IgA血管炎免疫学发病机制的研究进展

Abstract

IgA血管炎（IgAV）是儿童最常见的白细胞碎裂性小血管炎，主要累及皮肤小血管、关节、消化道及肾脏，其发病机制并不完全明确。目前认为是在遗传的基础上，受环境影响，引起自身免疫系统功能紊乱，IgA为主的免疫复合物在小动脉壁沉积而发病。该文主要探讨免疫因素在IgAV发病机制中的作用。

IgA血管炎（immunoglobulin A vasculitis, IgAV）既往称之为过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura, HSP），好发于学龄前及学龄期儿童，多在冬春季发病^[1-2]。它是儿童最常见的由免疫复合物介导的小血管炎，以IgA沉积于血管壁和肾小球系膜为特征，累及皮肤、消化道、关节、肾脏等多个器官^[3]。IgAV的诱发因素复杂多变，包括食物、药物、感染、疫苗等^[4]。流行病学调查发现，30%~65%的IgAV患者有前驱上呼吸道感染史，感染是IgAV的重要诱发因素，病原体包括细菌、病毒、原虫等^{[1, 4]}。

虽然大部分IgAV是散发病例，但IgAV的家族聚集性也曾被报道^[5]。迄今为止，为了找出IgAV易感基因，进行了家族性病例的全基因组关联研究，筛选出的易感基因有很多^{[4, 6]}。在遗传易感性因素基础之上，免疫学机制也参与IgAV发病，但确切的机制不完全清楚，以下对近年有关IgAV免疫学发病机制的研究进行综述。

1. 体液免疫

1.1. 免疫球蛋白IgA及其异常糖基化

研究发现，IgAV病人急性期血清IgA水平升高；组织活检可见IgA沉积^[7-8]。IgA沉积于肾脏组织伴肾脏损害时，患者可出现血尿、蛋白尿，则称之为IgAV肾炎（IgA-vasculitis with nephritis, IgAVN）。丁艳等^[9]发现IgAVN患儿的血清IgA水平升高更为显著，提出IgAV患者的血清IgA水平可能预测肾损害发生^[10]。

B细胞根据其表面分子类型可分为不同的亚群。激活的B细胞可以分化为CD38⁺浆细胞，产生抗体和多种细胞因子。Hu等^[11]发现，IgAVN患者存在新型B细胞亚群，并将其定义为CD38⁺CD19⁺B细胞。IgAVN患者的肾小球系膜区存在IgA免疫复合物沉积，血清IgA浓度和CD38⁺CD19⁺B细胞数呈正相关，CD38⁺CD19⁺B细胞数与24 h尿蛋白呈正相关、与肾小球滤过率呈负相关^[11]。因此，CD38⁺CD19⁺B细胞可能参与IgAVN发病机制，而且可作为评价疾病严重程度的生物标记物^[11]。

IgA分子存在IgA1和IgA2亚类，IgA1占血清IgA的80%~90%。IgA1重链的铰链区有5~6个与O相连的糖基化位点，但IgA2没有。IgAV中IgA1的铰链区出现异常糖基化。Kiryluk等^[12]证实血清半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）水平在IgAV患儿中明显升高。异常IgA1末端的多聚糖，能被自身抗体识别，引起IgA聚集，形成大分子免疫复合物。费文君等^[13]研究发现，IgAV患儿血清异常糖基化的IgA1可能通过caspase介导的凋亡途径诱发内皮细胞凋亡。

1.2. 血浆IgE升高和嗜酸性粒细胞激活

Pan等^[14]对1 232例IgAVN患儿的研究发现，尿蛋白含量及蛋白尿持续时间和IgE水平呈正相关，推测可能与IgE介导的Ⅰ型超敏反应、毛细血管通透性增加、电荷屏障减弱有关，提出IgE增高是引起IgAVN蛋白尿的原因之一。Kawasaki等^[15]发现，与IgAV无肾炎组相比，IgAVN组血清嗜酸细胞阳离子蛋白和IL-5的水平较高。陈瑜等^[16]也发现IgAVN患者血清嗜酸细胞阳离子蛋白升高。因此，嗜酸性粒细胞激活、血清嗜酸细胞阳离子蛋白增高可能在IgAVN的发生发展中起重要作用。

