Abstract
目的
回顾性分析米托蒽醌、阿糖胞苷联合依托泊苷（MAE）方案诱导治疗初诊儿童急性髓系白血病（AML）的合并症发生情况及疗效。
方法
170例AML患儿采用MAE方案诱导治疗，分析诱导治疗后的合并症及缓解率。
结果
170例中男女比例为1.33：1，年龄7.4（1~15）岁，诊断时WBC 29.52（0.77~351）×109/L，其中M0 2例、M2 24例、M4 2例、M5 48例、M6 3例、M7 7例，AML伴有t（8；21）（q22；q22）69例，AML伴有inv（16）（p13.1q22）或t（16；16）（p13.1；q22）15例。最常见的合并症为感染，占92.9%，其中无明确感染灶的粒缺伴发热占13.9%（22/158），有明确感染病灶（包括血流感染）的占86.1%（136/158）；其他合并症包括非感染性腹泻、出血、药物性肝炎等。治疗相关死亡10例，其中严重感染8例、多脏器功能衰竭1例、呼吸衰竭1例。156例进行了缓解率评估，完全缓解率85.3%、部分缓解率4.5%、未缓解率10.3%。
结论
MAE方案治疗儿童AML的1疗程诱导缓解率较好，合并症及治疗相关死亡原因以感染为主。
Keywords: 急性髓系白血病, 诱导治疗, 合并症, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the complications and clinical outcome of children with acute myeloid leukemia (AML) undergoing mitoxantrone-cytarabine-etoposide (MAE) induction therapy.
Methods
A total of 170 children with AML were given MAE induction therapy, and the complications and remission rate were analyzed after treatment.
Results
The male/female ratio was 1.33:1 and the mean age was 7.4 years (range 1-15 years). Leukocyte count at diagnosis was 29.52×109/L[range (0.77-351)×109/L]. Of all children, 2 had M0-AML, 24 had M2-AML, 2 had M4-AML, 48 had M5-AML, 3 had M6-AML, 7 had M7-AML, 69 had AML with t(8;21)(q22;q22), and 15 had AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22). The most common complication was infection (158/170, 92.9%). Among these 158 patients, 22 (13.9%) had agranulocytosis with pyrexia (with no definite focus of infection), and 136 (86.1%) had definite focus of infection (including bloodstream infection). Other complications included non-infectious diarrhea, bleeding, and drug-induced hepatitis. Treatment-related mortality was observed in 10 children, among whom 8 had severe infection, 1 had multiple organ failure, and 1 had respiratory failure. Remission rate was evaluated for 156 children and the results showed a complete remission rate of 85.3%, a partial remission rate of 4.5%, and a nonremission rate of 10.3%.
Conclusions
Induction therapy with the MAE regimen helps to achieve a good remission rate in children with AML after one course of treatment. Infection is the main complication and a major cause of treatmentrelated mortality.
Keywords: Acute myeloid leukemia, Induction therapy, Complication, Child
儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种临床及生物学特征均具异质性的疾病，是造血干细胞通过获得累积的遗传变异，改变自我更新、增殖和分化机制，进而造成骨髓造血前体细胞聚集的恶性克隆性疾病[1]。AML约占儿童期白血病的20%，在儿童中发病率远低于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）[2]。儿童AML的疗效在近几十年有了极大提高，总体生存率约为70%，但仍低于ALL，常规化疗方案治疗过程中的合并症发生率和疾病死亡率较高[3]。为了解我国儿童AML诱导化疗中的合并症及疗效，本研究对170例采用米托蒽醌（mitoxantrone）、阿糖胞苷（cytarabine）联合依托泊苷（etoposide）方案（MAE）诱导治疗的初诊非急性早幼粒细胞白血病的AML患儿的临床特征、合并症、诱导缓解率进行回顾性分析。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
2009年9月至2015年12月中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心收治的初诊AML患儿170例，均根据世界卫生组织2008标准[4]经骨髓形态学、细胞组织化学染色、细胞免疫分型、分子生物学等方法确诊，均采用CAMS-2009方案中的MAE方案诱导治疗。MAE方案具体为：依托泊苷150 mg/m2（第1~5天）、阿糖胞苷200 mg/m2（第6~12天）、米托蒽醌5 mg/m2（第6~10天），第6天地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷三联鞘注。诱导治疗第28天进行疗效评估，疗效判断按照《血液病诊断和疗效标准》第3版[5]标准进行评价。
本研究获患儿监护人知情同意及医院伦理委员会审批。
1.2. 合并症判断标准
感染分类包括无明确感染灶的粒缺伴发热以及病灶（包括血流）明确的感染。所有合并症诊断及严重程度分级按照美国国家癌症研究所发布的《常见不良反应事件评价标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版[6]进行。
1.3. 统计学分析
使用SPSS 22.0软件进行数据处理。非正态分布的计量资料用中位数范围表示，计数资料用率表示。
2. 结果
2.1. 临床特征
170例AML患儿中男性97例、女性73例，男女比例为1.33 : 1，中位年龄7岁5个月（1~15岁），初诊白细胞中位数29.52（0.77~351）×109/L。170例患儿中M0 2例、M2 24例、M4 2例、M5 48例、M6 3例、M7 7例。AML伴有t（8；21）（q22；q22）、RUNX1-RUNX1T1 69例，AML伴有inv（16）（p13.1q22）或t（16；16）（p13.1；q22）、CBFβ/MYH11 15例。化疗中位时间11（6~12）d，完成诱导化疗的占65.9%（112/170），未完成的占34.1%（58/170），其中感染是未完成化疗的主要原因，占89.7%（52/58）。见表 1。
1.
