中重度慢性牙周炎患者牙周洁刮治前后血清C反应蛋白水平变化的系统评价和Meta分析

Abstract

Objective

To evaluate the effect of scaling and root planing (SRP) on serum C-reactive protein (CRP) levels in patients with moderate to severe chronic periodontitis.

Methods

We searched the PubMed, Web of Science, EMBASE, Cochrane, CNKI, Wanfang, and VIP databases from the inception to July 8th, 2019. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and evaluated the bias risk of included studies. Then, a meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.

Results

A total of 13 randomized controlled clinical trials and 12 prospective clinical trials were included. Meta-analysis showed that serum CRP levels decreased at 2 and 3 months after SRP (P<0.05), and no significant difference in serum CRP levels was found at 6 months (P=0.49).

Conclusion

SRP can reduce serum CRP levels in systematically healthy patients with moderate to severe chronic periodontitis at 2 and 3 months after SRP.

牙周病是患病率高达70%~90%的慢性炎症性疾病，病程可长达数十年，是成年人失牙的主要原因，而且，还与全身健康密切相关[1]。然而，牙周病和全身系统性疾病之间的联系机制尚不明确，其中，牙周致病菌及其产物引起机体的炎症或免疫反应，可能是牙周病和系统性疾病联系的重要机制之一[1]–[2]。

大量研究[3]–[5]表明，牙周炎患者较牙周健康人群血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平高。此外，Paraskevas等[6]对无系统性疾病的牙周炎患者和牙周健康人群血清CRP水平进行了Meta分析，结果显示：牙周炎患者血清中CRP较牙周健康患者高（P<0.000 01）。以上研究提示牙周病和血清CRP水平可能存在联系。

进一步的研究显示，牙周治疗对血清CRP水平有一定影响。Ide等[7]的随机对照试验显示，牙周洁刮治（scaling and root planing，SRP）后3个月血清CRP无明显变化；而D'Aiuto等[8]进行的随机对照试验显示，中重度牙周炎患者SRP后2个月，血清CRP水平低于未治疗组（P<0.05）。因此，牙周治疗对血清CRP水平的影响尚无定论，需要进一步的分析研究。

由于牙周治疗包含龈上洁治术、龈下刮治术、药物治疗、手术治疗、激光辅助治疗、内窥镜辅助下的牙周治疗等，不同治疗之间的异质性较大，鉴于SRP是所有牙周炎患者必不可少的治疗程序，且其程序相对固定，为了减少异质性，本研究仅纳入治疗手段为SRP的研究。另外，不同程度牙周炎患者之间也存在较大差异，因此，本研究仅纳入中重度牙周炎患者进行分析。综上所述，本研究拟分析中重度慢性牙周炎患者SRP治疗前后血清中CRP水平变化，为牙周炎对于全身健康的影响提供理论依据。

1. 材料和方法

此Meta分析根据Cochrane对干预措施进行系统审查评价手册进行，比较SRP治疗对血清CRP水平的影响。

1.1. 检索策略

分别检索4个外文数据库，PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane。在PubMed数据库和EMBASE数据库中以自由词与主题词结合的方式进行检索，在Web of Science、Cochrane中以自由词进行检索。检索词包含：“scaling and root planing”、“C reactive protein”、“periodontal therapy”等。

分别检索3个中文数据，中国知网、万方数据库、维普网，分别以“牙周治疗”、“牙周洁刮治”、“C反应蛋白”等关键词检索。

检索策略采用自由词和主题词结合的方式，检索时间为建库至2019年7月8日，检索式语言为英文和中文。

1.2. 纳入和排除标准

1.2.1. 纳入标准

1）中度以上慢性牙周炎患者，无系统性疾病；2）牙周干预措施为SRP；3）结局指标包含治疗前后血清CRP；4）前瞻性研究，观察周期不短于2个月。

1.2.2. 排除标准

1）妊娠及哺乳期患者；2）辅助激光/光动力/全身应用抗菌药物/内窥镜等治疗方法者；3）正畸治疗中患者；4）综述/会议摘要/个案研究等；5）重复发表/同一试验数据发表多篇文章者，选择数据较全面的一篇录入；6）正在进行中的试验且无文章发表；多种途径难以获得全文或者完整数据资料。

1.3. 文献筛选

根据上述纳入排除标准进行文献筛选。以上过程均由2名人员独立完成，对存在争议之处2人讨论解决，意见无法统一时征求第三者意见。

1.4. 数据提取

由2名研究员分别对纳入的研究进行数据提取，任何有争议之处，经2人讨论决定，意见无法统一时征求第三者意见。提取数据信息包括：作者和出版时间；研究设计；研究开展地区；受试者人数和年龄；干预措施与对照措施；随访时间；测量时间；血清CRP值等。

