大剂量甲氨蝶呤治疗毒副作用系统分析

Abstract

目的

总结大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）治疗的毒副作用，为优化HDMTX治疗提供理论基础。

方法

回顾性分析601例次接受HDMTX治疗的120例急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤患儿临床资料，按照WHO抗癌药物毒副作用分级标准对各系统毒副作用进行分析。

结果

HDMTX治疗后骨髓抑制几乎出现在所有患儿，以粒细胞减少最为多见（93.3%）。最常见的消化系统毒副作用是谷丙转氨酶升高（60.4%）；泌尿系统最常见的毒副作用是蛋白尿（9.2%）；皮肤症状发生率最高的为皮肤红斑（7.2%）；神经系统毒副作用如痛觉过敏、肢体麻木或头痛仅观察到7例次。HDMTX的严重毒副作用仅见于血液系统和消化系统。与MTX3 g/m²组比较，5 g/m² HDMTX组的24 h MTX血药浓度较高（P < 0.05），血红蛋白及血小板降低、口腔黏膜炎、蛋白尿和皮肤症状等毒副作用的发生率也较高（P < 0.05）。

结论

HDMTX治疗后严重毒副作用主要发生在血液系统和消化系统，骨髓抑制、口腔黏膜炎、蛋白尿、皮肤症状等毒副作用的发生均有一定的剂量依赖性。

甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）可单独或者与其它药物联合应用于多种肿瘤性疾病、免疫性疾病的治疗^[1]，其抗瘤谱较广，免疫抑制作用强，但与之相伴随的细胞毒性也可出现在多个系统。由于MTX在不同疾病治疗中的给药方式不同，其毒副作用有很大差异。其中，24小时持续静脉输注大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HDMTX）的毒副作用与其它给药方式相比更加明显。既往有关HDMTX毒副作用的报道多没有对毒副作用进行详细分类及分级。本研究收集接受HDMTX治疗的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患儿的临床资料，将所出现的毒副作用进行分级整理、分析，并比较不同剂量HDMTX治疗下各种毒副作用发生率的差异，以进一步指导HDMTX的临床用药。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

收集2005年1月至2015年4月期间北京大学第一医院儿科血液肿瘤病房接受HDMTX化疗的120例急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）或非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）患儿的临床资料。其中男性75名、女性45名，平均7±4岁。ALL诊断参照儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）^[2]，NHL诊断参照儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议^[3]。120例患儿行HDMTX化疗601例次，其中HDMTX剂量为3 g/m²的336例次，剂量为5 g/m²的265例次。参照文献^[2-3]，HDMTX剂量为3 g/m²者合用6-巯基嘌呤，而剂量为5 g/m²的合用长春新碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、门冬酰胺酶、柔红霉素等化疗。

1.2. 临床资料收集

参照WHO抗癌药物毒副作用分级标准（表 1）^[4]，对HDMTX毒副作用进行分级：定量资料包括血常规、谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐；半定量资料包括蛋白尿、血尿；定性资料包括口腔黏膜炎、恶心呕吐、皮肤症状（红斑、干性皮炎、瘙痒、湿性皮炎、剥脱性皮炎）、神经系统症状（头痛、感觉异常、运动障碍）等。定量及半定量资料记录与正常值差异最大的，定性资料记录程度最严重的表现。毒副作用根据严重程度分为5个等级，0级为无或者轻微，4级最严重，3级、4级毒副作用定义为严重毒副作用。

1.

WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准

1.3. MTX稳态药物浓度检测

所有入组病例均检测开始滴注MTX后的24 h稳态药物浓度（concentration at steady state, Css），应用荧光偏振免疫法检测，试剂盒为美国雅培公司生产。

1.4. HDMTX毒副作用的预防

采用水化、碱化尿液以及四氢叶酸解救预防HDMTX毒副作用。（1）HDMTX输注前0.5 h予5%碳酸氢钠20 mL/m²静脉输注；（2）水化量为每天3 000 mL/m²，自HDMTX用药当日至MTX血药浓度降至0.1 μmol/L以下；（3）化疗第42 h开始予四氢叶酸解救，直至MTX血药浓度降至0.25 μmol/L以下。所有患儿均给予硼酸坐浴及口腔护理等。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理。计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. HDMTX治疗后毒副作用分析

120例患儿601例次HDMTX治疗后，血液系统最常见的毒副作用是粒细胞减少（93.3%，561/601），血红蛋白降低与血小板降低的发生率分别为72.6%（436/601）和39.9%（240/601）；消化系统最常见的毒副作用是ALT升高（60.4%，363/601），胆红素升高的仅5例次，且均为1级；口腔黏膜炎和恶心呕吐的发生率分别为44.9%（270/601）和35.9%（216/601）；泌尿系统最常见的毒副作用是蛋白尿（9.2%，55/601），血尿和血肌酐升高的发生率分别为3.2%（19/601）和1.2%（7/601）；皮肤症状主要表现为皮肤红斑、干性脱皮、瘙痒等，发生率最高的为皮肤红斑（7.2%，43/601）；神经系统毒副作用仅观察到7例次，其中1例次表现为痛觉过敏，1例次表现为肢体麻木，5例次表现为轻度头痛。见表 2。严重毒副作用见于血液系统和消化系统，以粒细胞减少（70.4%，423/601）和ALT升高（22.1%，133/601）较常见；泌尿系统、皮肤、神经系统均未观察到严重毒副作用事件。

2.