170例AML患儿的临床特征
| 临床特点 | 例数 | 比例(%) |
| 性别 | ||
| 男 | 97 | 57.1 |
| 女 | 73 | 42.9 |
| 年龄 | ||
| 1~9岁 | 108 | 63.5 |
| >9岁 | 62 | 36.5 |
| 初诊白细胞计数(×109/L) | ||
| <4 | 148 | 87.1 |
| ≥4 | 22 | 12.9 |
| WHO分型 | ||
| M0 | 2 | 1.2 |
| M2 | 24 | 14.1 |
| M4 | 2 | 1.2 |
| M5 | 48 | 28.2 |
| M6 | 3 | 1.8 |
| M7 | 7 | 4.1 |
| 伴RUNX1-RUNX1T1 | 69 | 40.6 |
| 伴CBFβ-MYH11 | 15 | 8.8 |
| 未完成诱导化疗 | 58 | 34.1 |
| 中性粒细胞最低值(×109/L) | ||
| 0 | 86 | 50.6 |
| >0 | 84 | 49.4 |
| 中性粒细胞缺乏出现时间 | ||
| 诊断时伴粒缺 | 35 | 20.6 |
| 化疗8 d内出现粒缺 | 77 | 45.3 |
| 化疗8 d以上出现粒缺 | 58 | 34.1 |
2.2. 合并症分析
合并症严重程度分级按照CTCAE分级标准分成1~5级。170例患儿均出现4级血液学毒性，中性粒细胞缺乏的中位时长23（1~47）d，中性粒细胞为0.02（0~0.48）×109/L。35例患儿诊断时即伴粒缺；135例化疗后出现粒缺，粒缺出现的中位时间为化疗8.3（1~24）d。
MAE诱导治疗最常见的合并症为感染，占92.9%（158/170），其中3级150例、5级8例。无明确感染灶的粒缺伴发热占13.9%（22/158）；明确感染病灶（包括血流感染）的占86.1%（136/158），其中肺部感染占51.5%（70/136），肠道感染37.5%（51/136），口腔炎27.2%（37/136），血流感染14.0%（19/136：革兰阳性菌12例，革兰阴性菌6例，真菌1例，细菌、真菌混合感染1例）；上呼吸道感染17.6%（24/136）；皮肤软组织感染8.1%（11/136）；肛周感染7.4%（10/136）；导管相关感染4.4%（6/136）；鼻窦炎4.4%（6/136）；腹腔脏器感染2.9%（4/136）；泌尿系感染2.2%（3/136）；中耳炎1.5%（2/136）。见图 1。158例感染患儿中真菌感染27例（17.1%），其中临床诊断的肺部真菌感染19例、口腔真菌感染4例、肠道真菌感染2例、肝脏真菌感染2例、血流真菌感染2例、口腔及肺部合并真菌感染1例、肠道及肺部合并真菌感染1例；11例混合细菌感染。
1.
136例明确感染病灶患儿的感染分布情况
感染以外的其余并发症包括非感染性腹泻28.8%（49/170）：1级12例、2级19例、3级17例、4级1例；药物性肝炎15.3%（26/170），其中肝酶升高14例：1级10例、2级3例、3级1例，高胆红素血症22例：1级10例、2级5例、3级2例、4级5例；出血12.9%（22/170），其中鼻衄12例：2级8例、3级4例，消化道出血10例：2级4例、3级4例、4级1例、5级1例，泌尿系出血3例（均为2级），肺出血2例（均为3级），口腔溃疡出血1例（2级），颅内出血1例（5级），多部位出血5例。肠梗阻4.7%（8/170），其中2级7例、4级1例。心功能不全4.1%（7/170），其中2级4例、3级1例、4级2例。呼吸衰竭2.4%（4/170），均为4级。肾功能不全1.2%（2/170），1、2级各1例。化疗药物过敏1.2%（2/170），表现为依托泊苷引起的过敏性皮炎，均为1级。心律失常0.6%（1/170），具体类型为房性早搏，为3级。急性胰腺炎0.6%（1/170），为3级。多脏器功能衰竭0.6%（1/170），为5级。弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）0.6%（1/160），为5级。中毒性肠病0.6%（1/170），为4级。见图 2。治疗相关死亡率（treatment-related mortality, TRM）6.0%（10/166），其中严重感染8例（50%在化疗8天内出现粒缺），多脏器功能衰竭1例，呼吸衰竭1例。
2.