1.5. 偏倚风险评估

由2名评估者对纳入的研究进行偏倚风险评估，对于临床随机对照试验，采用《Cochrane干预措施系统评价手册》5.1.0版本进行评估，评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、参与者盲法、结果评估者盲法、不完整的结果数据、选择性报告结果、其他偏倚。偏倚度归类：低偏倚风险、中偏倚风险和高偏倚风险。对于前瞻性临床试验，采用非随机对照方法学评价指标（MINORS评价条目）进行评估，具体包括研究人群选择、可比性、暴露及结果评价。有争议之处两者讨论决定，争议无法统一时征求第三者意见。

1.6. 统计分析

采用Revman 5.3进行Meta分析并绘制森林图，使用95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）的均数差（mean difference，MD）。由于Meta分析仅在所纳入的研究的参与者人口统计学，干预措施，控制措施，评估方法和随访期间存在充分相似性时进行，所以根据观察时间进行亚组分析。根据I²检验异质性，并根据I²<50%选择固定效应模型，I²>50%选择随机效应模型。

2. 结果

2.1. 文献检索及筛选结果

中文数据库检索到692篇文献，英文数据库中最初检索到文献2 258篇，最终纳入25篇文献，具体见流程图（图1）。

图 1. 文献筛选流程图.

Fig 1 Selection process

2.2. 纳入研究的基本情况

共纳入13项临床随机对照试验，共347名研究对象；纳入前瞻性临床研究12项，包含325名研究对象，文献基本特征见表1[7]–[31]。

表 1. 纳入文献基本特征.

Tab 1 Characteristic of included studies

文献	年份	研究类型	人数	年龄/岁	性别（男/女）	吸烟	牙周炎程度/类型	干预措施	用药情况	随访周期	测量方法
Ebersole等[9]	1997	RCT	T：8	35~63	NR	NR	中重度	T：SRP+口服药物	T：服用某药；	2 年	ELISA
			C：26					C：SRP	C：服用安慰剂
Ide等[7]	2003	RCT	T：24	T：47.8±7.5	T：13/11	N	中重度	T：OHI+SRP	N	3个月	ELISA
			C：15	C：46.0±6.2	C：10/5			C：无
D'Aiuto等[8]	2005	RCT	T1：21	T1：48±7	T1：11/10	Y	重度广泛型	T1：OHI+SRP	T2：局部用盐酸米诺环素	2个月	免疫比浊法
			T2：20	T2：49±7	T2：12/8			T2：OHI+SRP+局部用药
			C：24	C：48±6	C：15/9			C：无
D'Aiuto等[10]	2006	RCT	T：20	T：47±7	T：10/10	Y	重度广泛型	T：OHI+SRP+局部用药	T：局部用米诺环素	6个月	免疫比浊法
			C：20	C：48±7	C：12/8			C：OHI+SPR
Kamil等[11]	2011	RCT	T：18	T：46.7±3.4	T：10/8	N	重度	T：OHI+SRP	N	3个月	免疫比浊法
			C：18	C：45.4±3.3	C：10/8			C：OHI
Shetty等[12]	2013	RCT	T：20	25~55	NR	N	中重度	T：OHI+SRP+口服药物	T：服用某药；	6个月	免疫比浊法
			C：20					C：OHI+SRP	C：服用安慰剂
Caúla等[13]	2014	RCT	T：32	T：44.4	T：20/12	Y	重度	T：OHI+SRP	N	6个月	化学免疫测
			C：32	C：44.01	C：19/13			C：无			定
Al Habashneh等[14]	2015	RCT	T：20	T：39.7±13.7	T：6/14	N	重度	T：SRP+臭氧水冲洗	T：局部用臭氧水冲洗	3个月	ELISA
			C：21	C：39.0±10.2	C：7/14			C：SRP+蒸馏水冲洗
Graziani等[15]	2015	RCT	T：19	T：48±9	T：9/10	Y	中度以上	T：OHI+Q-SRP	NR	90 d	免疫比浊法
			C：19	C：46±12	C：10/9			C：OHI+FM-SRP
王崇丽等[16]	2015	RCT	T：50	NR	NR	NR	中重度	T：OHI+SRP	NR	3个月	ELISA
			C：50					C：健康对照组
白驹[17]	2017	RCT	T：42	40.72±4.19	45/40	NR	中重度	T：SRP+盐酸米诺环素	T：局部用盐酸米诺环素	6个月	NR
			C：43					C：SRP
Suryaprasanna等[18]	2018	RCT	T：15	30~50	NR	N	中重度	T：SRP+克拉霉素	NR	6个月	ELISA
			C：15					C：SRP
Graziani等[19]	2019	RCT	T：19	50.89±10.08	8/11	Y	中重度	T：SRP+局部用药	NR	3个月	NR
			C：19					C：SRP
陈群等[20]	2009	CCT	20	57.0±12.3	14/6	NR	中重度	OHI+SRP	NR	3个月	NR
Acharya等[21]	2010	CCT	15	45.1±7.1	NR	N	中重度	OHI+SRP	NR	2个月	ELISA
Graziani等[22]	2010	CCT	14	491（15）2	8/6	Y	广泛型重度	OHI+SRP	NR	6个月	NR
Pejčić等[23]	2011	CCT	20	43.4±7.8	0/20	N	广泛型中重度	OHI+SRP	NR	2个月	ELISA
周于翔[24]	2011	CCT	6	40~77	NR	NR	广泛型中重度	OHI+SRP	NR	3个月	免疫比浊法
兰倩等[25]	2013	CCT	27	43.12±6.01	17/10	N	广泛型中重度	OHI+SRP	NR	3个月	NR
Torumtay等[26]	2016	CCT	25	48.32±7.39	NR	N	中重度	OHI+SRP	NR	6个月	ELISA
Yang等[27]	2018	CCT	31	（50±8）3	11/20	NR	中重度	SRP	NR	8 周	ELISA
薛媛等[28]	2018	CCT	80	41.3±5.2	28/52	N	中重度	OHI+SRP	NR	6个月	免疫比浊法
Marcaccini等[29]	2009	CCT	25	44.90±5.5	9/16	N	重度	OHI+SRP	NR	3个月	免疫比浊法
罗志晓等[30]	2005	CCT	22	40-55	10/12	N	中重度	OHI+SRP	NR	2个月	ELISA
全茂伟等[31]	2019	CCT	40	51.2±7.3	23/17	NR	中重度	OHI+SRP	不用抗生素	6个月	透射免疫比浊法

