Abstract
目的
研究特发性性早熟（ICPP）女童的心脏自主神经功能状态。
方法
选取ICPP女童66例，其中合并肥胖36例，非肥胖30例；另选年龄相匹配的健康女童68例（正常对照）及单纯肥胖女童51例为对照。对所有受试者行24 h动态心电图检查，比较组间的心率减速力（DC）、心率加速力（AC）、心率变异性（HRV）及体重指数（BMI）。
结果
ICPP组的DC、RR间期总体标准差（SDNN）、RR间期平均值的标准差（SDANN）、相邻RR间期差值的均方根（RMSSD）和高频功率（HF）均低于正常对照组，AC和BMI高于正常对照组；ICPP组的RMSSD、BMI均低于单纯肥胖组（P < 0.05）。ICPP女童中合并肥胖组的DC、RMSSD及HF均低于非肥胖组，AC和BMI高于非肥胖组（P < 0.05）。
结论
ICPP女童的心脏自主神经功能紊乱，其中合并肥胖者尤为突出，以迷走神经张力降低为主。
Keywords: 心脏自主神经功能, 特发性性早熟, 肥胖, 女童
Abstract
Objective
To investigate the cardiac autonomic nerve function in girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP).
Methods
A total of 66 girls with ICPP were enrolled, among whom 36 were obese and 30 were not obese. A total of 68 age-matched healthy girls (normal controls) and 51 girls with simple obesity were enrolled as controls. All the subjects underwent 24-hour ambulatory electrocardiography, and deceleration capacity of heart rate (DC), acceleration capacity of heart rate (AC), and heart rate variability (HRV), and body mass index (BMI) were compared between groups.
Results
Compared with the normal control group, the ICPP group had significantly lower DC, standard deviation of normal-to-normal R-R intervals (SDNN), standard deviation of the average normal-to-normal intervals (SDANN), root mean square of successive differences (RMSSD), and high-frequency power (HF) and significantly higher AC and BMI. The ICPP group had significantly lower RMSSD and BMI than the simple obesity group (P < 0.05). Compared with the ICPP girls without obesity, those with obesity had significantly lower DC, RMSSD, and HF and significantly higher AC and BMI (P < 0.05).
Conclusions
Cardiac autonomic dysfunction is seen in girls with ICPP, especially those with obesity, mainly presenting with reduced vagal tone.
Keywords: Cardiac autonomic nerve function, Idiopathic central precocious puberty, Obesity, Girl
特发性性早熟（idiopathic central precocious puberty, ICPP）属于中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）中常见的一种类型，是指由于下丘脑-垂体-性腺轴提早启动，导致青春期提前开始，第二性征提前出现的一种儿科常见的内分泌疾病。女童ICPP发病率高于男童[1]。国内外多项研究表明肥胖与ICPP密切相关[2-4]，且有研究显示ICPP女童因体态异于常人而易出现抑郁、自闭、自卑等不良心态[5-6]，故推测ICPP女童可能存在心脏自主神经功能紊乱。目前国内外尚未见对ICPP女童心脏自主神经功能进行分析的报道。本研究旨在对ICPP女童的心率减速力（deceleration capacity of heart rate, DC）、心率加速力（acceleration capacity of heart rate, AC）及心率变异性（heart rate variability, HRV）进行分析，了解其心脏自主神经功能状态，以辅助儿科临床诊疗工作。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
