无症状或亚临床感染的COVID-19儿童临床特征分析

Abstract

目的

分析无症状或亚临床感染的2019冠状病毒病（COVID-19）儿童的临床特点。

方法

回顾性分析53例无症状或亚临床感染的COVID-19患儿的临床资料，总结其流行病学史、临床分型、合并感染情况、鼻咽拭子新型冠状病毒（SARS-CoV-2）核酸转阴时间、实验室检查结果、住院天数及治疗转归。

结果

无症状或亚临床感染的COVID-19患儿占呼吸内科COVID-19病房住院患儿的30.5%（53/174），均呈家庭聚集性发病，其中无症状感染者35例（66%），亚临床感染者18例（34%）。17例（32%）患儿存在支原体感染。53例患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴平均时间为9±4 d，实验室指标多在正常范围内，住院平均时间为11±4 d。18例亚临床感染患儿肺部CT表现为磨玻璃影、条索影、斑片状影，病变相对局限。

结论

呼吸内科COVID-19病房住院患儿中无症状或亚临床感染的COVID-19患儿所占比例较高，其传播风险应引起重视，提高有效防护是儿童防御的关键。

2019年12月以来，武汉多家医院收治到不明原因肺炎病人，病例数逐渐增多，后被证实为一种新型冠状病毒感染所致。2020年2月11日世界卫生组织将这种新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引发的疾病命名为2019冠状病毒病（corona virus disease 2019, COVID-19）^[1]。截至2020年5月6日，全球累计报告确诊病例3 588 773例，其中我国为82 885例^[2-3]。目前情况表明，成人发病率较高，所有人群普遍易感，儿童病例亦不少见^[4]。现有病例报告显示，最小年龄患儿为生后36 h，儿童多以轻症感染为主，有少量重症病例^[5-8]。患儿临床症状以咳嗽及发热为主，可不典型，少部分患儿合并有上呼吸道感染及消化道症状，极少部分患儿仅表现为食欲不振、精神欠佳等症状^[5]。目前已有以消化道症状为主的个案报告^{[7, 9]}。一项关于儿童COVID-19流行病学研究显示，儿童病例中存在无症状及亚临床感染者，这类患儿的传播风险不能忽视^[10]。作为此次疫情中心地区，武汉儿童医院为儿童唯一定点医院，收治了大量COVID-19确诊患儿，其中也包括无症状或亚临床感染者。现就已出院的无症状或亚临床感染的COVID-19患儿临床特征进行回顾性分析。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

2020年1月23日至3月11日于武汉儿童医院呼吸内科COVID-19病房住院，确诊为COVID-19的无症状或亚临床感染患儿共53例。其中男34例，女19例，男女比例1.79 : 1。年龄35 d至15岁，平均年龄8±4岁。

1.2. 诊断标准、纳入标准及临床分型

COVID-19患儿确诊病例诊断标准参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》^[4]《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识（第二版）》^[5]《儿童2019新型冠状病毒感染的诊断与防治建议（试行第一版）》^[6]。结合流行病学史、临床表现、病原学或血清学证据进行诊断。

无症状或亚临床感染的COVID-19患儿纳入标准^[4-6]：符合COVID-19确诊病例诊断标准的患儿，入院前及住院期间均无任何临床表现，RT-PCR检测鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸均阳性。如纳入的患儿住院期间出现临床症状及阳性体征，则在确定其具体临床分型后予以排除。

临床分型^[4-6]：（1）无症状感染：鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸阳性，无任何临床症状及阳性体征，肺部CT未见异常。（2）亚临床感染：鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸阳性，无任何临床症状，肺部CT检查发现病变。

