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. 2020 Jun 25;22(6):614–619. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.1912093

SAA1基因rs4638289及rs7131332位点多态性与川崎病的相关性研究

Association of rs4638289 and rs7131332 polymorphisms of the serum amyloid A1 gene with Kawasaki disease

陈 颖 1,2, 王 成 2, 纪 青 1, 张 娟 1, 谭 成 1, 王 双双 1, 易 秀英 1,*
PMCID: PMC7390225  PMID: 32571461

Abstract

目的

探讨血清淀粉样蛋白A1（SAA1）基因rs4638289、rs7131332位点多态性与川崎病（KD）患儿发病及其并发冠状动脉病变（CAL）的相关性。

方法

随机选取2013~2017年间住院治疗的105例汉族KD患儿为KD组，另选取同期行健康体检的100例汉族儿童为对照组。KD组根据是否合并CAL，分为CAL组（n=23）和无冠状动脉病变（NCAL）组（n=82）。运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法分析各组SAA1基因rs4638289、rs7131332位点多态性。

结果

KD组SAA1基因rs4638289位点AA、AT、TT基因型分布和A、T等位基因分布与对照组比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。CAL组rs4638289位点AA、AT、TT基因型分布与NCAL组比较差异有统计学意义（P=0.016），A、T等位基因分布比较差异无统计学意义（P > 0.05）；携带AT基因型是KD并发CAL的保护因素（OR=0.276，95% CI：0.099~0.772，P=0.011）。KD组SAA1基因rs7131332位点AA、AG、GG基因型分布和A、G等位基因分布与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。CAL组rs7131332位点AA、AG、GG基因型分布和A、G等位基因分布与NCAL组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

结论

SAA1基因rs4638289、rs7131332位点多态性与KD发病无关，但rs4638289位点多态性与KD并发CAL有关，携带AT基因型可能使KD并发CAL风险降低。

Keywords: 川崎病, 血清淀粉样蛋白A1, 基因多态性, 冠状动脉病变, 儿童

川崎病（Kawasaki disease, KD）是一种急性血管炎性疾病，主要侵犯中、小动脉，以冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）为主。KD多发于婴幼儿和学龄前儿童，男女之比约（1.5~1.8）: 1[1]。未经治疗的KD患儿的心脏损害高达25%，约3%~5%接受治疗的患儿仍会发展为CAL[2]。KD在全世界各地区发病率呈逐年上升趋势[3]，在发达国家和一些发展中国家已经取代风湿性心脏病，成为儿童获得性心脏病的最常见原因[4]。KD发病机制至今尚不明确，目前认为与感染、免疫功能异常和遗传易感性因素等相关[5]。血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A, SAA）是由肝脏产生的炎症性载脂蛋白家族，可引起全身系统性炎症。Alwaili等[6]发现SAA基因多态性与冠状动脉性疾病的发生密切相关，可更有效地预测冠状动脉扩张的发生。目前国内外尚无SAA基因多态性与KD相关性的研究，SAA1基因rs4638289、rs7131332位点多态性在国内外研究较多。Zhang等[7]发现与非肥胖儿童相比，SAA基因rs4638289位点多态性频率在肥胖儿童中显著增加。Xie等[8]发现SAA基因rs4638289位点与非糖尿病患者血浆葡萄糖水平显著相关。Zhang等[9]发现SAA基因rs7131332位点多态性与脑梗死显著相关，rs7131332位点AA基因型可能是脑梗死患者的高危因素。本研究对SAA基因rs4638289、rs7131332位点多态性进行分析，旨在探讨该基因位点多态性与KD发病及其并发CAL之间是否存在关联，进而从分子遗传学角度为探索KD的遗传易感性提供参考。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

