||
| 治疗前 | 12 | 3.2±2.0 | 4.7±1.1 | 10±4 | 129±27 |
| 治疗1年 | 12 | 9.6±8.3 | 13.2±10.3 | 21±8 | 102±49 |
| t值 | -2.969 | -3.009 | -4.289 | 2.518 | |
| P值 | 0.013 | 0.012 | 0.001 | 0.028 | |
2.3. 治疗前后胰岛素、血糖及IGF1水平变化
与治疗前比较，治疗1年时患儿的胰岛素水平明显增高（P=0.013）。治疗6个月、1年时患儿的IGF1水平较治疗前明显增高（P < 0.01）。见表 4~6。
4.
治疗6个月胰岛素、血糖及IGF1水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | 胰岛素 (mU/L) |
血糖 (mmol/L) |
IGF1 (ng/mL) |
| 注：[IGF1]胰岛素样生长因子-1。 | ||||
| 治疗前 | 16 | 13±11 | 4.9±0.6 | 471±137 |
| 治疗6个月 | 16 | 19±9 | 5.2±0.6 | 879±195 |
| t值 | -2.015 | -1.780 | -8.337 | |
| P值 | 0.053 | 0.095 | < 0.001 | |
6.
治疗1.5年胰岛素、血糖及IGF1水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | 胰岛素 (mU/L) |
血糖 (mmol/L) |
IGF1 (ng/mL) |
| 注：[IGF1]胰岛素样生长因子-1。 | ||||
| 治疗前 | 5 | 12±8 | 5.21±0.67 | 610±111 |
| 治疗1.5年 | 5 | 16±13 | 5.25±0.25 | 803±132 |
| t值 | -1.424 | -0.135 | -2.087 | |
| P值 | 0.227 | 0.899 | 0.105 | |
5.
治疗1年胰岛素、血糖及IGF1水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | 胰岛素 (mU/L) |
血糖 (mmol/L) |
IGF1 (ng/mL) |
| 注：[IGF1]胰岛素样生长因子-1。 | ||||
| 治疗前 | 12 | 11±8 | 5.0±0.5 | 475±141 |
| 治疗1年 | 12 | 16±7 | 5.0±0.4 | 816±178 |
| t值 | -2.963 | -0.165 | -5.631 | |
| P值 | 0.013 | 0.872 | < 0.001 | |
2.4. 治疗前后血脂、尿酸及甲状腺功能指标水平变化
治疗前分别与治疗后各时间点比较，血脂4项指标、尿酸、甲状腺功能3项指标水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 7~9。
7.
治疗6个月血脂、尿酸及甲状腺功能指标水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | TC (mmol/L) |
TG (mmol/L) |
HDL (mmol/L) |
LDL (mmol/L) |
尿酸 (μmol/L) |
TSH (μIU/mL) |
FT3 (pg/mL) |
FT4 (ng/dL) |
| 注：[TC]总胆固醇；[TG]甘油三酯；[HDL]高密度脂蛋白；[LDL]低密度脂蛋白；[TSH]促甲状腺激素；[FT3]游离三碘甲腺原氨酸；[FT4]游离甲状腺素。 | |||||||||
| 治疗前 | 16 | 3.9±0.6 | 1.1±0.5 | 1.39±0.28 | 2.0±0.5 | 371±110 | 2.4±1.2 | 4.1±0.5 | 1.15±0.25 |
| 治疗6个月 | 16 | 3.8±0.5 | 1.3±0.3 | 1.31±0.24 | 2.0±0.4 | 396±36 | 2.2±0.9 | 4.2±0.3 | 1.28±0.18 |
| t值 | 0.446 | -1.707 | 1.513 | 0.342 | -0.935 | 0.629 | -1.372 | -1.870 | |
| P值 | 0.662 | 0.108 | 0.151 | 0.737 | 0.365 | 0.539 | 0.190 | 0.081 | |
9.
