乙型肝炎高危儿免疫预防效果及乙肝病毒母婴传播影响因素分析

Abstract

目的

分析乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播影响因素及乙肝高危儿免疫预防的效果, 为儿童乙肝防治提供科学依据。

方法

回顾性调查539例HBsAg阳性产妇及其6个月至5岁的乙肝高危儿551例, 并检测乙肝高危儿的乙肝标志物, 分析乙肝病毒母婴传播的影响因素。

结果

乙肝疫苗接种率为100%, 96.6%联合注射了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)。各年龄段乙肝高危儿的HBsAg阳性率差异无统计学意义; HBsAb阳性率随年龄增长逐步下降(P＜0.01)。高危儿母亲为HBsAg、HBeAg双阳性者较单纯HBsAg阳性的乙肝感染率高(15.1%vs0.2%, P＜0.01)。单纯接种乙肝疫苗的高危儿乙肝感染率(28.6%)高于联合免疫注射者(2.8%), P＜0.01。

结论

乙肝高危儿HBsAb阳性率随年龄增高逐渐下降。母亲HBsAg、HBeAg双阳性和出生未联合免疫注射是乙肝病毒母婴传播的危险因素。

乙型病毒性肝炎（乙肝）是一个全球性的重大公共卫生问题，乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）感染也是导致慢性肝炎、肝硬化、肝癌等严重疾病的主要原因^[1]。我国是乙肝感染高流行区，据世界卫生组织统计我国有超过1.3亿人感染过HBV，2 300万人发展成以肝功能损害和病毒复制为主要临床表现的慢性乙型肝炎。母婴传播是我国乙肝的主要传播方式，我国于1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，2002年纳入国家免疫规划预防接种程序，要求所有新生儿出生即免费接种乙肝疫苗。乙肝感染从而得到有效控制，每年新发乙肝病例呈下降趋势^[2]。但是，乙肝疫苗接种仍然不能完全根除HBV的传播。据报道，乙肝高危儿母亲乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）、E抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）均阳性的，有10%左右感染HBV^[3]。而感染乙肝病毒的年龄越小，乙肝慢性化率越高^[4]。新生儿及年龄小于1岁儿童乙肝慢性化率为80~90%，1~5岁儿童约为30%，成年人不超过5%^[5]。因此，乙肝高危儿的乙肝免疫预防和乙肝病毒母婴垂直传播的阻断对我国乙肝的总体防控起着至关重要的作用。为了解乙肝高危儿免疫预防的效果及乙肝病毒母婴传播影响因素，本文主要对重庆、成都两市部分乙肝高危儿展开流行病学调查及乙肝血清标志物分析，为进一步做好儿童乙肝防治工作提供理论依据。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

根据自愿及知情同意原则，选择2011年4月至2014年8月重庆、成都两地三甲医院分娩的部分乙肝孕妇539例（产前检查HBsAg均阳性）及其乙肝高危儿551例作为研究对象。551例高危儿中，男性299例（54.3%）、女性252例（45.7%），男女比例为1.19 : 1，年龄6个月至4岁10个月，平均2.3±1.0岁。根据高危儿是否感染HBV分为病例组（17例，平均2.2±1.2岁）和对照组（534例，平均2.3±1.0岁）。本研究获医院医学伦理会批准及研究对象监护人的知情同意。

1.2. 问卷调查

采用调查表收集研究对象流行病学资料，主要包括乙肝家族史、母妊娠晚期是否注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）以及乙肝高危儿是否为早产、剖宫产儿以及母乳喂养、乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白注射情况。调查均由经过统一培训的人员完成调查。

1.3. 乙肝血清标志物检测

在进行问卷调查的同时，抽取乙肝高危儿静脉血3~5 mL，经2 000转/min离心后，取血清放置-80℃冰箱保存。

采用酶联免疫试验（enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA）检测血清HBsAg、乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody, HBsAb）、HBeAg、乙肝e抗体（hepatitis B e antibody, HBeAb）及核心抗体（hepatitis B core antibody, HBcAb）。试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司，操作按说明书进行。

1.4. 统计学分析

采用Epi Data 3.1软件建立数据库，使用SPSS17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料和两组间率的比较采用卡方检验，应用单因素logistic回归模型进行相关性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 高危儿乙肝免疫注射及乙肝血清标志物检测情况

551例乙肝高危儿均完成0-1-6乙肝疫苗（重组酵母乙肝疫苗10 μg）接种，并且532例（96.6%）联合注射了HBIG。551例乙肝高危儿中，17例（3.1%）HBsAg阳性，381例（69.2%）HBsAb阳性。539例HBsAg阳性的母亲中106例（19.7%）HBeAg阳性。

2.2. 不同年龄乙肝高危儿HBsAb和HBsAg阳性

率比较将本次参加调查的乙肝高危儿按照年龄分为0.5岁~、1岁~、2岁~和3~5岁组，各组HBsAb阳性率分别为87.5%、77.8%、64.6%、57.6%，阳性率随年龄增长逐步下降，差异有统计学意义（χ²=28.135，P < 0.001）；而各组间HBsAg阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

1.