1.3. 自身抗体

以IgA为主的免疫复合物沉积被认为是IgAV特异性的病理改变，但也发现其他一些自身抗体与IgAV发病有关。

抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody, ACLA）、狼疮抗凝物（lupus anticoagulant, LAC）等，是一组与蛋白磷脂抗原发生免疫反应的特异性抗体，有IgG、IgM和IgA三种类型。Liu等^[17]研究发现，426例IgAV患儿中有46例存在中枢神经系统受累，这部分患儿血清和脑脊液的LAC和ACLA明显升高，推测抗磷脂抗体水平升高与IgAV的中枢神经系统受累相关。

有报道IgAV患者的IgM类抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物（anti-PSPT）抗体阳性^[18]。Kimura等^[19]发现IgAV患者中存在肾损害者IgA类抗心磷脂抗体水平升高，有消化道症状者IgM类anti-PSPT水平增高。

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）直接作用于中性粒细胞胞浆，包括抗蛋白水解酶-3抗体和抗髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）抗体。Yu等^[20]报道一例76岁新月体性IgAVN患者，在肾小球系膜区和毛细血管下有IgA沉积，以及MPO-ANCA阳性。

2. 细胞免疫及炎性因子

一些促炎细胞因子参与IgAV发生，刺激内皮细胞产生趋化因子，诱导内皮细胞的粘附分子表达，促使粘附分子粘附于血管内皮，吸引白细胞向炎症部位募集^[21-22]。在IgAV中存在辅助性T淋巴细胞（helper T cells, Th）亚群Th1/Th2的失衡，且Th2占优势^[14]。

2.1. Th1相关细胞因子

IFN-γ是由Th1细胞分泌的细胞因子，不仅可以活化Th1细胞，还可以抑制Th2细胞分化。有学者发现，IgAV急性期IFN-γ水平明显降低，使CTL和NK细胞活性降低，以及对外来抗原的清除能力下降，从而导致免疫应答异常和免疫损伤^[23]。IL-2是T细胞生长因子，对T细胞增殖分化有重要作用。IgAV患儿血清IL-2水平下降，T细胞数量也下降^[14]。

2.2. Th2相关细胞因子

IgAV患者存在Th2活化及其细胞因子水平升高，且Th2细胞的转录因子GATA-3（GATA-binding protein 3）表达水平也升高。Luo等^[24]研究证实，GATA-3 mRNA表达增加导致Th1/Th2平衡向Th2免疫移动，IgAV患者的IL-4、IL-6水平增高，且IL-4水平增加与CD4⁺T细胞中组蛋白H3高乙酰化呈正相关，而组蛋白的异常修饰可能导致IL-4启动子染色质构型更开放，从而促进IL-4基因转录。

Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）是涉及跨膜信号转导的一类细胞表面受体，它能够直接识别和结合病原体相关分子模式，然后在宿主细胞中引发信号转导。髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88, MYD88）是TLR信号通路中的关键衔接分子和下游信号转导的关键靶分子。Chang等^[25]发现，IgAV患儿的血清IL-4、IL-17、TLR6蛋白和MYD88 mRNA表达水平均显著升高，且TLR6的表达与血清IL-4、IL-17、MYD88 mRNA表达呈显著正相关。另外，还发现IgAV患儿的TLR2和TLR4表达也升高，并与血清IL-4、IL-6水平呈正相关，TLR2和TLR4的过表达可导致IgAV患儿肾脏损害^[26]。单核吞噬细胞的TLR激活后通过MYD88依赖性信号转导途径激活转录因子如干扰素调节因子3、7和NF-κB等，促进细胞因子的合成和T细胞活化，上调Th2和Th17的免疫应答以介导IgAV的免疫发病机制^[27]。

最近，Chen等^[28]报道IgAV患者的内皮细胞大量表达高迁移率族蛋白B1（human high-mobility group box-1, HMGB1），推测HMGB1在IgAV的发病机制中可能起到重要作用。Kimura等^[19]研究显示，IgAV急性期的血清IL-6水平增高。而IL-6可引起血管内皮细胞的增殖和迁移，促进B细胞增殖及抗体生成增加并沉积于肾小球系膜区；还能刺激Th2细胞活化增殖，使肾小球系膜区组织增生及纤维化，导致肾功能损害和IgAVN^{[26, 29]}。

有研究表明，人脐静脉内皮细胞经活动期IgAV患儿的血清干预后，IL-8和TNF-a水平明显升高，提示IgAV患儿的IgA抗内皮细胞抗体可与内皮细胞结合，并通过MEK/ERK信号通路刺激内皮细胞产生IL-8^[30-31]。IL-8主要对中性粒细胞产生强烈的趋化和激活作用，使中性粒细胞组织浸润并释放活性产物，导致炎症反应。IL-8基因多态性对IgAV发生发展的影响尚存在争议。有研究表明，IL-8基因+2767 G/A的等位基因A可增加IgAV肾损害的发生风险^[32]；而IL-8基因+781 C/T的多态性与IgAV易感性则无明显相关性^[33]。