治疗1.5年血脂、尿酸及甲状腺功能指标水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | TC (mmol/L) |
TG (mmol/L) |
HDL (mmol/L) |
LDL (mmol/L) |
尿酸 (μmol/L) |
TSH (μIU/mL) |
FT3 (pg/mL) |
FT4 (ng/dL) |
| 注：[TC]总胆固醇；[TG]甘油三酯；[HDL]高密度脂蛋白；[LDL]低密度脂蛋白；[TSH]促甲状腺激素；[FT3]游离三碘甲腺原氨酸；[FT4]游离甲状腺素。 | |||||||||
| 治疗前 | 5 | 4.2±0.6 | 0.75±0.20 | 1.55±0.25 | 2.0±0.5 | 346±74 | 2.4±1.1 | 4.3±0.4 | 1.32±0.14 |
| 治疗1.5年 | 5 | 3.6±0.4 | 0.85±0.24 | 1.34±0.08 | 1.9±0.3 | 365±67 | 2.1±0.6 | 4.1±0.3 | 1.25±0.17 |
| t值 | 1.039 | -0.554 | 1.986 | 0.763 | -0.317 | 1.514 | 0.600 | 0.928 | |
| P值 | 0.358 | 0.609 | 0.118 | 0.488 | 0.767 | 0.205 | 0.581 | 0.406 | |
8.
治疗1年血脂、尿酸及甲状腺功能指标水平与治疗前的比较（x±s）
| 时间 | 例数 | TC (mmol/L) |
TG (mmol/L) |
HDL (mmol/L) |
LDL (mmol/L) |
尿酸 (μmol/L) |
TSH (μIU/mL) |
FT3 (pg/mL) |
FT4 (ng/dL) |
| 注：[TC]总胆固醇；[TG]甘油三酯；[HDL]高密度脂蛋白；[LDL]低密度脂蛋白；[TSH]促甲状腺激素；[FT3]游离三碘甲腺原氨酸；[FT4]游离甲状腺素。 | |||||||||
| 治疗前 | 12 | 4.1±0.4 | 0.9±0.4 | 1.40±0.24 | 2.2±0.5 | 374±91 | 2.5±1.4 | 4.0±0.4 | 1.12±0.24 |
| 治疗1年 | 12 | 3.9±0.5 | 1.1±0.3 | 1.35±0.25 | 2.2±0.5 | 364±124 | 1.9±0.8 | 4.2±0.4 | 1.26±0.16 |
| t值 | 0.929 | -1.484 | 0.898 | 0.572 | 0.246 | 1.861 | -1.117 | -1.576 | |
| P值 | 0.373 | 0.166 | 0.389 | 0.579 | 0.810 | 0.090 | 0.288 | 0.143 | |
2.5. 不良反应
16例患儿中，5例患儿面部痤疮较治疗前加重，除此之外，16例患儿均无其他不适。
3. 讨论
芳香化酶是雌激素生物合成的关键酶，其作用是使雌激素的底物雄激素A环芳香化而形成雌激素。芳香化酶抑制剂可抑制雄激素向雌激素的转化，降低体内雌激素水平，来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，可降低芳香化酶活性98%以上，具有高效、可逆、安全的特点。近年来研究发现雌激素对骨生长板的生长调控起关键作用[8]，细胞水平的研究显示雌激素加速生长板老化程序，促使增殖软骨提前耗竭，致骨骺提早融合[9-10]；有研究报道的成年雌激素受体缺陷病例及芳香化酶缺乏症病例显示，无雌激素的作用，骨骺将持续开放，患者至成年骨骺仍不闭合，持续长高，而经雌激素治疗后停止生长，骨骺闭合[11]。因此近年来一些学者针对芳香化酶抑制剂是否有助于改善矮身材男童的身高进行了临床研究。
