超低和极低出生体重儿神经发育结局及影响因素分析

Abstract

目的

评估超低/极低出生体重儿（ELBWI和VLBWI）在纠正年龄（CA）18月时神经发育结局，探讨影响神经发育结局的因素。

方法

收集2013年1月至2014年6月入住新生儿重症监护病房并存活出院的ELBWI和VLBWI病例，在CA40周、1、3、6、12、18月定期随访，评估神经发育结局。按神经发育状况分为神经发育正常组和神经发育异常组，比较两组临床资料的差异，分析ELBWI和VLBWI神经发育的危险因素。

结果

共338例ELBWI和VLBWI纳入研究，15例在住院期间死亡。CA18月时，145例（44.9%）存活且随访资料完整，75例（23.2%）死亡，失访103例（31.9%）。CA18月时，145例患儿中神经发育损伤71例（49.0%），3例（2.1%）脑性瘫痪；未发现单眼或双眼失明的视觉损伤及需要助听器的听觉损伤。Logistic回归分析发现BPD和败血症是ELBWI和VLBWI神经发育异常的独立危险因素（OR=3.530，P < 0.001；OR=2.528，P=0.035），BPD发生程度越重，神经发育异常的发生率越高。

结果

败血症、BPD（尤其是重度BPD）是ELBWI和VLBWI神经发育异常的危险因素。

近年来随着围产医学技术的进步，超低和极低出生体重儿（ELBWI和VLBWI）的出生率、救治存活率均逐年提高^[1-2]。ELBWI和VLBWI全身各器官的结构、功能发育极其不成熟，早期疾病救治、出院后发育结局一直是国内外新生儿领域关注的重点问题^[3-4]。国外随访发现，虽然ELBWI和VLBWI的存活率有了显著提高，但其神经系统伤残及远期神经发育障碍等发生率并没有相应减少，给社会和家庭造成了极大的负担^[5]，目前国内相关报道少见。为此，本研究收集本院NICU收治的ELBWI和VLBWI病例，随访到纠正年龄（correctage, CA）18月，评估神经发育结局，初步探讨神经发育的影响因素，为早期临床救治提供指导，以改善ELBWI和VLBWI神经发育结局，提高生存质量。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

纳入标准：2013年1月至2014年6月本医院NICU收治的ELBWI和VLBWI。排除标准：患有染色体异常、遗传代谢性疾病等影响神经发育的先天性疾病。

1.2. 研究方法

（1）在CA40周进行新生儿神经行为测定（NBNA）。

（2）在CA40周、1、3、6、12、18月使用婴幼儿智能发育量表评估神经发育，包括智力发育指数（mental development index, MDI）和心理运动发育指数（psycho-moter development index, PDI）。

（3）CA40周、1、3、6、12、18月定期随访脑干听觉电位检查。

（4）CA40周、1、3、6、12、18月定期随访眼底检查。

（5）根据美国国立儿童健康与人类发育研究所标准^[6]和国内神经发育损伤（neurodevelopmentalimpairment, NDI）诊断标准^[7]进行NDI评估，出现以下任一项即可诊断神经发育异常：CA12月以后检测MDI < 70分或PDI < 70分；双眼失明；双耳听力丧失；脑性瘫痪。

随访过程中发现有任何神经发育异常等情况，均按照本院各专科治疗方案进行早期的干预、纠正。

1.3. 神经发育异常影响因素分析

随访到CA18月的ELBWI和VLBWI按神经发育状况分为神经发育正常组和神经发育异常组，对产前因素（试管婴儿、产前激素、多胎、剖腹产、胎膜早破≥ 18 h）、出生时情况（胎龄、出生体重、男性、出生1 min Apgar评分、5 min Apgar评分）、住院期间并发症[呼吸窘迫综合征（NRDS）、低血糖、支气管肺发育不良（BPD）、动脉导管未闭（PDA）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病变（ROP）、败血症）]、治疗措施[表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）、机械通气时间、氧疗时间、布洛芬、地塞米松]进行分析，探讨影响神经发育的危险因素。