601例次患儿接受HDMTX治疗后的毒副作用[例（%）]

2.2. 不同剂量HDMTX毒副作用发生率比较

5 g/m² HDMTX组的24 h Css明显高于3 g/m²组（73±15 μmol/L vs 39±9 μmol/L）；Hb降低、PLT降低、口腔黏膜炎、蛋白尿和皮肤症状等毒副作用的发生率高于3 g/m²组（P < 0.05）；两组粒细胞减少、胆红素升高、ALT升高、恶心呕吐、肌酐升高、血尿、周围神经炎、头痛等各项毒副作用的发生率差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。

3.

不同剂量HDMTX治疗后毒副作用发生率比较

3. 讨论

HDMTX可以明显提高血液及脑脊液中的药物浓度，为儿童白血病及其他肿瘤治愈率的改善做出了巨大贡献，然而随之而来的是其更加明显的毒副作用。文献报道，儿童HDMTX相关的毒副作用以感染/粒细胞缺乏伴发热及粘膜损害最为常见^[5-6]。也有研究报道，HDMTX引起的肝功能损害、恶心呕吐、感染的发生分别可达60%、45%~50%及40%~55%^[7]。本研究120例患儿共接受601例次HDMTX治疗，毒副作用包括粒细胞减少（93.3%）、ALT升高（60.4%）、口腔黏膜炎（44.9%）和胃肠道反应（35.9%），与文献报道相符。另外，本研究还观察到，HDMTX治疗后ALT升高的发生率虽高达60.4%，但仅5例次发生胆红素升高，且均为1级，未观察到肝衰竭的病例，说明HDMTX治疗后肝功能损害程度并不严重。

本研究结果显示，HDMTX治疗后毒副作用还可见于泌尿系统，表现为蛋白尿、血尿、肌酐升高，其中发生肌酐升高的仅7例次，均为1级，尚未达到急性肾功能损伤的程度。然而有文献报道，HDMTX治疗后大约10.1%的患者可以发生急性肾功能损伤，主要与MTX排泄延迟、合并用药有肾毒性或影响MTX排泄等因素有关^[8]。本研究肌酐升高的7例次均有MTX排泄延迟，其中4例次在HDMTX治疗前或治疗过程中因合并感染加用抗生素治疗。另有研究表明，MTX的肾脏毒性与亚甲基四氢叶酸还原酶的基因多态性有关。但本研究患儿是否存在亚甲基四氢叶酸还原酶基因缺陷及其与HDMTX毒副作用的关系有待进一步研究。

除此之外，HDMTX还可导致神经系统毒性，从轻度的可逆性症状到慢性进展性脑病^[10]，表现为嗜睡、抽搐、感觉异常甚至偏瘫等^[11-12]。本研究HDMTX神经系统毒副作用观察到1例次痛觉过敏，1例次肢体麻木，5例次头痛，均为可逆性症状，未观察到嗜睡、抽搐、偏瘫及不可逆性神经系统症状等。文献报道，少数患儿在HDMTX应用过程中还可观察到过敏反应，轻症仅表现为皮肤红斑，重症甚至出现致命性过敏反应，机制与免疫介导有关^[13-14]。本研究45例次发生过敏反应，主要表现为皮肤红斑，少数表现为皮肤瘙痒，干性脱皮，未观察到重症过敏反应。

本研究每一例次均进行了24 h MTX稳态药物浓度检测，与3 g/m² HDMTX组相比较，5 g/m²组的24 h稳态药物浓度较高，其血象受抑、口腔黏膜炎、蛋白尿和皮肤症状等毒副作用的发生率也较高，但两组肝功能损害、消化道反应、血尿、周围神经症状及头痛等副作用的发生率差异均无统计学意义。提示HDMTX的骨髓抑制、口腔黏膜炎、蛋白尿以及皮疹等毒副作用具有剂量依赖性，应该做好充分的水化、碱化尿液及解救等防治工作。

儿童肿瘤的治疗为多药联合的综合治疗，毒副作用不能完全除外其它化疗药物的协同作用所致，而且5 g/m² HDMTX组与3 g/m²组的联合用药不尽相同，这是本研究的局限所在。

综上，HDMTX治疗后严重毒副作用主要发生在血液系统和消化系统，血液系统骨髓抑制、口腔黏膜炎、蛋白尿、皮肤症状等毒副作用的发生均有一定的剂量依赖性。

Biography

孙青, 女, 硕士, 住院医师