以2015年9月至2017年3月来我院就诊的ICPP女童为研究对象。入选标准：（1）年龄不满8岁；（2）符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中枢性性早熟诊断与治疗共识2015》诊断标准[7]，且未接受过治疗的患儿；（3）患儿家属知情同意本研究项目内容并自愿加入研究。
排除标准：（1）中枢神经系统器质性病变；（2）先天性肾上腺皮质增生症；（3）多发性骨纤维发育不良；（4）原发性甲状腺功能减低症；（5）外周性性早熟；（6）不完全性性早熟；（7）器质性心脏病；（8）24 h动态心电图中出现心律失常。
体重指数（BMI）≥同年龄女童肥胖筛查BMI界值点（28 kg/m2）[8]者定义为肥胖。共入选ICPP女童66例，年龄5岁至不满8岁，平均6.3±0.8岁，其中肥胖36例，年龄6.2±0.8岁；非肥胖30例，年龄6.3±0.7岁。另选同期来我院体检的年龄相匹配的健康女童68例为正常对照组，年龄5岁至不满8岁，平均6.4±0.7岁；选取同期来我院就诊的年龄相匹配的单纯肥胖女童51例为单纯肥胖对照组，年龄5岁至不满8岁，平均6.3±0.8岁。
1.2. 体格检测
（1）身高：采用立式身高计测量，精确到0.01 m。（2）体重：采用电子秤测量，精确到0.1 kg。根据身高、体重计算BMI [BMI=体重/身高2（kg/m2）]。
1.3. DC、AC和HRV的检测
采用美国DMS公司生产的Version 12.5十二导同步动态心电图分析系统，连续记录24 h动态心电图。计算机自动算出DC、AC值和HRV各项指标。HRV时域指标包括：RR间期总体标准差（standard deviation of normal-to-normal R-R intervals, SDNN）、RR间期平均值的标准差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals, SDANN）、相邻RR间期差值的均方根（root mean square of successive differences, RMSSD）。HRV频域指标包括低频功率（low-frequency power, LF）和高频功率（high-frequency power, HF）。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行数据处理与统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. ICPP组与正常对照组及单纯肥胖组间DC、AC、HRV及BMI的比较
ICPP组的DC、SDNN、SDANN、RMSSD、HF显著低于正常对照组，AC、BMI显著高于正常对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；ICPP组的RMSSD、BMI显著低于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P < 0.05）；单纯肥胖组的SDNN、SDANN显著低于正常对照组，AC、BMI显著高于正常对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 1。
1.
ICPP组与正常对照组及单纯肥胖组DC、AC、HRV及BMI的比较
| （x±s） | |||||||||
| 组别 | 例数 | DC (ms) | AC (ms) | SDNN (ms) | SDANN (ms) | RMSSD (ms) | LF (ms2) | HF (ms2) | BMI (kg/m2) |
| 注：a示与正常对照组比较，P＜0.05；b示与单纯肥胖组比较，P＜0.05。[ICPP]特发性性早熟；[DC]心率减速力；[AC]心率加速力；[SDNN] RR间期总体标准差；[SDANN] RR间期平均值的标准差；[RMSSD]相邻RR间期差值的均方根；[LF]低频功率；[HF]高频功率；[BMI]体重指数。 | |||||||||
| 正常对照组 | 68 | 7.5±1.6 | -8.1±1.2 | 127±29 | 113±28 | 45±16 | 720±341 | 555±257 | 17.4±1.2 |
| 单纯肥胖组 | 51 | 7.0±0.7 | -7.5±1.5a | 115±28a | 103±26a | 41±12 | 719±324 | 463±232 | 21.0±1.8a |
| ICPP组 | 66 | 6.5±1.7a | -7.1±1.8a | 113±31a | 100±27a | 35±14a, b | 591±361 | 413±313a | 19.8±2.2a, b |
| F值 | 7.365 | 6.885 | 4.279 | 4.020 | 8.261 | 2.980 | 4.667 | 62.957 | |
| P值 | 0.001 | 0.001 | 0.015 | 0.020 | < 0.001 | 0.053 | 0.011 | < 0.001 | |
2.2. ICPP女童中肥胖组及非肥胖组与正常对照组DC、AC、HRV及BMI的比较
ICPP女童中肥胖组的DC、SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF显著低于正常对照组，AC、BMI显著高于正常对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；ICPP女童中肥胖组的DC、RMSSD、HF显著低于非肥胖组，AC、BMI显著高于非肥胖组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；ICPP女童中非肥胖组与正常对照组各指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
2.
