Abstract
目的
探讨中国新生儿先天性心脏病（CHD）的主要危险因素，为CHD的预防提供参考依据。
方法
系统搜集2001~2016年研究中国新生儿CHD危险因素的病例对照研究，提取相关数据，按照NOS量表对纳入文献进行质量评价，敏感性分析采用不同模型分析同一资料，采用Egger's检验评估发表偏倚。
结果
共纳入17篇病例对照研究，其中病例组2 930例，对照组4 952例。Meta分析显示中国新生儿CHD主要危险因素为：孕母高龄（OR=2.649，95%CI：1.675~4.189）、感冒或发烧（OR=4.558，95%CI：2.901~7.162）、孕早期用药（OR=3.961，95%CI：2.816~5.573）、被动吸烟（OR=2.766，95%CI：1.982~3.859）、不良生育史（OR=2.992，95%CI：1.529~5.856）、接触噪声（OR=3.030，95%CI：1.476~6.217）、受到辐射（OR=2.363，95%CI：1.212~4.607）、居室新装修（OR=4.979，95%CI：3.240~7.653）、孕期糖尿病（OR=5.090，95%CI：3.132~8.274）、饲养宠物（OR=2.048，95%CI：1.385~3.029）。
结论
孕母高龄、感冒或发烧、孕早期用药、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、受到辐射、居室新装修、孕期糖尿病、饲养宠物可能增加新生儿CHD的患病风险。
Keywords: 先天性心脏病, 危险因素, Meta分析, 新生儿
Abstract
Objective
To investigate the major risk factors for congenital heart disease (CHD) in Chinese neonates and to provide a reference for the prevention of CHD.
Methods
A literature search was performed to collect the case-control studies on the risk factors for CHD in Chinese neonates published in 2001-2016. The relevant data were extracted accordingly. The quality of included studies was assessed by Newcastle-Ottawa Scale. Sensitivity analysis was conducted using different models to analyze the same data. The publication bias was assessed by Egger's test.
Results
A total of 17 case-control studies involving 2 930 cases and 4 952 controls were included. The Meta analysis showed that the major risk factors for CHD in Chinese neonates were as follows:mother with advanced age (OR=2.649, 95%CI:1.675-4.189), cold or fever (OR=4.558, 95%CI:2.901-7.162), medication use in early pregnancy (OR=3.961, 95%CI:2.816-5.573), passive smoking (OR=2.766, 95%CI:1.982-3.859), abnormal childbearing history (OR=2.992, 95%CI:1.529-5.856), noise exposure (OR=3.030, 95%CI:1.476-6.217), radiation exposure (OR=2.363, 95%CI:1.212-4.607), decoration (OR=4.979, 95%CI:3.240-7.653), gestational diabetes (OR=5.090, 95%CI:3.132-8.274), and pet raising (OR=2.048, 95%CI:1.385-3.029).
Conclusions
Mothers with advanced age, cold or fever, medication use in early pregnancy, passive smoking, abnormal childbearing history, noise exposure, radiation exposure, decoration, gestational diabetes, and pet raising may increase the risk of CHD in Chinese neonates.
