Abstract
目的
评价4种幽门螺杆菌（H.pylori）感染根除方案：序贯疗法、三联疗法、序贯合用乳酸菌及三联合用乳酸菌疗法的疗效。
方法
416例H.pylori感染患者随机分为4组：序贯疗法（102例）、三联疗法（100例）、序贯合用乳酸菌（109例）及三联合用乳酸菌（105例）组。分析4组患儿的临床疗效、H.pylori根除率、成本/效果比值及不良反应发生率等。
结果
4组治疗方案的疗效以序贯合用乳酸菌或三联合用乳酸菌组的疗效较好（P < 0.05）。4种治疗方案显效率及H.pylori根除率均以序贯合用乳酸菌组最高，其次为三联合用乳酸菌组，三联疗法组最低（P < 0.05）。4组患儿的成本/效果比值以序贯疗法组最低、序贯合用乳酸菌组次低，三联合用乳酸菌组最高（P < 0.01）。不良反应发生率最低的是序贯合用乳酸菌组，次低为三联合用乳酸菌组，最高的为三联疗法组。
结论
序贯合用乳酸菌疗法为最佳儿童幽门螺杆菌感染根除治疗方案。
Keywords: 幽门螺杆菌, 治疗, 乳酸菌, 疗效, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the clinical effects of sequential therapy, triple therapy, sequential therapy combined with Lactobacillus, and triple therapy combined with Lactobacillus in the eradication of Helicobacter pylori (H.pylori) infection in children.
Methods
A total of 416 children with H.pylori infection were randomly assigned to sequential group (102 children), triple group (100 children), sequential-Lactobacillus group (109 children), and triple-Lactobacillus group (105 children). The clinical outcome, H.pylori eradication rate, cost-effect ratio, and incidence of adverse events were compared between the four groups.
Results
The sequential-Lactobacillus and triple-Lactobacillus groups had significantly better clinical outcomes than the sequential group and the triple group (P < 0.05). The sequential-Lactobacillus group had the highest marked response rate, followed by the triple-Lactobacillus group. The triple group had the lowest marked response rate. The sequential-Lactobacillus group also had the highest H.pylori eradication rate, followed by the triple-Lactobacillus group. The triple group had the lowest H.pylori eradication rate (P < 0.05). The sequential group had the lowest cost-effect ratio, followed by the sequential-Lactobacillus group. The triple group had the highest cost-effect ratio (P < 0.01). The sequential-Lactobacillus group had the lowest incidence rate of adverse events, followed by the triple-Lactobacillus group. The triple group had the highest incidence rate.
Conclusions
Sequential therapy combined with Lactobacillus seems to be the best regimen for the eradication of H.pylori infection in children.
Keywords: Helicobacter pylori, Treatment, Lactobacillus, Clinical effect, Child
自1983年澳大利亚学者Warren和Marshall从胃黏膜活检标本中分离并培养出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H.pylori）以来，幽门螺杆菌受到全球科学家的密切关注。据统计[1]，全球约有50%的自然人口感染H.pylori，而且儿童时期容易受到H.pylori侵袭感染[2]。Nguyen等[3]研究也显示：成人的H.pylori感染多数发生在儿童时期，一旦感染，很少能自然根除。H.pylori耐药现象及耐药菌株逐渐增多。2011年Liu等[5]研究显示：H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林的耐药率分别为84.9%、61.6%和0%。2014年王玉环等[6]研究显示，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林的耐药率分别为34.9%、49.2%和6.2%。中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组多中心临床研究[7]显示，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐药率为27.6%、75.6%。因此，H.pylori感染的根治方案面临新的挑战。
近年有研究[8-9]表明，益生菌也具有抑制H.pylori的作用；益生菌及其代谢产物能抑制H.pylori的侵袭、定植，且能减少H.pylori引起的IL-8分泌，减轻炎性反应。有Meta分析[8-11]指出，联合微生态制剂治疗H.pylori感染，可减少H.pylori根治过程中不良反应，并提高患儿的依从性。Lionetti等[12]研究亦证实，益生菌可有效预防、减少抗生素导致的不良反应，以及H.pylori再感染及并发症的发生，并减少H.pylori的胃内定植。
本研究旨在评价根治H.pylori感染的4种方案（表 1）：序贯疗法、三联疗法、序贯合用乳酸菌、三联合用乳酸菌在H.pylori根除率、成本/效果比、不良反应发生率等方面的优劣，试图寻找一种根除H.pylori感染的最佳治疗方案。
1.
H.pylori感染根治的4种方案
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1. 资料与方法
1.1. 研究对象
收集2012年5月至2015年12月泰安市妇幼保健院诊断的416例H.pylori感染患者（具有上消化道症状且13C-尿素呼气试验阳性）。所有研究对象从未接受过H.pylori根除治疗；治疗前至少2周内无抗生素、质子泵抑制剂使用史。年龄3~14岁，平均7.6±2.9岁，其中241例（62.7%）男性患者，175例（37.3%）女性患者。416例患儿按照治疗方案随机分为序贯疗法（102例）、三联疗法（100例）、序贯合用乳酸菌（109例）、三联合用乳酸菌（105例）4个组，并在疗程结束4周后评估疗效、复测H.pylori。
1.2. 疗效评价及成本/效果比值计算
对患儿的临床症状及程度进行定量评分（表 2），并根据临床疗效评估标准（表 3）[13]进行疗效评估。治疗后13C-尿素呼气试验转阴可判定为幽门螺旋杆菌根除[14]。
2.