1.3. 出院标准及临床疗效判断标准

无症状或亚临床感染的COVID-19患儿出院标准^[4-6]：体温正常3 d以上，无任何临床症状，连续2次鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性（采样时间间隔24 h以上），肺部CT存在病变患儿复查病灶改善。临床疗效判断标准^[4-6]：（1）治愈：连续2次鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性，肺部CT存在病变患儿治疗后复查病灶基本吸收。（2）好转：连续2次鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性，肺部CT存在病变患儿治疗后复查病灶有所改善。（3）无效：鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸不能转阴，或肺部CT存在病变患儿治疗后复查病灶无改善。

转阴时间计算方法为第1次筛查鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸阳性至第1次复查鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸阴性之间的天数。

1.4. 观察内容

观察患儿的一般资料、流行病学史、临床分型、合并感染情况、鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴时间、住院天数、治疗转归等。记录白细胞（WBC）、淋巴细胞（LYM）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、D-二聚体、铁蛋白（Ferr）、红细胞沉降率（ESR）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等实验室指标。记录肺炎支原体抗体及滴度、7项呼吸道病毒IgM检测（呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型）等病原学结果。监测鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸（每隔48 h复查1次）及肺部CT存在病变患儿的影像学结果（每隔7~10 d复查1次）。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（范围）表示。计数资料以例及百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般资料及流行病学特征

武汉儿童医院呼吸内科COVID-19病房中，符合诊断标准的COVID-19确诊患儿共174例，其中符合纳入标准的无症状或亚临床感染的患儿共53例，占30.5%。

53例无症状或亚临床感染的COVID-19患儿均是在密切接触COVID-19病人后筛查时发现，均呈家庭聚集性发病，其中1个家庭中共有7名成员确诊为COVID-19。2例患儿住院期间由无COVID-19流行病学史及临床表现的亲属陪护，亲属在陪护过程中出现发热、咳嗽等症状，肺部CT异常，鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，确诊为COVID-19。

2.2. 临床分型

53例患儿中，无症状感染者35例（66%），亚临床感染者18例（34%）。

2.3. 合并感染

53例患儿中，26例肺炎支原体抗体IgG阳性（滴度1 : 40至1 : 160），其中22例仅IgG阳性，4例IgM及IgG均阳性。26例患儿出院前均复查肺炎支原体抗体滴度，其中17例患儿复查血清抗体水平增加4倍及以上，提示支原体感染。53例患儿7项呼吸道病毒IgM检测均无异常。

2.4. SARS-CoV-2核酸转阴时间

53例患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴平均时间为9±4 d，范围3~18 d。两种不同临床分型患儿性别、年龄、鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴时间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

1.

不同临床分型患儿临床资料比较

项目	无症状感染患儿 (n=35)	亚临床感染患儿 (n=18)	t/χ2值	P值
性别(男/女，例)	23/12	11/7	0.110	0.741
起病年龄(x±s, 岁)	9±4	7±5	1.640	0.107
鼻咽拭子SARS-CoV-2   核酸转阴时间(x±s, d)	8±4	10±4	1.432	0.158

2.5. 实验室指标结果

所有患儿入院当日抽血，53例患儿完善WBC、LYM、CRP、PCT、ALT、AST、LDH、CK-MB检测，36例完善Ferr检测，12例完善ESR检测，47例完善D-二聚体检测，49例完善IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ检测。其中WBC降低者2例；LYM升高者12例；CRP升高者3例；PCT升高者18例；ALT升高者5例；LDH升高者2例；CK-MB升高者15例；D-二聚体升高者5例；IL-10升高者2例；TNF-α升高者2例；AST、Ferr、ESR、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ结果均在正常范围内。见表 2。

2.