Keywords: Congenital heart disease, Risk factor, Meta analysis, Neonate
先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）是胎儿心脏血管发育异常导致的心血管畸形，是最常见的先天畸形之一。研究显示，CHD的发病率约占新生儿的6‰~8‰，居新生儿出生缺陷的第1位[1-2]。CHD病因复杂，由遗传和环境因素共同作用所致[3]，目前国内外有关新生儿CHD危险因素的研究很多，但新生儿CHD发病的确切原因还存在争议，本研究综合国内外有关中国新生儿CHD危险因素的文献进行Meta分析，为降低新生儿CHD的发病率提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1. 文献检索策略
计算机检索Web of Science、Pubmed、EMBASE、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBM），系统搜集2001~2016年公开发表的有关中国新生儿CHD危险因素的病例对照研究。采用关键词和主题词结合的检索策略，中文检索词为：“新生儿”“先天性心脏病”“危险因素”“病例对照研究”；英文检索词为：“neonate”“congenital heart disease or CHD”“risk factors”“case-control study”“Chinese”，辅以手工检索及文献追溯。
1.2. 文献纳入标准
文献纳入标准包括：（1）研究中国新生儿CHD危险因素的病例对照研究，语种为中、英文，发表时间为2001~2016年；（2）可直接或间接提取病例、对照在研究因素上的分布频数或OR值及95%CI；（3）病例组为确诊的CHD新生儿，对照组为非CHD新生儿；（4）对照组与病例组样本例数比值≤4 [4]。
1.3. 文献排除标准
文献排除标准包括：（1）综述、系统评价、评论性文章；（2）重复发表的研究；（3）无法提取数据或数据存在错误的研究；（4）不存在对照组的文献；（5）对照组与病例组样本例数比值 > 4；（6）研究对象为非新生儿。
1.4. 数据提取和文献质量评价
由两名研究人员独立进行文献筛选、质量评价、数据提取，并对可能存在的差异讨论以达成一致，最终结果由更高级的研究人员确认。采用NOS量表[5]进行文献质量评价，包括研究对象评价（4分），组间可比性评价（2分），结果评价（3分）。NOS评分≥6分为高质量研究。
1.5. 统计学分析
采用Q检验和I2统计量评价异质性，检验水准设为0.1，若异质性检验结果P > 0.1、I2 < 50%，则使用固定效应模型计算合并效应量OR及95%CI；反之则使用随机效应模型计算；敏感性分析采用不同模型分析同一资料；发表偏倚评估采用Egger' s检验，使用Stata 12.0进行统计学分析。
2. 结果
2.1. 文献筛选结果
根据文献纳入、排除标准共纳入17篇文献，研究对象共7 882例，其中病例组2 930例，对照组4 952例。成组病例对照研究6篇，1 : 1配对病例对照研究8篇，1 : 2配对病例对照研究3篇，调查地区覆盖11个省（市），见表 1。所纳入17项研究的NOS评分均不低于6分。
1.
纳入文献的基本资料
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2.2. Meta分析结果
根据纳入文献涉及的危险因素，选择孕母高龄、感冒或发烧、孕早期用药（包括感冒用药、使用抗生素和激素类药物等）、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、受到辐射、居室新装修、孕期糖尿病、饲养宠物、负性生活事件、乙肝病毒感染、孕前孕期肥胖、妊娠期高血压等因素进行分析。异质性检验结果表明，孕母高龄、感冒或发烧、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、负性生活事件、乙肝病毒感染、孕前孕期肥胖研究间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量；其余相关因素不存在异质性，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果表明：孕期负性生活事件、乙肝病毒感染、孕前孕期肥胖、妊娠期高血压疾病与新生儿CHD的发生无统计学意义，而孕母高龄、感冒或发烧、孕早期用药、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、受到辐射、居室新装修、孕期糖尿病、饲养宠物是新生儿CHD的危险因素，见表 2。
2.
危险因素异质性检验和Meta分析结果
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2.3. 敏感性分析和发表偏倚
分别对筛选出的危险因素采用固定效应模型和随机效应模型重新计算合并效应量，两种模型的计算结果基本一致，说明本次研究结果基本可靠。Egger’s检验结果提示孕期被动吸烟、孕期糖尿病和不良生育史存在发表偏倚（P < 0.1），见表 3。采用剪补法对孕期被动吸烟、孕期糖尿病、不良生育史进行发表偏倚评估，发现孕期被动吸烟[OR及9595%CI：1.389（1.091，1.768）]、不良生育史[OR及9595%CI：1.062（1.005，1.122）]剪补前后结果基本一致，提示这两项危险因素Meta分析结论稳定可靠，而孕期糖尿病剪补前后结果发生明显改变[OR及9595%CI：4.108（0.410，41.187）]，说明此Meta分析结论不可靠。
3.