1.4. 疾病诊断标准

超低出生体重、极低出生体重、NRDS、ROP、败血症、BPD等诊断标准均根据《实用新生儿学》第4版^[8]。脑性瘫痪（简称脑瘫）定义为多种原因引起非进行性脑损伤和发育缺陷所致中枢性运动障碍及姿势异常^[9]。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 18.0软件进行处理数据。计量资料以均数±标准差（(x±s)）或中位数[M（P25~P75）]表示，组间比较采用t检验或非参数检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用卡方检验或卡方分割检验；多因素分析采用logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般资料

共338例ELBWI和VLBWI纳入研究，其中15例在住院期间死亡。对存活出院的323例ELBWI/VLBW，随访到CA18月时，145例（44.9%）存活且随访资料完整，75例（23.2%）死亡，103例（31.9%）失访。145例患儿中，其中男性100例（69.0%），女性45例（31.0%），胎龄25.9~38.4（29.5±2.1）周，出生体重700~1 490（1 196.9±204.3）g，其中出生体重 < 1 000 g者35例（24.1%），1 000~1 499 g者110例（75.9%）。

2.2. 神经发育结局

CA18月时，发现神经发育损伤者71例（49.0%），单纯MDI < 70分者17例（11.7%），单纯PDI < 70分者35例（24.1%），MDI和PDI均 < 70分者20例（13.8%），3例（2.1%）脑瘫，其中1例（0.7%）脑瘫合并癫癎。未发现单眼或双眼失明的视觉损伤及需要助听器的听觉损伤。

2.3. ELBWI和VLBWI神经发育影响单因素分析

本研究发现神经发育异常组机械通气时间和氧疗时间明显长于神经发育正常组，BPD发生率、地塞米松使用率也明显高于神经发育正常组，差异有统计学意义。见表 1。

1.

ELBWI和VLBWI神经发育结局的单因素分析

另外，本研究将145例患儿分为非BPD、轻度BPD、中度BPD、重度BPD等4组，发现4组患儿神经发育结局的差异有统计学意义（χ²=36.167，P < 0.001）。根据卡方分割检验原则，对相邻两组分别进行卡方检验，发现重度BPD组的神经发育异常发生率明显高于中度BPD组（χ²=8.427，P=0.006）；其它相邻组比较差异均无统计学意义（P0.05）。再将轻度BPD组、中度BPD组合并为轻中度BPD组，与非BPD组、重度BPD组进行比较，发现轻中度BPD组神经发育异常发生率高于非度BPD组，重度BPD组的神经发育异常发生率高于轻中度BPD组，差异均有统计学意义（χ²=34.648，P=0.006）。见表 2，3。

2.

不同BPD组患儿神经发育结局[n（%）]

3.

三组BPD患儿神经发育结局[n（%）]

2.4. ELBWI和VLBWI神经发育影响多因素分析

以神经发育状况（正常或异常）为应变量，上述临床资料中可能的危险因素（以P < 0.2为标准）为自变量（胎龄、男性、地塞米松、机械通气时间、BPD程度、败血症），进行logistic逐步回归分析，发现BPD、败血症是ELBWI和VLBWI发生神经发育损伤的危险因素（OR=3.530，P < 0.001；OR=2.528，P=0.035）。见表 4。

4.

神经发育结局影响因素的logistic逐步回归分析

3. 讨论

随着现代医学的进步，ELBWI和VLBWI出生率显著增加^[1]，产前糖皮质激素、出生后PS的使用、机械通气策略的改善显著提高了存活率，降低了死亡率。但国外研究报道显示，在婴幼儿期、学龄前、青春期甚至成年早期，ELBWI和VLBWI仍有较高比例的神经发育损害^{[5, 10]}。

本研究中，ELBWI和VLBWI在CA18月时神经发育损伤发生率为49.0%，脑瘫发生率为2.1%，Cejas等^[11]对116例ELBWI和VLBWI进行研究，发现2岁时神经发育损伤的发生率为31.1%，视力损伤为1.7%，耳聋1例（0.9%）。翟倩等^[12]对73例ELBWI和VLBWI进行研究，发现CA 18~24月时神经发育损伤发生率为21.9%。与文献报道的数据相比较，本研究的ELBWI和VLBWI神经发育损伤发生率较高，可能与家长受教育水平、社会经济地位、出院后指导管理、家长依从性等因素相关。一项对亚洲发达国家出生的VLBWI在青少年期的调查研究发现，神经发育异常发生率达52.5%，其中24.6%为脑瘫，21.3%有智力障碍^[13]。本研究的患儿中脑瘫发生率较低，可能与本研究样本量少，部分患儿失访有关。