完成检查患儿实验室指标及异常结果范围

指标	完成检查患儿例数	结果范围 [中位数(范围)]	异常结果例数 [例(%)]	异常结果范围 [中位数(范围)]
注：实验室指标参考范围：[WBC]白细胞，参考范围为4.00~12.00×109/L；[LYM]淋巴细胞，参考范围为1.15~4.00×109/L；[CRP]C反应蛋白，参考范围为0~3.00 mg/L；[PCT]降钙素原，参考范围为0~0.05 μg/L；[ALT]丙氨酸氨基转移酶，参考范围为7~45 U/L；[AST]天冬氨酸氨基转移酶，参考范围为10~50 U/L；[LDH]乳酸脱氢酶，参考范围为120~300 U/L；[CK-MB]肌酸激酶同工酶，参考范围为0~25 U/L；[Ferr]铁蛋白，参考范围为10.00~375.00 μg/L；[ESR]红细胞沉降率，参考范围为0~15 mm/h；[D-Dimer]D-二聚体，参考范围为0~0.55 mg/L；[IL-2]白细胞介素-2，参考范围为0~11.40 pg/mL；[IL-4]白细胞介素-4，参考范围为0~12.90 pg/mL；[IL-6]白细胞介素-6，参考范围为0~20.90 pg/mL；[IL-10]白细胞介素-10，参考范围为0~5.90 pg/mL；[TNF-α]肿瘤坏死因子-α，参考范围为0~5.50 pg/mL；[IFN-γ]干扰素-γ，参考范围为0~17.30 pg/mL。
WBC (×109/L)	53	6.60(2.77~12.00)	2(4)	3.30(2.77~3.83)
LYM (×109/L)	53	2.71(1.37~9.49)	12(23)	4.68(4.01~9.49)
CRP (mg/L)	53	0.75(0.75~10.00)	3(6)	4.73(4.00~10.00)
PCT (μg/L)	53	0.04(0.02~0.36)	18(34)	0.06(0.06~0.36)
ALT (U/L)	53	13(7~71)	5(9)	56(46~71)
AST (U/L)	53	24(14~48)	0(0)	-
LDH (U/L)	53	220(140~330)	2(4)	315.5(301.0~330.0)
CK-MB (U/L)	53	21(10~50)	15(28)	35(26~50)
Ferr (μg/L)	36	60.80(18.26~151.30)	0(0)	-
ESR (mm/h)	12	6(3~15)	0(0)	-
D-Dimer (mg/L)	47	0.19(0.05~5.62)	5(11)	0.99(0.62~5.62)
IL-2 (pg/mL)	49	1.47(0.67~4.91)	0(0)	-
IL-4 (pg/mL)	49	2.63(1.29~6.41)	0(0)	-
IL-6 (pg/mL)	49	3.70(1.84~11.11)	0(0)	-
IL-10 (pg/mL)	49	3.37(2.05~9.75)	2(4)	8.15(6.55~9.75)
TNF-α (pg/mL)	49	1.63(0.42~6.67)	2(4)	6.24(5.81~6.67)
IFN-γ (pg/mL)	49	2.60(0.50~8.95)	0(0)	-

2.6. 影像学检查

18例亚临床感染的COVID-19患儿肺部CT表现为磨玻璃影、条索影、斑片状影。肺部病变累及双侧者6例（33%），累及单侧者12例（67%），病变相对局限，以节段、亚段分布为主。

2.7. 治疗及转归

53例患儿（100%）均给予重组人干扰素a1b雾化（每次20 μg，加入生理盐水2 mL，2次/d，连用5 d）或重组人干扰素a2b喷雾剂治疗（每次口咽部2喷，3次/d，连用5 d），46例（87%）请中医科会诊后予中药口服，7例（13%）加用阿比多尔片口服（每次100 mg，2次/d，连用5 d），1例（2%）加用利巴韦林输液治疗（每次10 mg/kg，1次/d，连用5 d）。17例合并支原体感染患儿予阿奇霉素干混悬剂口服（每次10 mg/kg，1次/d，连用3 d，停4 d后重复1次）。存在肝功能、心肌酶轻度异常患儿，未予药物处理。