Hero等[12]在一项双盲、安慰剂对照研究中，治疗了31名年龄在9.0~14.5岁的ISS男童，应用来曲唑2.5 mg/d或安慰剂，为期2年。在来曲唑治疗的男孩中，PAH平均增加5.9 cm，相对于骨龄，身高SDS增加0.7 SDS，而在安慰剂治疗的男孩中没有发生变化。Mauras等[13]对青春期ISS男孩，给予芳香化酶抑制剂和rhGH联合治疗24~36个月，其预期身高比单独应用芳香化酶抑制剂或rhGH更高。Rothenbuhler等[14]的一项前瞻性随机研究比较了24名15.2±1.2岁的ISS男孩，应用芳香化酶抑制剂和rhGH联合治疗与单独使用rhGH治疗的效果，联合治疗组的平均治疗持续时间为19个月，rhGH组为11.5个月；联合治疗组成人身高是168.4±2.6 cm，rhGH组是164.2±5.6 cm。赵岫等[15]的一项前瞻性随机对照研究，纳入了20名骨龄大于13岁、身高偏矮小的中枢性性早熟男童，应用来曲唑或安慰剂治疗6个月，来曲唑组骨龄增长（13.82±0.23岁）较对照组（14.47±0.30岁）明显缓慢，PAH标准差积分（-1.69±0.26）较对照组（-1.91±0.35）显著升高，提示对骨龄超过13岁、身高受损显著的中枢性性早熟男童应用来曲唑能够有效减缓骨龄老化。然而，并非所有研究都证明在给予芳香化酶抑制剂后ISS患者的生长潜能增加。Shams等[16]对20名男孩的生长曲线进行了评估，这些男孩的骨龄≥13岁，身材矮小，应用阿那曲唑治疗18~30个月，发现PAH没有显着增加，身高SDS没有变化，骨龄/实际年龄略有下降。Ferris等[17]对21名矮小和/或骨龄快速增加的男孩应用芳香化酶抑制剂治疗的资料进行回顾性研究，其中9例Tanner分期Ⅰ~Ⅲ期，平均治疗2.4年，12例Tanner分期Ⅳ~Ⅴ期，平均治疗0.9年，两组患者PAH均没有显着增加。可见，虽然一部分研究表明芳香化酶抑制剂在改善青春期儿童身高方面发挥了积极作用，但这些研究中很少有人追踪患者至终身高，研究的患者总数很少，因此需要更多的临床试验来确认其对改善PAH及终身高的作用。
本研究对象为骨龄≥14岁的ISS男童16例，年龄13.5±1.2岁，骨龄15.0±0.9岁，因骨龄较大，治疗开始时生长潜能有限，联合应用来曲唑及rhGH治疗，治疗半年、1年及1.5年时骨龄增加均显著低于年龄增加；PAH较治疗前增加，并且随治疗时间延长有逐渐增高趋势，治疗半年、1年及1.5年时PAH分别较治疗前增加3.7±2.4 cm、7.5±3.2 cm、9.6±1.4 cm；其中7例已追踪至终身高，终身高较治疗开始前PAH增加7.7±5.0 cm。本研究结果提示，对于大骨龄ISS男童，联合应用来曲唑及rhGH治疗，可延缓骨骺成熟，延长线性增长时间，改善PAH和终身高。
本研究监测性激素水平，治疗6个月、1年及1.5年时患儿的LH、FSH及T水平均较治疗前明显增高，治疗1年时E2水平较治疗前降低。E2对男性的促性腺激素释放具有强大的作用，男性生理范围内血浆E2水平的变化与垂体LH分泌密切相关[18]。通过给予芳香化酶抑制剂降低E2水平与LH、FSH和T水平升高有关。应用来曲唑后T水平增高，T可通过雄激素受体调节骨代谢，具有促进线性生长、骨膜成骨、保持骨小梁数量、抑制破骨的作用[19]。有研究显示对矮小青春期儿童短期应用低剂量雄激素治疗，可增加生长速度[20]。因此应用来曲唑后T水平的增加对骨代谢及身高的增长有益。本研究治疗6个月、1年时患儿的IGF1较治疗前明显增高，考虑为应用rhGH的效果。治疗1年时血胰岛素水平较治疗前增高，可能与应用rhGH导致胰岛素敏感性减低相关。治疗过程中监测血糖、血脂、尿酸、甲状腺功能指标与治疗前比较差异无统计学意义。治疗期间患者无不适主诉，5例患儿面部痤疮明显，考虑与雄激素高水平相关；患儿未发生潮热、多汗，骨质缺乏等雌激素缺乏表现。关于成年男性应用芳香化酶抑制剂的研究显示，虽然第三代芳香化酶抑制剂对芳香化酶抑制作用接近100%，但应用于男性不会完全抑制血浆E2水平。在男性中，第三代芳香化酶抑制剂将平均血浆E2/T比率降低77%[21]。而在绝经后的乳腺癌女性中，长期使用强效芳香化酶抑制剂会使循环E2水平降低88%[22]并且与对骨骼的不良反应有关。因此，男性中这种不完全抑制可被认为是有利的，可以防止男性中雌激素水平的过度降低和可能的相关副作用。
本研究显示，对于青春期大骨龄生长潜能有限的ISS男童，应用rhGH联合来曲唑治疗，可改善PAH及成年终身高，治疗效果满意。治疗过程中LH、FSH、T水平较治疗前增高，E2水平较治疗前降低，可出现IGF1及空腹胰岛素水平增高，其余生化指标与治疗前比较无差异。由于观察样本量少，未设立对照组，仍需更大样本量随机对照研究以证实。
Biography
崔蕴璞, 女, 博士, 副主任医师
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