中国儿童哮喘危险因素的Meta分析

Abstract

目的

探讨中国儿童哮喘的主要危险因素，为哮喘的防治提供参考依据。

方法

系统收集中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、Web of Science和PubMed等数据库从建库至2017年9月有关中国儿童哮喘危险因素的研究。采用Stata 12.0软件进行Meta分析。

结果

共纳入24篇病例对照研究，其中病例组5 309例，对照组6 404例。Meta分析显示，家族哮喘史(OR=5.246，95% CI：3.435~8.011)、家族过敏史(OR=4.627，95% CI：2.450~8.738)、特应性体质(OR=4.659，95% CI：2.511~8.644)、变应性鼻炎(OR=11.510，95% CI：6.769~19.574)、湿疹/皮炎史(OR=4.919，95% CI：3.514~6.886)、患儿过敏史(OR=4.732，95% CI：2.802~7.989)、食物过敏史(OR=5.890，95% CI：3.412~10.166)、药物过敏史(OR=4.664，95% CI：2.637~8.252)、家中有霉斑(OR=2.483，95% CI：1.671~3.690)、家中种花草(OR=1.748，95% CI：1.383~2.209)、房屋装修史(OR=2.823，95% CI：2.206~3.935)、剖宫产(OR=1.894，95% CI：1.166~3.077)是儿童哮喘的危险因素，母乳喂养是儿童哮喘的保护因素(OR=0.508，95% CI：0.396~0.653)。

结论

中国儿童哮喘的发生与多种因素有关，其中家族哮喘史、家族过敏史、个体特应性体质、过敏史、过敏合并症、剖宫产出生及不良的家庭环境因素可增加儿童哮喘的患病风险，而母乳喂养可降低儿童哮喘的患病风险。

儿童支气管哮喘(以下简称“哮喘”), 是儿童常见且严重的慢性疾病^[1]。文献报道, 目前全世界哮喘患儿大约有3.34亿, 中国哮喘儿童为3 000万^[2-3]。我国儿科哮喘协作组曾先后进行过3次全国规模的儿童哮喘患病率调查, 结果显示, 14岁以下城市儿童哮喘的累积患病率1990年为1.09%, 2000年为1.97%, 2010年为3.02%, 呈显著上升趋势^[4-6]。儿童哮喘病因复杂, 其病理及发病机制至今尚未完全阐明, 通过对危险因素的识别与干预可预防疾病的发生。目前国内有关儿童哮喘危险因素的研究较多, 但因研究地区的差异, 其研究结果不尽一致。本研究收集有关中国儿童哮喘危险因素的文献进行Meta分析, 旨在为儿童哮喘的防治提供参考依据。

1. 资料与方法

1.1. 文献检索

以“儿童”“哮喘”“危险因素”为中文检索词; 以“children”“asthma”“risk factor(s)”“Chinese/China”为英文检索词, 以上关键词分别以or或and进行连接。计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、Web of Science和PubMed等数据库, 并辅以文献追溯、手工检索等方法, 系统收集各数据库从建库至2017年9月国内外公开发表的有关中国儿童哮喘危险因素的研究。

1.2. 文献的纳入标准

纳入标准包括:(1)各数据库从建库至2017年9月前、以中英文形式公开发表的有关儿童哮喘危险因素的原创性研究; (2)研究时间、地点明确, 研究对象为0~14岁中国儿童; (3)研究类型为病例对照研究; (4)原始数据提供OR(95%CI)值或可转化为OR(95%CI)值。

1.3. 文献的排除标准

排除标准包括:(1)综述、会议摘要、评论性文章等; (2)文献中没有明确样本来源、纳入和排除标准; (3)重复发表、纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)评分小于6分的研究; (4)原始数据不完整、无法利用的文献。

1.4. 文献质量评价

采用NOS量表对纳入文献进行质量评分^[7]。NOS量表包括3个模块8个条目, 共计9分, ≥6分的文献可认为研究质量较高^[8]。

1.5. 资料提取

原始资料的提取由两名相关研究人员采用统一标准同时独立进行。提取完成后, 两人将结果进行比对, 出现分歧或不一致时通过讨论或由第三位研究人员协助解决。原始资料提取包括:第一作者、发表年份、研究地区、病例对照类型、病例组例数、对照组例数、文献来源、研究的危险因素以及相应的OR(95%CI)值等。

1.6. 统计学分析

应用Excel 2010软件建立数据库并进行核对。采用Stata 12.0软件中的Meta分析程序完成整个统计分析过程。若文献只给出OR值及95%CI或β值或95%CI时, 效应量ES=lnOR=β, 效应量的标准误(S_x)=(lnOR_u-lnOR_l)/3.92;若文献仅有OR值或β值或精确的P值, 根据标准正态分布表查出P值对应的Z值, S_x=lnOR/Z_p=β/Z_p^[9]。