不同年龄乙肝高危儿HBsAb和HBsAg阳性率比较

2.3. 乙肝病毒感染母婴传播影响因素分析

551例乙肝高危儿，17例（3.1%）感染HBV。母亲为HBsAg、HBeAg双阳性的高危儿乙肝感染率（15.1%）高于母亲为单纯HBsAg阳性者（0.2%），P < 0.01。单纯接种乙肝疫苗者乙肝感染率（28.6%）高于乙肝疫苗和HBIG联合注射的（2.8%），P < 0.01。而低出生体重、早产、是否剖宫产、母乳喂养和乙肝家族史、母孕期乙肝相关治疗史未发现与HBV母婴传播有关，P值均大于0.05。见表 2。

2.

乙肝高危儿乙肝病毒母婴传播单因素分析  [例（%）]

3. 讨论

中国是乙肝感染高流行区，据WHO报道，在乙肝高度流行的国家，HBV的传播方式主要为母婴传播，并且近一半左右的慢性乙肝由母婴传播导致^[6]。为控制乙肝流行，我国将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，乙肝疫苗接种率大幅提高。据调查显示，近年来我国儿童乙肝疫苗接种率达95%，儿童HBsAb阳性率达60%，我国HBV流行也得到有效控制^[7-9]。本研究乙肝疫苗接种率100%，可能与研究对象均出生于HBsAg阳性母亲，为乙肝感染高危儿，家长更加重视有关。

本研究乙肝高危儿HBsAb阳性率为69.2%，且随年龄增大阳性率逐渐下降：1岁以内高危儿HBsAb阳性率明显高于其他年龄组、3~5岁组最低，与国内外报道基本一致^[10-12]。而不同年龄组的HBsAg阳性率差异无显著性。提示对学龄前乙肝高危儿的乙肝标志物动态监测不可忽视。陈华等^[13]建议对正规接种3针乙肝疫苗的儿童应在接种后3~6年内进行乙肝标志物监测，及时对乙肝抗体滴度低于保护水平的儿童进行加强免疫，防止因抗体水平降低而感染HBV。本研究对象为乙肝高危儿，出生时接种的乙肝疫苗剂量均为10 μg。张丽等^[14]在新生儿乙肝疫苗免疫剂量的大样本研究中发现，初次10 μg接种产生的免疫抗体应答优于5 μg。国际上普遍认为，新生儿乙肝疫苗接种剂量应结合不同地区HBV感染流行情况来确定^[15]。我国是乙肝感染高流行区，建议选择10 μg剂量，特别是乙肝高危儿，以使抗体阳性时间维持更长。此外，有研究报道孕产妇血清HBV DNA水平与婴幼儿隐匿性感染呈正相关^[16]。因此对于HBsAg和HBsAb均阴性的乙肝高危儿，建议检测HBV DNA以排除隐匿性HBV感染；对于HBV DNA阴性的未感染者，需强化乙肝疫苗，若HBsAb仍不能阳转则需重新基础免疫。

本研究中551例高危儿有17例（3.1%）感染乙肝病毒。单纯接种乙肝疫苗的高危儿乙肝病毒感染率高出乙肝疫苗、HBIG联合免疫注射的高危儿13.8倍。因此，提倡乙肝高危儿予以HBIG和乙肝疫苗联合注射，以阻断围产期乙肝病毒母婴传播，并取得了显著成效^[17]。我国也已经推行对乙肝高危儿在出生24 h内进行HBIG免费注射的政策。但本研究中仍有3.4%的乙肝高危儿仅单纯接种乙肝疫苗。因此，建议加强健康教育和政策宣传，提高对乙肝联合免疫注射的依从性，以更好地控制乙肝病毒母婴传播。

本研究HBV感染的17例高危儿中，母亲为HBsAg、HBeAg双阳性的乙肝感染率（15.1%）显著高于母亲单纯HBsAg阳性者（0.2%）。说明母亲HBeAg阳性是导致其乙肝高危儿免疫注射失败的重要危险因素，这与田茶等^[18]的研究基本相符。有研究指出，乙肝孕妇孕晚期注射HBIG有利于阻断乙肝病毒母婴传播^[19]。但本研究未发现母孕期HBIG的应用对HBV母婴传播的影响。庞丽红等^[20]报道HBV DNA低风险和极低风险孕妇, 孕晚期注射HBIG对阻断HBV母婴传播无明显效果；而HBV DNA高风险孕妇孕晚期注射HBIG对提高阻断成功率有一定帮助。因此，建议HBsAg阳性孕妇进行HBV DNA检测，以选择适合的阻断措施。本研究中母亲乙肝感染状况均来源于产前检查资料，由于家庭经济状况、个体需求不同等原因，仅有90例母亲检测了HBV DNA，样本量较小，因此，本研究未进一步分析母孕晚期HBV DNA以及HBIG注射与HBV母婴传播的关联。

母乳喂养对于高危儿的乙肝病毒感染率没有导致显著性差异。这与Zheng等^[21]的meta分析一致，母乳喂养并不是乙肝病毒母婴传播的危险因素。因此在母亲乳汁HBV DNA阴性的情况下，仍然提倡母乳喂养。

预防乙肝病毒母婴传播是我国乙肝预防和控制的重点，在现有政策下，应继续做好孕产妇乙肝感染筛查工作，及时为乙肝高危儿注射乙肝疫苗和HBIG。同时，有必要对乙肝高危儿进行乙肝标志物动态监测，必要时加强免疫接种。

Biography

黄歆, 女, 硕士研究生

Funding Statement

重庆市科委科技计划项目(cstc2014jcyjA10015);重庆医科大学优秀青年学者资助项目(CYYQ201304)