有研究对6 090例ELBWI进行随访，发现到CA18~22月时MDI < 70分者发生率为41%，PDI < 70分占11%^[14]。翟倩等^[12]报道，73例ELBWI和VLBWI在CA18~24月龄时，单纯MDI < 70分者占2.7%，单纯PDI < 70分者占8.2%，MDI、PDI均 < 70分者占9.6%。本研究中MDI < 70分者占11.7%，单纯PDI < 70分者占24.1%，MDI和PDI均 < 70分者占13.8%，与文献报道比较，本研究中PDI < 70分的发生率较高，可能是ELBWI和VLBWI出院后家庭管理、随访系统不够完善，家长随访意识薄弱、依从性差，未能在早期发现运动发育异常并开始早期干预。

ELBWI和VLBWI出生时神经系统发育不成熟，易受缺氧、缺血、感染等影响^[15]。本研究发现败血症、BPD是ELBWI和VLBWI神经发育损伤的危险因素。Shah等^[16]报道败血症是极早早产儿发生神经发育损伤的危险因素。曹云^[17]指出早产儿败血症严重影响神经发育的机制可能如下：（1）细菌产物和细胞因子直接损伤脑、肺等器官；（2）低血压可以导致脑缺血再灌注损伤；（3）败血症的发生反映早产儿疾病的严重程度；（4）与早产儿未成熟相关。国外研究发现，541例ELBWI中发生败血症的患儿在CA 2岁时神经发育损伤、脑瘫发生率较未发生败血症者风险分别增加2倍、3倍，多因素分析显示败血症是神经发育不良结局的独立危险因素^[18]。本研究也发现败血症是ELBWI和VLBWI在CA18月龄时发生神经发育异常的危险因素，提示预防感染仍是NICU艰巨而迫切的任务。

BPD是早产儿的常见严重呼吸系统疾病，也是导致死亡及影响其生存质量的重要原因^[19]，发生率呈逐年增高趋势^[20]。Koo等^[21]报道，BPD是ELBWI在CA18~24月出现神经系统并发症的危险因素，究其原因，可能与气道狭窄造成缺氧、呼吸衰竭、机械通气时间长、糖皮质激素使用增多、热量不足等有关^[22]。本研究中，神经发育异常患儿中有87%发生了BPD，明显高于非BPD患儿，而且多因素分析显示BPD是ELBWI和VLBWI神经发育损伤的独立危险因素。Landry等^[10]报道ELBWI和VLBWI合并BPD时神经发育损害发生率是20.4%。本研究中也发现BPD发生程度越严重，ELBWI和VLBWI神经发育损伤的发生率越高。

Padula等^[23]研究报道，重度BPD主要发生在胎龄 < 32周早产儿，并且与神经发育损害、脑瘫的发生密切相关。本研究也发现，重度BPD患儿神经发育损伤的发生率明显高于轻度、中度BPD患儿的发生率。

有研究显示，机械通气是ELBWI和VLBWI导致神经发育损害的危险因素^[13]，同时Meta分析发现使用地塞米松可影响早产儿脑部发育，脑瘫或合并中重度残疾的发生率可达到35%^[24]。但是本研究未发现机械通气时间和地塞米松使用为ELBWI和VLBWI神经发育损伤的危险因素，可能与本研究样本量较少有关，还需要进一步加大样本量后进行研究。

综上，ELBWI和VLBWI是神经发育损害的高危人群，加强随访管理，严密监测体格增长和神经系统发育情况，及时发现并尽早给予适当干预，是减少神经系统不良预后、提高生存质量的关键所在。

Biography

张琼, 女, 硕士研究生

Funding Statement

湖南省卫生计生委科研计划课题“改善超低出生体重儿生存状况的对策研究”（B2014-126）