患儿症状及程度评分标准
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3.
疗效评估依据
 |
成本/效果比值=1疗程药物费用/治疗前后症状评分差值+2（使分母不为零）。
1.3. H.pylori感染的检测
13C-尿素呼气试验（13C-UBT）检测胃内H.pylori定植密度，检测值（delta over baseline, DOB）≥4提示H.pylori感染；DOB值 < 4，提示H.pylori感染阴性。
1.4. 不良反应的观察
观察各组腹泻、腹胀、恶心、食欲减退、皮疹等不良反应的发生情况。
不良反应发生率=发生不良反应的病例数/总病例数×100%。
1.5. 统计学分析
用SPSS 20.0统计软件进行处理数据。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料多组间比较采用秩和检验，两两比较采用Nemenyi检验进行。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 患者一般资料
4组患儿的年龄、性别构成比、治疗前症状程度评分的差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
3.
4组患者的一般资料 [n（%）或（x±s）]
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2.2. 临床疗效比较
4组患儿临床疗效的差异有统计学意义（P < 0.05），以序贯合用乳酸菌或三联合用乳酸菌组的疗效较好（P < 0.05），序贯疗法和三联疗法之间以及序贯合用乳酸菌及三联合用乳酸菌组之间的疗效差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
4.
4组患儿的临床疗效比较 [例（%）]
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4种治疗方案的显效率及H.pylori根除率以序贯合用乳酸菌组最高，其次为三联合用乳酸菌组，三联疗法组最低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 5。
5.
各组治疗显效率的比较 [例（%）]
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2.3. 4组患儿的成本/效果比值
4组患儿的成本/效果比值以序贯疗法组最低、序贯合用乳酸菌组次低，三联合用乳酸菌组最高，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 6。
6.
4组患儿的成本/效果分析 （x±s）
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2.4. 不良反应发生率比较
4组患儿中不良反应发生率最低的是序贯合用乳酸菌组，次低为三联合用乳酸菌组，最高的为三联疗法组。见表 7、8。
7.
各组不良反应发生率的比较 [例（%）]
 |
8.
4组患儿的不良反应发生情况 [例（%）]
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3. 讨论
益生菌是指适当摄入后对人体有益的微生物制剂，能够提高机体的健康水平，调整或维持机体微生态平衡。付尚勤等[15]发现益生菌对H.pylori感染有辅助治疗作用，可消除或减轻根除幽门螺杆菌过程中的肠道微生态失衡。Khani等[16]研究显示，某些益生菌具有广谱的抗菌活性，不仅可抑制H.pylori在胃黏膜上皮细胞的生长和定植，而且还可增加消化道内其他有益菌的数量和活性，并能抑制H.pylori感染后的炎症反应及免疫反应，改善与抗生素相关的不良反应。H.pylori感染后应用益生菌，可降低H.pylori的定植率和感染率，改善H.pylori感染所致的相关症状、提高根除率及减少不良反应。益生菌的联合使用为根除H.pylori感染提供了新思路。
复合乳酸菌是目前临床常用的一种益生菌，其主要成分包括乳酸乳杆菌、乳酸链球菌和嗜酸乳杆菌。Hsieh等[17]研究发现，乳酸杆菌能抑制H.pylori粘附到胃黏膜上皮细胞并有效抑制其在细胞内的生长。袁泉等[18]报道抗生素和益生菌联合使用，不仅有利于平衡肠道正常菌群，降低抗生素的副作用，还可通过产生乳酸抑制H.pylori尿素酶的活性，保护菌体，有利于其生长。Du等[19]研究发现三联疗法联合嗜乳酸杆菌方案使H.pylori根除率明显增加。谭晓林等[20]研究显示，采用三联或四联疗法联合复合乳酸菌治疗的患者，H.pylori感染的根除率较高，不良反应发生率较低。Zojaji等[21]研究也认为H.pylori感染根除治疗的过程中益生菌辅助不但能提高根除率，还能减少不良反应的发生率，如上腹部不适、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、味觉异常，甚至伪膜性肠炎的发生。
本研究结果也证实，合用益生菌的序贯疗法和三联疗法组的根除率均高于单纯的序贯疗法和三联疗法组，与国内外研究一致。
本研究在完成治疗的416例H.pylori感染患者中发现57例（13.7%）发生了不同程度的药物不良反应，不良反应发生率最低的是合用了益生菌的序贯疗法和三联疗法组，不良反应发生率最高的是三联疗法组。与国内外研究相符。
药物经济学对临床治疗方案的评价，在于平衡成本与效果[21]。本研究成本/效果比值以序贯疗法组低、也就是最经济，其次是合用益生菌的序贯疗法组。
综上所述，合用益生菌的根除H.pylori序贯疗法的疗程短、根除率高、不良反应发生率低，成本/效果比相对合理，为儿童幽门螺杆菌感染的最佳根除治疗方案。但关于选择何种益生菌、何时加用益生菌以及益生菌的疗程还有待于进一步的临床研究。
Biography
朱香丽, 女, 硕士, 主治医师
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