170例AML患儿合并症发生情况及其严重程度分级
2.3. 疗效分析
截至2017年6月，170例患儿中诱导化疗后失访4例；诱导期间或化疗后死亡12人，其中10人未评估诱导后疗效（包括未完成诱导化疗的5例）。故156例进行疗效评估（未完成诱导化疗者53例，完成者103例），完全缓解率（complete response, CR）为85.3%（133/156），部分缓解率（partial response, PR）4.5%（7/156），未缓解率（no response, NR）10.3%（16/156）。
3. 讨论
儿童急性髓系白血病是一种异质性血液肿瘤，国际上多个协作组包括AIEOP、BFM-AML SG、MRC AML12、EORTC CLG、NOPHO、PPLLSG等使用的诱导化疗均以阿糖胞苷、蒽环类药物为基础，辅以鬼臼类药物如依托泊苷等，诱导化疗方案调整主要涉及蒽环类药物的类型（包括柔红霉素、脂质体柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌等）及剂量，以及阿糖胞苷剂量。BFM-AML SG协作组比较了包含脂质体柔红霉素或伊达比星的诱导治疗方案，观察到使用脂质体柔红霉素组的TRM较低，但两者5年总生存率（overall survival, OS）无明显差别[7]。MRC AML12协作组比较了米托蒽醌与柔红霉素的疗效差异，发现米托蒽醌改善了无病生存期（disease-free survival, DFS），但两者的5年OS和无事件生存率（event-free survival, EFS）没有差别[7]。EORTC协作组研究[7]表明米托蒽醌及伊达比星方案组较柔红霉素组的DFS高。多中心研究[8]显示，AML诱导治疗1疗程的CR率已达77%~94%，其相关死亡率为1.7%~7%。本中心的CAMS-2009方案据AML-99方案进行改良，采用MAE方案诱导治疗AML，1疗程CR率为85.3%，NR率为10.3%，TRM为6.0%，与文献相近。
AML-BFM 93、AML-BFM 98两方案的多中心回顾性研究[9]显示，诊断后不久发生死亡或因合并症死亡的AML患儿占11.5%，其中3.5%的患儿在化疗14天内死亡，主要原因为出血或白细胞淤滞；8%的患儿于化疗第15天后死亡，主要原因为细菌或真菌感染。AML-BFM 93方案另一个回顾性研究[10]显示，AML合并的感染患儿中原因不明者占61.2%，经临床和微生物证据确诊的感染占38.8%，202例革兰氏阳性菌感染和42例革兰氏阴性菌感染患儿中有228例为血流感染，15例患儿可能或证实存在侵袭性真菌感染；5.4%的患儿死于感染相关合并症，其中大多数在早期诱导治疗阶段死亡。本研究MAE诱导治疗中感染发生率为92.9%，无明确感染灶的粒缺伴发热占13.9%、明确感染病灶（包括血流感染）的占86.1%，10例死亡病例中存在严重感染的8例。以上说明感染是儿童AML治疗相关死亡的主要原因，但我中心无明确感染灶的粒缺伴发热较文献更多，可能是由于本研究作为单中心研究，样本量相对较少，感染并发症的诊断水平也存在差异。
本中心因严重感染死亡的8例中有50%在化疗8天内出现粒缺，应重视AML患儿感染的预防，尤其是化疗8天内发生粒缺者。粒缺是AML患儿诱导化疗感染甚至死亡的重要危险因素之一，对于是否使用抗菌药物及重组人粒细胞生长因子（G-CSF）预防仍有争议。St. Jude儿童医院[11]回顾采用AML02方案治疗的资料，发现预防性使用抗生素降低了感染发生率。AAML0531的一项研究[12]同样显示，AML化疗中预防性使用抗生素和G-CSF可减少感染发生。但AML-BFM 98的研究[13]表明G-CSF可缩短粒缺持续时间，却对严重感染的发生率或总体疗效没有影响。AML-BFM 98方案一项针对50例标危AML患儿的研究[14]显示，患儿如果过表达分化缺陷的G-CSF同工型受体Ⅳ，他们对G-CSF仍有治疗反应，但其复发率较没有过表达的人群高，故而是否使用G-CSF预防感染可能需要根据不同人群进行量体裁衣。一篇Meta分析[15]同样显示G-CSF可减少20%的粒缺伴发热，缩短住院时长，但并不能减少感染相关死亡率。欧洲白血病网（European Leukemia Net, ELN）[16]建议成人AML治疗过程中如果在预期粒缺恢复前发生严重感染，可酌情使用G-CSF，并建议使用抗生素（优先使用喹诺酮类）预防细菌感染，以及诱导缓解治疗期间使用泊沙康唑预防侵袭性真菌感染。但喹诺酮类药物不适用于儿童AML感染预防。
总之，MAE方案诱导治疗儿童AML的1疗程缓解率较高，并发症及治疗相关死亡的原因以感染为主，应加强口腔、肛周等易感部位的护理，积极预防感染，以减少治疗相关合并症。
Biography
陈晓燕, 女, 博士研究生, 住院医师
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