ICPP非肥胖组及肥胖组与正常对照组DC、AC、HRV及BMI的比较
| （x±s） | |||||||||
| 组别 | 例数 | DC (ms) | AC (ms) | SDNN (ms) | SDANN (ms) | RMSSD (ms) | LF (ms2) | HF (ms2) | BMI (kg/m2) |
| 注：a示与正常对照组比较，P＜0.05；b示与ICPP非肥胖组比较，P＜0.05。[ICPP]特发性性早熟；[DC]心率减速力；[AC]心率加速力；[SDNN] RR间期总体标准差；[SDANN] RR间期平均值的标准差；[RMSSD]相邻RR间期差值的均方根；[LF]低频功率；[HF]高频功率；[BMI]体重指数。 | |||||||||
| 正常对照组 | 68 | 7.5±1.6 | -8.1±1.2 | 127±29 | 113±28 | 45±16 | 720±341 | 555±257 | 17.4±1.2 |
| ICPP非肥胖组 | 30 | 7.4±1.4 | -7.8±1.5 | 118±33 | 103±27 | 40±14 | 672±409 | 521±362 | 17.8±1.2 |
| ICPP肥胖组 | 36 | 5.8±1.5a, b | -6.5±1.8a, b | 108±29a | 98±27a | 32±12a, b | 524±306a | 323±234a, b | 21.4±1.6a, b |
| F值 | 15.775 | 14.210 | 4.718 | 3.797 | 10.030 | 3.771 | 8.469 | 112.186 | |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | 0.011 | 0.025 | < 0.001 | 0.026 | < 0.001 | < 0.001 | |
3. 讨论
DC和HRV作为判断心脏自主神经功能的无创检测指标已广泛应用于成人冠心病、高血压等疾病之中，亦有学者将其延伸到儿科领域[9-10]。DC可反映迷走神经张力情况，其降低提示迷走神经张力降低，对机体的保护性降低，患者发生猝死等心血管疾病危险性增加[11]。HRV由时域指标（SDNN、SDANN、RMSSD）和频域指标（LF、HF）组成，其中SDNN反映迷走神经和交感神经总体活性，SDANN和LF反映交感神经活性，RMSSD和HF反映迷走神经活性。
CPP是指女性8岁前、男性9岁前出现生殖器官增大、第二性征呈现的一种儿科内分泌疾病[7]。CPP女童中80%以上为ICPP[12]。有研究显示，肥胖可导致性早熟，随着肥胖女童的增加，性早熟的发病率也在增加[13-14]。本研究对ICPP女童的DC、AC、HRV及BMI进行分析，发现ICPP女童的DC和HRV多项指标均低于正常对照组，AC和BMI高于正常对照组，说明ICPP女童的肥胖程度偏高，与其他研究一致[4]，且心脏自主神经功能紊乱。
本研究将ICPP女童中合并肥胖与否组及正常对照组3组间DC、AC、HRV及BMI进行比较，发现ICPP肥胖组的DC和HRV各项指标均明显低于正常对照组，且DC、RMSSD、HF明显低于ICPP非肥胖组，AC和BMI明显高于ICPP非肥胖组及正常对照组，说明ICPP女童中合并肥胖者的心脏自主神经功能受损更为突出，主要表现为迷走神经张力降低。本研究显示ICPP女童中非肥胖组与正常对照组各指标比较差异无统计学意义，但这并不能断定ICPP非肥胖女童的心脏自主神经功能未受损，有待扩大样本量进一步研究予以明确。ICPP女童存在的心脏自主神经功能紊乱，易使机体儿茶酚胺水平升高，心肌细胞钙通道形态发生改变，钙离子释放增加，以致延迟后除极和触发活动，诱发恶性心律失常等心血管事件的概率增加[15]。本研究还发现ICPP组的RMSSD、BMI均明显低于单纯肥胖组，说明ICPP女童的心脏自主神经功能紊乱除了肥胖这个重要因素以外，可能还存在其他原因。分析导致ICPP女童心脏自主神经功能紊乱的原因可能有：（1）精神心理因素：不良的社会心理因素可使神经内分泌系统功能紊乱，进而引起自主神经功能受损[16]；（2）胰岛素抵抗：ICPP女童肥胖程度偏高，肥胖患儿多存在胰岛素抵抗，可使机体处于高胰岛素水平状态，影响下丘脑腹内侧核，引起交感神经张力增加，交感与迷走神经失衡[17]。
综上，ICPP女童存在心脏自主神经功能紊乱，临床医师在注重其性发育及生化、影像学等指标的同时，还应行24 h动态心电图检查，通过对DC、AC及HRV各项指标的分析，了解其心脏自主神经功能状态，以协助临床评价其心血管疾病的发生风险。
Biography
易兰芬, 女, 本科, 主治医师
Funding Statement
湖北省自然科学基金（2015CFB726）
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