按检验水准α=0.10对纳入文献进行异质性检验, 采用I²统计量衡量多个研究结果间异质性的大小。当P≥0.10时, 认为多项研究间存在同质性, 采用固定效应模型计算合并效应值; 当P < 0.10时, 认为多项研究间不同质, 采用随机效应模型计算合并效应值。

应用固定效应模型和随机效应模型分别进行Meta分析, 两种模型结果的一致性可在一定程度上反映合并结果的可靠性。利用Egger' s线性回归评估发表偏倚。

2. 结果

2.1. 纳入文献的基本情况

初检共获得中文文献602篇, 英文文献427篇。根据以上文献的纳入和排除标准, 经筛选共有24篇病例对照研究纳入本次Meta分析, 其中成组病例对照7篇, 1:1配对病例对照16篇, 1:2配对病例对照1篇。病例组共计5 309例, 对照组共计6 404名。NOS评分均≥6分。各文献的基本情况见表 1。

1.

纳入24篇文献的基本情况

纳入文献	研究地区	病例对照类型	病例组例数	对照组例数	文献来源	NOS评分
黄娟2015[10]	中山	1:1配对	179	179	中国当代儿科杂志	7
马香萍2015[11]	乌鲁木齐	1:1配对	148	148	中华实用儿科临床杂志	6
徐刚2015[12]	上海	1:1配对	107	107	中华疾病控制杂志	7
黄洋2014[13]	武汉	1:1配对	173	173	中华实用儿科临床杂志	6
刘燕2014[14]	西宁	1:1配对	77	77	中国学校卫生	7
张亚京2014[15]	包头	1:1配对	121	121	中华实用儿科临床杂志	7
李万伟2014[16]	莱州	成组配对	105	100	环境与健康杂志	6
熊梅2013[17]	合肥	1:1配对	400	400	中国当代儿科杂志	7
陆丽芳2013[18]	慈溪	1:1配对	120	120	中国农村卫生事业管理	6
刘晓娟2013[19]	深圳	成组配对	108	110	职业与健康杂志	6
朱灿红2012[20]	苏州	1:1配对	271	271	中华预防医学杂志	7
周必军2012[21]	黄山	成组配对	234	258	中华疾病控制杂志	6
刘莹莹2012[22]	青岛	1:1配对	372	372	齐鲁医学杂志	7
谷加丽2012[23]	深圳	1:1配对	169	169	中国当代儿科杂志	7
陈建平2011[24]	重庆	成组配对	413	420	第三军医大学学报	6
陈前安2011[25]	杭州	1:1配对	200	200	中国现代医生	7
吴金贵2010[26]	上海	成组配对	202	368	环境与职业医学	6
安淑华2010[27]	河北	1:1配对	500	500	临床儿科杂志	7
张林媛2010[28]	北京	成组配对	370	868	中国公共卫生	6
姜尚林2009[29]	汕头	1:1配对	100	100	实用预防医学	7
林荣军2008[30]	青岛	1:1配对	300	300	中国慢性病预防与控制	7
马士学2006[31]	滕州	1:1配对	106	106	中华全科医师杂志	7
罗茂红2002[32]	天津	1:1配对	131	131	中国儿童保健杂志	7
Zheng 2002[33]	北京	1:2配对	403	806	Am J Epidemiol	6

2.2. 儿童哮喘主要危险因素分析结果

纳入文献所涉及到的儿童哮喘的危险因素中, 患儿食物过敏史、药物过敏史、家中种花草、房屋装修史、母乳喂养5个因素在不同研究间不存在异质性(P > 0.10), 采用固定效应模型合并效应量; 家族哮喘史、家族过敏史、特应性体质、变应性鼻炎、湿疹/皮炎史、患儿过敏史、家中有霉斑、家中养动物、剖宫产9个因素在不同研究间存在异质性(P < 0.10), 采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果表明, 除了家中养动物与儿童哮喘的关联无统计学意义外(OR=1.432, 95%CI:0.635~3.228), 其余各个因素合并后的OR值均有统计学意义, 其中母乳喂养为儿童哮喘的保护因素, 其他各项因素为儿童哮喘的危险因素。具体分析结果见表 2。

2.