随机选取2013~2017年间在中南大学湘雅医学院附属株洲医院治疗的105例汉族KD患儿为KD组，其中男66例，女39例，年龄7个月至6岁，平均年龄30±17个月。所有患儿均符合KD诊断标准[10]，入院前均未经丙种球蛋白和阿司匹林治疗。KD组再根据是否合并CAL[10]，分为CAL组和无冠状动脉损伤（non-CAL, NCAL）组。CAL组男13例，女10例，平均年龄29±16个月；NCAL组男53例，女29例，平均年龄31±17个月。选取同期在该院体检的汉族儿童100例为对照组，其中男60例，女40例，年龄7个月至6岁，平均年龄33±17个月。对照组儿童均无感染性疾病、风湿性疾病、心血管疾病及既往KD病史。KD组与对照组之间的性别构成（χ2=0.177，P=0.674）及年龄（t=-1.250，P=0.213）比较差异均无统计学意义，CAL组和NCAL组之间的性别构成（χ2=0.506，P=0.626）及年龄（t=0.407，P=0.685）比较差异均无统计学意义。各组SAA1基因rs4638289、rs7131332位点基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P > 0.05），表明选取对象具有群体代表性，样本量符合统计学计算最低要求。本研究已获得该院医学伦理委员会批准，伦理审批号：（2018）伦审（K）第（0324）号。全部入选对象均提前征得患者儿监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.2. 标本采集

患儿于入院第1天在其家长或监护人知情同意下，使用一次性采血管（含抗凝剂5%的EDTA-K2）抽取2 mL静脉血，立即提取DNA或置于-80℃冰箱保存，2个月内提取DNA。

1.3. 基因组DNA的提取

应用Promega DNA提取试剂盒，按照说明书要求提取血液基因组DNA，并进行浓度和纯度的测定，置于-80℃冰箱保存。

1.4. 基因多态性的检测

应用聚合酶链-限制性片段长度多态性技术（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）鉴定KD组和对照组SAA1基因rs4638289、rs7131332位点基因型。SAA1基因rs4638289位点上游引物：5'-GGTTGTTGAAGTCTATGTTATGCC-3'；下游引物：5'-CTCCTCGTTCATTCTCTTCTCAGT-3'，片段长度为399 bp。SAA1基因rs7131332位点上游引物：5'-GTAGGGACTTTGTTGAGAAGCC-3'；下游引物：5'-GGCTTGGGCTGTACTCTGAA-3'，片段长度为385 bp。引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。PCR反应体系25 μL：T3 Super PCR Mix 22 μL，上下游引物各1 μL，DNA 1 μL。PCR反应条件均为：98℃预变性2 min；98℃变性10 s，59℃退火10 s，72℃延伸5 s，35个循环；72℃终末延伸2 min，4℃保存。反应在PCR扩增仪（美国Applied Biosystems公司）上进行。扩增产物进行琼脂糖凝胶电泳并于紫外灯下照相，初步鉴定扩增是否成功。扩增产物送测序公司（上海铂尚生物技术有限公司）进行基因测序。测序结果在Chromas软件中进行阅读分析。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，基因型和等位基因频率采用百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验。使用优势比（OR）评估相对危险度并计算95%置信区间（95%CI）。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 临床资料

KD组临床表现有：发热105例（100%），皮疹73例（69.5%），非化脓性眼结合膜充血82例（78.1%），口腔黏膜充血93例（88.6%），非化脓性淋巴结肿大67例（63.8%），手足硬肿64例（61.0%），指趾端脱皮65例（61.9%），肛周脱皮42例（40.0%）。在KD组中，有冠状动脉扩张者23例（21.9%）。

2.2. SAA1基因PCR扩增

结果按PCR反应体系及条件扩增，经1.5%琼脂糖凝胶电泳，以Marker为核酸分子质量参照标准，PCR产物条带位于300~400 bp之间，扩增产物为目标片段，且附近没有其他条带，符合实验要求，见图 1。

1.

SAA1基因PCR电泳图

M：Marker；1~3泳道：SAA1基因片段的PCR产物。

1

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2.3. SAA1基因测序结果

SAA1基因rs4638289位点多态性表现为A突变为T，基因型为AA、AT、TT。rs7131332位点多态性表现为A突变为G，基因型为AA、AG、GG。见图 2~3。

2.