TNF-a是重要的前炎性细胞因子，可刺激内皮成纤维细胞或肾小球系膜细胞有丝分裂和血管形成，诱发细胞间粘附分子1升高，并引起肾小球屏障受损、通透性增加，导致蛋白尿发生^[21]。最近，Ding等^[34]观察到TNF-α（+308G/A）基因多态性与儿童IgAV相关，TNF-α的A/A纯合性可能是IgAV的遗传诱发因素，启动子中的308A等位基因载体与启动子的高活性相关，可以增加体内TNF-α的产生。

2.3. Th17细胞和IL-17

Th17/Treg失衡也与IgAV发病密切相关^[35]。Th17细胞通过产生IL-17在自身免疫性疾病的发生发展中起重要作用。IL-17可促进趋化因子和其他炎性细胞因子的表达。Th17细胞比例及IL-17水平在IgAV患者中明显升高^[22]。IgAV患儿肾活检标本中IFN-γ和IL-17表达也明显升高；并且与肾脏受累严重程度相关^[36]。

Yang等^[37]发现，调节性B细胞在IgAVN中明显减少，并且与Th17/Treg成负相关，推断调节性B细胞可能通过调节Th17/Treg平衡参与IgAVN的发病。

2.4. 其他细胞因子

Midkine（MK）是一种肝素结合生长因子，可促进炎症细胞组织浸润，诱导促炎细胞因子、细胞外基质成分和金属蛋白酶的表达。Su等^[38]研究表明，IgAV患儿急性期的血清MK水平增高，与IL-4、IL-6、IL17A水平呈正相关，且肾脏受累患儿的MK水平高于无肾脏受累者，推测MK可通过对促炎细胞因子的调节参与IgAV的发病，MK水平检测对于IgAV的诊断和IgAVN的预测有帮助。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）活性增高引起细胞外基质加速分解，可引起严重的风湿性疾病和系统性血管炎^[39]。IgAV急性期的血清MMP-2和MMP-9活性均明显升高^[40]。Shin等^[41]研究也表明，急性期IgAV的MMP-9、MMP-10、MMP-13等明显升高。然而，Erol等^[42]研究发现，血清MMP-9水平在IgAV、IgAVN和正常对照组之间的差异并无统计学意义，但是IgAVN组尿液中MMP-9水平显著升高，推测尿液MMP-9可能作为早期判断IgAV是否合并肾脏损害的生物标记物。IgAV易感性与MMP-9基因的4种单核苷酸多态性有关；IgAV患者rs17576的G等位基因出现频率较高，而rs2236416的A等位基因出现频率较低^[39]。

3. 补体系统

补体系统有3种激活方式，分别是经典激活、旁路激活、凝集素激活。

Pentraxin 3（PTX3）是一种补体相关蛋白，与补体激活的经典途径相关。Ge等^[43]研究发现，血浆PTX3浓度在IgAV、IgAVN患儿明显升高，以IgAVN患儿更高；PTX3与C反应蛋白（CRP）、尿微量蛋白呈正相关。Yüksel等^[44]研究也认为，IgAV患者的PTX3浓度升高可能导致肾损。因此，PTX3可能作为预测IgAV肾损害的生物标记物。

最近，Yang等^[45]研究发现，一部分补体通过旁路途径被激活，导致血浆C3a和C5a水平增高，特别是C5a激活皮肤小血管的内皮细胞参与IgAV发病。

凝集素途径可以通过IgA1或IgA2与甘露糖结合凝集素（mannan-binding lectin, MBL）的结合而激活^[46]。Hisano等^[47]研究发现，IgAVN患儿肾活检标本中肾小球系膜区IgA1/IgA2共沉积，也检测到补体成分和MBL，推测凝集素途径在IgAVN中可能促进了肾小球病变。

综上所述，IgAV发病可能是在遗传易感性的基础上，受到环境或者前驱感染的病原体刺激，激活体内适应性免疫系统，特异性抗体与异常糖基化的IgA1结合，在体液及细胞免疫的相互作用之下，导致皮肤、消化道、肾脏等小血管壁IgA1免疫复合物沉积及炎性细胞浸润。

Biography

刘雅婷, 女, 硕士研究生, Email: 978343990@qq.com