研究因素异质性检验及Meta分析结果

研究因素	文献来源	异质性检验			效应模型	合并OR值(95%CI)	合并P值
		Q	I2(%)	P
注:a示患变应性鼻炎、湿疹/皮炎中至少1种; b示食物过敏和药物过敏中至少1种。
家族哮喘史	[18-19, 24-31]	45.26	80.1	< 0.10	随机	5.246(3.435~8.011)	< 0.05
家族过敏史	[10-11, 15-17, 20, 22-24, 28]	96.68	90.7	< 0.10	随机	4.627(2.450~8.738)	< 0.05
特应性体质a	[24, 29-32]	15.97	75.0	< 0.10	随机	4.659(2.511~8.644)	< 0.05
变应性鼻炎	[10-15, 17, 20-23, 27]	57.84	80.9	< 0.10	随机	11.510(6.769~19.574)	< 0.05
湿疹/皮炎史	[10, 14, 17, 20-22, 27]	11.90	49.6	< 0.10	随机	4.919(3.514~6.886)	< 0.05
患儿过敏史b	[18-19, 24-25, 27-29, 31-32]	46.31	82.7	< 0.10	随机	4.732(2.802~7.989)	< 0.05
食物过敏史	[10-11, 14, 22-23]	3.05	0.0	> 0.10	固定	5.890(3.412~10.166)	< 0.05
药物过敏史	[13, 16, 22-23]	0.71	0.0	> 0.10	固定	4.664(2.637~8.252)	< 0.05
家中有霉斑	[10, 20, 22, 26, 33]	8.10	50.6	< 0.10	随机	2.483(1.671~3.690)	< 0.05
家中养动物	[7, 18, 21, 24]	24.09	87.5	< 0.10	随机	1.432(0.635~3.228)	> 0.05
家中种花草	[11, 14, 16, 22, 27]	7.46	46.3	> 0.10	固定	1.748(1.383~2.209)	< 0.05
房屋装修史	[11, 16, 18, 29]	1.83	0.0	> 0.10	固定	2.823(2.206~3.935)	< 0.05
母乳喂养	[20, 22, 27]	0.00	0.0	> 0.10	固定	0.508(0.396~0.653)	< 0.05
剖宫产	[10, 22, 27]	6.61	69.8	< 0.10	随机	1.894(1.166~3.077)	< 0.05

2.3. 敏感性分析和Egger' s检验

通过比较固定效应模型和随机效应模型结果, 进行敏感性分析, 结果见表 3。两种模型对各危险因素的计算结果基本一致, 说明本次研究结果基本可靠。Egger' s检验显示, 房屋装修史、剖宫产两个因素存在发表偏倚(P < 0.05), 见表 3。

3.

敏感性分析和Egger' s检验

研究因素	固定效应模型(OR值及95%CI)	随机效应模型(OR值及95%CI)	t值	P值
注:a示患变应性鼻炎、湿疹/皮炎中至少1种; b示食物过敏和药物过敏中至少1种。
家族哮喘史	4.353(3.654~5.185)	5.246(3.435~8.011)	1.58	0.154
家族过敏史	3.535(2.959~4.222)	4.627(2.450~8.738)	1.20	0.266
特应性体质a	3.465(2.656~4.519)	4.659(2.511~8.644)	2.41	0.095
变应性鼻炎	9.075(7.282~11.264)	11.510(6.769~19.574)	1.71	0.118
湿疹/皮炎史	4.828(3.894~5.986)	4.919(3.514~6.886)	0.25	0.809
患儿过敏史b	3.500(2.893~4.234)	4.732(2.802~7.989)	1.56	0.613
食物过敏史	5.890(3.412~10.166)	5.890(3.412~10.166)	1.27	0.294
药物过敏史	4.664(2.637~8.252)	4.664(2.637~8.252)	2.11	0.170
家中有霉斑	2.103(1.687~2.623)	2.483(1.671~3.690)	2.31	0.104
家中种花草	1.748(1.383~2.209)	1.972(1.324~2.937)	1.66	0.196
房屋装修史	2.823(2.026~3.935)	2.823(2.026~3.935)	4.43	0.047
母乳喂养	0.508(0.396~0.653)	0.508(0.396~0.653)	-1.38	0.399
剖宫产	1.571(1.267~1.949)	1.894(1.166~3.077)	49.73	0.013

3. 讨论

研究证实, 儿童哮喘是一种复杂的多因子、多基因遗传病, 遗传度为48%~79%, 具有明显的家族聚集性^[34-36]。许敏兰等^[37]研究表明, 过敏性疾病家族史对儿童哮喘有显著影响。父母中一方患有哮喘, 儿童患哮喘的几率较其他儿童高2~5倍; 父母双方患有哮喘, 儿童约有50%的哮喘发病几率^[38]。本次Meta分析显示, 家族哮喘史(OR=5.246, P < 0.05)和家族过敏史(OR=4.627, P < 0.05)均为儿童哮喘发生的危险因素。因此, 应该将有家族史的儿童视为哮喘发生的高危人群, 加强监护, 定期体检, 尽早干预和预防哮喘的发生。