SAA1基因rs4638289位点测序图

箭头所指为多态位点，单峰为纯合子基因型，套峰为杂合子基因型。

2

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3.

SAA1基因rs7131332位点测序图

箭头所指为多态位点，单峰为纯合子基因型，套峰为杂合子基因型。

3

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2.4. SAA1基因rs4638289位点基因型及等位基因分布

KD组rs4638289位点AA、AT、TT基因型分布和A、T等位基因分布与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05，表 1）。CAL组rs4638289位点AA、AT、TT基因型分布与NCAL组比较差异有统计学意义（P=0.016）；A、T等位基因分布差异无统计学意义（P > 0.05，表 2）。携带AT基因型是KD并发CAL的保护因素（OR=0.276，95%CI：0.099~0.772，P=0.011），见表 3。

1.

KD组及对照组rs4638289位点基因型及等位基因分布比较 [例（%）]

组别 例数 基因型 等位基因
AA AT TT A T
对照组 100 5(5.0) 43(43.0) 52(52.0) 53(26.5) 147(73.5)
KD组 105 8(7.6) 52(49.5) 45(42.9) 68(32.4) 142(67.6)
χ2值 1.929 1.703
P值 0.394 0.196
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2.

CAL组及NCAL组rs4638289位点基因型及等位基因分布比较 [例（%）]

组别 例数 基因型 等位基因
AA AT TT A T
NCAL组 82 4(4.9) 46(56.1) 32(39.0) 54(32.9) 110(67.1)
CAL组 23 4(12.5) 6(26.1) 13(56.5) 14(30.4) 32(69.6)
χ2值 8.241 0.102
P值 0.016 0.750
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3.

CAL组及NCAL组rs4638289位点基因型及等位基因分布风险分析 [例（%）]

组别 例数 基因型 等位基因
AA AT TT A T
NCAL组 82 4(4.9) 46(56.1) 32(39.0) 54(32.9) 110(67.1)
CAL组 23 4(12.5) 6(26.1) 13(56.5) 14(30.4) 32(69.6)
χ2值 3.348 6.471 2.245 0.102
P值 0.067 0.011 0.134 0.750
OR值 4.105 0.276 2.031 0.891
95%CI 0.940~17.923 0.099~0.772 0.796~5.180 0.439~1.808
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2.5. SAA1基因rs7131332位点基因型及等位基因分布

KD组rs7131332位点AA、AG、GG基因型分布和A、G等位基因分布与对照组比较差异均无统计学意义（P > 0.05，表 4）。CAL组rs7131332位点AA、AG、GG基因型分布和A、G等位基因分布与NCAL组比较差异均无统计学意义（P > 0.05，表 5）。

4.

KD组及对照组rs7131332位点基因型及等位基因分布比较 [例（%）]

组别 例数 基因型 等位基因
AA AG GG A G
对照组 100 31(31.0) 49(49.0) 20(20.0) 111(55.5) 89(44.5)
KD组 105 40(38.1) 49(46.7) 16(15.2) 129(61.4) 81(38.6)
χ2值 1.464 1.483
P值 0.481 0.223
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5.

CAL组及NCAL组rs7131332位点基因型及等位基因分布比较 [例（%）]

组别 例数 基因型 等位基因
AA AG A G
NCAL组 82 30(36.6) 39(47.6) 13(15.9) 99(60.4) 65(39.6)
CAL组 23 10(43.5) 10(43.5) 3(1.3) 30(65.2) 16(34.8)
χ2值 0.388 0.357
P值 0.811 0.550
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3. 讨论