敏感性分析和Egger’s检验
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3. 讨论
新生儿CHD是最常见的先天发育异常[23]，虽然国内外也有不少学者研究新生儿CHD发病的危险因素，但大样本的病例对照研究较少[7, 14, 22]。本研究对国内外有关中国新生儿CHD危险因素的研究进行Meta分析，发现孕母高龄、感冒或发烧、孕早期用药、被动吸烟、不良生育史、接触噪声、受到辐射、居室新装修、孕期糖尿病、饲养宠物是新生儿CHD的危险因素。
随着母亲年龄增加，卵子的质量下降，增加了染色体发生畸变的可能[24-25]。此外，随着年龄增加，孕母机体功能也随之下降，增加了孕期患病的可能性。伴随着我国二孩政策的全面放开，高龄产妇的数量在未来几年将出现增长，因此尤其要加强高龄产妇的妊娠期保健，定期体检，以降低新生儿CHD的发病率。
本Meta分析显示，孕母感冒或发烧、孕早期用药可能增加新生儿CHD的发生风险。由于胎盘的传播，感冒病毒可以影响到胚胎的发育[26]；而体温升高又导致增殖细胞的凋亡，造成胎儿心脏血管的不正常发育[27]。研究表明，孕早期使用解热镇痛药、磺胺类药物、四环素类药物、外源性雌激素、青霉素类药物均能增加新生儿发生CHD的风险[19]。孕期使用抗生素类药物也可能会影响遗传物质的正常表达或造成胚胎心脏发育畸形[28]，增加新生儿CHD的发生率。因此，孕期应适当锻炼，增强母体免疫力，远离传染源，谨遵医嘱，合理规范地使用药物。
本Meta分析显示，孕母被动吸烟是新生儿CHD的危险因素。由于烟草中含有尼古丁、铅、镉等物质，具有较强致突变、致畸形的作用，长期受此影响的孕产妇卵子或胚胎发生突变或畸形的可能性增加[29]；此外，被动吸烟还降低了血液中氧气的含量，难以提供胚胎心脏及大血管发育所需的氧气，增加了新生儿心脏畸形的风险[30]。孕产妇应当减少烟草暴露，营造健康的生殖环境，以减少新生儿先天缺陷的发生。
存在不良生育史的孕妇所生新生儿发生CHD的危险可能增加，可能原因是：存在不良生育史的孕妇为避免再次发生流产，孕期多使用保胎类药物，一方面增加了药物致畸的风险，另一方面由于保胎类药物的作用，缺陷胚胎被人为地保留下来。因此孕前有不良生育史的产妇应定期产检，谨遵医嘱服药，保持良好的心理状态。
本Meta分析显示，孕期接触噪声、受到辐射、居室新装修是新生儿CHD的危险因素。产妇日常接触到的噪声频率大多与人类脏器的震动频率相似，由此产生的共振对母体脏器及胚胎发育产生负面的影响[9]；此外噪声还影响着母体的心血管系统、神经系统。研究表明孕期受到辐射是新生儿CHD发生的危险因素[13]。装修产生的有毒有害物质可造成卵子发育异常或胚胎心脏畸形发育[31]，导致新生儿CHD的发病风险增加。因此孕产妇应避免接触噪声和辐射，避免住新装修的居室。
母亲孕期患糖尿病的新生儿CHD的发病风险更高，可能与孕母血糖升高造成血管发生病变，影响胎盘的血液循环有关[32]。另外，也可能与孕母服用的降糖类药物通过胎盘转运作用到胎儿，影响胚胎心脏发育有关。
本Meta分析显示，孕母饲养宠物是新生儿CHD的危险因素。研究表明，宠物携带的一些病毒可能会发生变异造成孕母感染[15]；狗、猫等宠物携带的弓形虫可传染给孕母，感染若发生在胚胎期，可能会抑制受感染细胞的有丝分裂致染色体变异，或在胚胎组织内繁殖，干扰正常的组织器官发育[33-34]，导致胎儿发生心脏畸形。因此孕期应加强围生期健康教育，避免接触猫、狗等宠物。
本研究存在一定的局限性，即Egger’s检验发现孕期糖尿病存在发表偏倚且进行剪补法分析发现结论不稳健，因此孕期糖尿病与新生儿CHD的关系有待进一步研究。
综上，预防新生儿CHD的发生需加强孕产妇围生期保健、定期产检，远离传染源、减少有害物质暴露，保持孕产妇身体、心理的健康状态，营造健康的生殖环境。
Biography
刘毅, 男, 硕士研究生
Funding Statement
江苏高校哲学社会科学研究一般项目（2015SJB414）
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