儿童变应性鼻炎是哮喘的主要危险因素^[39]。本次Meta分析显示, 变应性鼻炎的OR=11.51(P < 0.05), 表明患儿有变应性鼻炎与哮喘的关联非常紧密。早在2001年, 世界卫生组织就明确提出变应性鼻炎和哮喘是“同一个气道, 同一种疾病”的观点^[40]。Padilla等^[41]对变应性鼻炎和哮喘的关系进行了研究, 结果显示66.4%的哮喘患者出现过变应性鼻炎。王秋萍等^[42]对南京市1 100名9~10岁儿童变应性鼻炎的相关调查表明, 经医院诊断的过敏性鼻炎患者中, 40.01%患者伴支气管哮喘。赵京等^[43]分析了北京、广州及重庆3个地区24 290名14岁以下儿童的变态反应性疾病的流行状况, 发现哮喘合并变应性鼻炎的比例分别为49.54%、34.83%和50.14%。因此, 在今后的诊断、治疗和预防过程中, 要综合考虑变应性鼻炎和哮喘的关联, 控制鼻炎有利于控制哮喘的发生。

本次Meta分析结果显示, 湿疹/皮炎史是儿童哮喘的危险因素(OR=4.919, P < 0.05)。一项队列研究显示, 湿疹增加儿童患哮喘的风险, 且这种风险一直持续至成年^[44]。文献报道, 湿疹与哮喘有着共同的等位基因及共同的发病机制^[45]。因此积极防治儿童湿疹能够在一定程度上降低哮喘的发生。

过敏史一般包含食物过敏和药物过敏。本次Meta研究显示, 具有食物过敏史的儿童发生哮喘的危险性是对照儿童的5.89倍。研究证实, 食物过敏和哮喘同属特应性疾病, 两者经常共存^[46]。由食物过敏诱发的哮喘在儿童占6%~8%, 在成人约占2%^[47]。食物过敏能够增加儿童哮喘的发病率, 并且过敏食物的种类越多, 其哮喘发病风险也越高^[48]。在食物过敏的儿童中有45.6%的哮喘患儿, 而且鸡蛋过敏(OR=2.0, P < 0.01)和坚果过敏(OR=2.0, P=0.02)是儿童哮喘的独立危险因素^[49]。因此, 父母应当积极寻找哮喘患儿的食物过敏原, 并且做好饮食管理, 在保证饮食营养充足的前提下, 尽量避免接触过敏原。本次Meta分析显示, 药物过敏史是哮喘的危险因素(OR=4.664, P < 0.05), 与既往研究报道结果一致^{[13, 16, 22-23]}。

本次Meta分析还显示, 母乳喂养是儿童哮喘的保护因素(OR=0.508, 95%CI:0.396~0.653)。原因可能是母乳喂养能减少婴儿感染和降低特应性体质的发生, 从而降低儿童哮喘的发生危险^[50]。母乳包含大量IgA、细胞因子、长链脂肪酸及难消化寡糖类物质, 这些均可促进肠道益生菌的定植^[20]。因此, 建议大力提倡母乳喂养, 以减少儿童患哮喘的风险。

研究发现, 霉菌与儿童哮喘呈正相关(OR=1.49, 95%CI:1.28~1.72), 是儿童哮喘的危险因素^[51-52]。本次Meta分析显示, 暴露于霉斑环境发生哮喘的危险性是非霉斑环境的2.483倍。因此, 家中的墙壁、家具和衣物等出现霉斑要及时处理, 经常开窗通风换气, 避免霉菌大量繁殖。花粉作为常见的过敏原, 患儿家中应该尽量避免种养花草, 减少室内致敏花粉, 从而降低儿童哮喘的发生。

Meta分析是一种观察性研究, 可能存在偏倚。本研究的局限性在于:(1)研究对象来自一般人群或医院, 且仅限于中国儿童, 可能存在选择偏倚; (2)本研究Egger' s检验发现房屋装修史以及剖宫产两项因素存在一定的发表偏倚, 因此这两项因素与儿童哮喘发生的关联还有待进一步研究证实; (3)由于纳入文献有限, 有部分危险因素无法分析。

综上所述, 本次Meta分析估计了部分危险因素与儿童哮喘发生的关联及关联强度。其中母乳喂养可减少儿童哮喘的发病风险, 而家族哮喘史、家族过敏史、特应性体质、变应性鼻炎、湿疹/皮炎史、患儿过敏史、食物过敏史、药物过敏史、家中有霉斑、家中种花草、房屋装修史、剖宫产可增加儿童哮喘患病的风险。

Biographies

刘树俊, 男, 硕士研究生

Chen L-Z,Email:chenliz@csu.edu.cn