KD可在全球所有种族中发生，但在亚洲种族中发病率最高[11]。在美国，亚洲婴儿的患病率比黑人高3倍，比白人高6倍[12]，显然遗传因素是影响KD发病的重要因素[13]。免疫系统的异常激活被认为是KD的主要特征，细胞因子和炎性介质相互影响，以增强免疫效果；基因多态性影响KD中细胞因子的表达，从而进一步影响KD的发病。目前已经发现多个细胞因子基因多态性与KD易感性有关，如肿瘤坏死因子基因、白细胞介素相关基因、血小板内皮细胞黏附分子-1等一些调节免疫、炎症的单核苷酸多态性位点[14]。多个多态性等位基因会影响KD的易感性，不同种族的人群具有不同的等位基因表达模式。SAA是一个包括SAA1~4同源体的炎症性载脂蛋白，其在炎症的急性反应期中显著上调（> 1 000倍），已被用作各种炎症和自身免疫性疾病的生物标志物[15]。SAA基因簇位于11号染色体的短臂上，位于p15.1处，只有SAA1和SAA2基因分别编码产生的SAA1和SAA2蛋白起主要作用。SAA1基因的多态性可赋予免疫应答灵活性，其基因的变化可影响SAA的表达从而影响相应细胞因子的功能[16]。

脂质代谢紊乱是KD急性期的表现，并最终导致血清总胆固醇降低和三酰甘油增加[2]，这种脂质状态改变可能在KD诊断后3年内持续存在。超声显示患有KD病史的年轻成年人的血管弹性降低和颈动脉内膜中层厚度异常[17]，并且尸检研究表明KD患者可能患有更严重的动脉粥样硬化病变[18]。Xu等[19]发现SAA1基因与中国人群的血脂水平有关。Carty等[20]发现SAA基因多态性与心血管疾病和高密度脂蛋白（HDL）相关。Xie等[21-22]发现SAA基因多态性与颈动脉内膜中层厚度和冠状动脉疾病有关。Whitin等[23]发现KD患儿急性期的SAA水平明显高于其他疾病，SAA可能在KD病理生理学中起重要作用。

本研究对KD患儿及健康儿童进行病例对照研究，比较SAA1基因型分布情况。临床资料显示，KD患儿中CAL 23例，发生率为21.9%。KD组与对照组比较，SAA1基因rs4638289、rs7131332位点基因型和等位基因分布比较差异均无统计学意义。CAL组与NCAL组比较，rs4638289位点AA、AT、TT基因型分布差异有统计学意义，SAA1基因rs4638289位点多态性可能与KD并发CAL有关，携带AT基因型可能使KD并发CAL风险降低。SAA在脂质代谢中起重要作用，并参与细菌清除、炎症调节和肿瘤发病机制。一方面，SAA作为一种载脂蛋白，与脂质水平相关，例如80%的SAA可与HDL结合，富含SAA的HDL抗氧化作用减弱，可导致动脉粥样硬化的形成[24]。SAA的亲脂性有助于将其与脂质运输和代谢及CAL联系起来。另一方面，SAA作为细胞因子样蛋白的功能已在细胞间通讯及炎症、免疫、肿瘤和保护途径的反馈中得到公认[25]。Sun等[26]发现SAA通过依赖MYD88的机制改变巨噬细胞表型并调节巨噬细胞功能，从而影响炎症反应的程度和持续时间。SAA促进了中性粒细胞的成熟和动员[27]，同时上调内皮及单核-巨噬细胞系中IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α等众多炎症因子的表达[28]，加重机体的炎症水平，同时诱导抗原细胞和单核细胞组织因子释放，启动凝血系统，促使其在动脉血管壁内的沉积增加，影响冠状动脉及血管疾病的发生发展。

综上所述，本研究发现SAA1基因rs4638289位点与KD并发CAL有关，携带AT基因型可能使KD并发CAL风险降低。能否阻断KD患儿体内SAA的表达，从而减轻或抑制KD的发病，为临床诊疗提供了一个新思路。但SAA1基因多态性与血脂水平之间的关系尚不清楚，仍未阐明SAA如何驱动CAL的确切机制。本研究结果尚受到研究对象来源的地区、种族及样本量较小的影响，KD及其CAL与SAA1基因多态性的相关性，还有待进一步深入研究。

Biography

陈颖, 女, 硕士研究生, 住院医师

Funding Statement

湖南省自然科学基金（S2019JJSSLH0064）

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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