53例患儿均达出院标准后出院，平均住院时间11±4 d，范围5~20 d。其中治愈49例（92%），好转4例（8%）。

3. 讨论

冠状病毒（corona virus, CoV）是人类及脊柱动物重要病原体之一。2019年末暴发的不明原因肺炎，被证实为一种新型冠状病毒病，已明确其基因结构^[11]。COVID-19传播途径主要为密切接触及呼吸道飞沫传播。研究表明粪便及尿液中可分离出SARS-CoV-2，应注意分泌物造成接触传播或气溶胶传播可能^[4-6]。Wang等^[8]报道1名确诊COVID-19产妇分娩的新生儿，生后36 h鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性。Chen等^[12]报道9名确诊COVID-19孕妇行剖宫产术，脐血、羊水、母乳、新生儿口咽拭子SARS-CoV-2核酸检测均阴性。因此，COVID-19是否存在母婴垂直传播有待于进一步研究。

中国疾病预防控制中心研究报告显示，截至2020年2月11日，中国上报无症状感染者比例为1.2%^[13]。截至2020年3月11日，本院呼吸内科COVID-19病房共收治符合诊断标准患儿174例，其中无症状或亚临床感染患儿53例（30.5%）。按武汉市防疫指挥部要求，有确诊或疑似病例接触史者均需行鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测。本研究中53例患儿均为筛查时发现，应加强有接触史儿童鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测。

本研究53例患儿中2例年幼患儿亲属（无流行病学史及呼吸道临床表现）陪护期间出现发热及咳嗽，肺部CT异常，鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，确诊COVID-19。Hu等^[14]发现1例无症状感染者导致家庭成员重症COVID-19病例。无症状或亚临床感染者可能成为COVID-19重要传染源之一，因其隐匿，容易被忽视，传播潜力应引起重视，早发现、早隔离、早治疗为主要防治手段。

53例患儿中，32%患儿存在支原体感染，未检出其他病原学感染。陈实等^[15]报道109例成人COVID-19病例未见合并感染。结果与本研究存在差异，分析原因可能为支原体感染是儿童社区获得性肺炎重要病原之一，全年散发，冬春季节多见，其发病率呈逐年上升趋势。

本研究53例患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴平均时间为9±4 d，亚临床感染患儿与无症状感染患儿转阴时间差异无统计学意义。考虑本研究纳入对象为无症状或亚临床感染患儿，总样本量少，其他临床分型患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴时间是否存在差异仍需进一步研究。

陈实等^[15]研究表明，成人重症及危重症COVID-19患者WBC、D-二聚体、LDH较普通型感染患者明显升高，LYM明显降低。儿童研究表明，多数患儿WBC、LYM正常，CRP偶伴一过性轻度升高，PCT正常，可伴肝功能、心肌酶异常^[4-6]。本研究53例患儿实验室指标多在正常范围内，仅少部分患儿指标轻度异常，与既往研究大致相同。

53例无症状或亚临床感染患儿预后良好，临床治愈率92%。SARS-CoV-2感染尚无特效抗病毒药物。研究表明, 干扰素可降低病毒载量，缩短病程，阿比多尔、奥司他韦、利巴韦林等抗病毒药物疗效尚待进一步明确^[4-6]。本研究所有患儿均予干扰素雾化吸入或喷雾治疗，鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸难以转阴患儿尝试加用阿比多尔口服或利巴韦林输液治疗，后复查鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴。儿童应充分考虑药物不良反应、剂量等问题，避免多种抗病毒药物联合使用。

综上所述，COVID-19在儿童中普遍易感，多为家庭聚集性发病。无症状或亚临床感染的COVID-19患儿比例较高，出现无流行病学史及呼吸道症状的陪护亲属确诊病例，无症状或亚临床感染的患儿可能为COVID-19重要传染源之一，其传播风险需引起重视。无症状或亚临床感染者病情隐匿，容易忽视，疫情发展具有多种不确定因素，提高有效防护，保护易感人群，加强家庭防控是儿童防御的关键。

Biography

刘优靖, 女, 硕士, 住院医师