注：RCT：随机对照试验（randomized controlled trial）；CCT：临床对照试验（controlled clinical trial）；T：试验组（test）；C：对照组（control）；Y：是（yes）；N：否（no）；NR：未提及（no refer）；OHI：口腔卫生指导（oral hygiene instruction）；FM-SRP：全口一次性洁刮治（full-mouth scaling and root planing）；Q-SRP：分象限洁刮治（quadrant scaling and root planing）；ELISA：酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay）。¹：均数；²：四分位距；³：均数±标准误。

2.3. 偏倚风险评估

对纳入的随机对照试验进行偏倚风险评估，结果见图2和图3；对非随机对照研究的评分结果见表2。

图 2. 偏倚风险评估.

Fig 2 Risk of bias summary

图 3. 偏倚风险图.

Fig 3 Risk of bias graph

表 2. 非随机对照试验MINORS评价结果.

Tab 2 MINORS evaluation results of non-randomized controlled trials

文献	研究目的明确	纳入患者连贯性	预期数据收集	终点指标反映研究目的	终点指标评价客观性	随访时间是否充分	失访率低于5%	是否估计了样本量	对照组的选择是否恰当	对照组是否同步	组间基线是否可比	统计分析是否恰当	总分
Acharya等[21]	2	0	2	2	0	0	2	0	2	1	1	2	14
Marcaccini等[29]	2	2	2	2	0	1	1	0	1	2	1	2	16
Pejčić等[23]	2	1	2	2	1	0	2	0	2	2	2	2	18
Torumtay等[26]	2	1	2	2	0	2	2	2	2	2	2	2	21
陈群等[20]	2	1	2	2	0	1	2	0	2	2	1	2	17
罗志晓等[30]	2	0	2	2	0	0	2	0	1	0	0	2	11
薛媛等[28]	2	1	2	2	0	1	2	0	1	2	0	2	15
周于翔[24]	2	1	2	2	0	1	2	0	2	2	2	2	18
Graziani等[22]	2	1	2	2	0	2	2	2	/	/	/	/	13
兰倩等[25]	2	1	2	2	0	1	0	0	/	/	/	/	8
Yang等[27]	2	2	2	2	0	1	2	0	/	/	/	/	11
全茂伟等[31]	2	1	2	2	1	2	2	0	/	/	/	/	12

2.4. 数据分析

本研究共纳入25项临床试验，其中16项可获得治疗前后血清CRP均数±标准差，6项[9],[18],[22]–[23],[26],[29]数据不详，3项[7],[13],[15]提供中位数，根据治疗后观察时间分亚组，进行系统评价与Meta分析。

2.4.1. 血清CRP变化

共7项研究[8],[10],[13],[21],[23],[27],[30]报告了SRP治疗后2个月血清CRP情况，其中3项研究[8],[13],[30]结果显示：SRP后2个月的血清CRP水平降低（P<0.05），3项研究[10],[21],[23]结果为差异无统计学意义（P>0.05），1项研究[27]结果显示血清CRP轻度上升。5项研究[8],[10],[21],[23],[27]提供了详细数据，固定效应模型（I²=28%）Meta分析结果显示，SRP后2个月血清CRP较治疗前下降，差异有统计学意义MD=0.02，95%CI（0.01，0.02），P<0.000 01。因此，认为SRP后2个月血清CRP水平降低（图4）。

图 4. SRP后2个月森林图.

Fig 4 Forest plot: 2 months after SRP

共17项研究报告了SRP治疗后3个月的血清CRP情况，其中4项研究[8],[12],[19],[24]结果显示：治疗前后的血清CRP水平变化无统计学意义（P>0.05），13项研究[9],[11],[14]–[16],[18],[20],[22],[25]–[26],[28]–[29],[31]结果显示治疗后血清CRP低于治疗前（P<0.05）。10项研究[11],[12],[14],[16],[19],[20],[24],[25],[28],[31]提供了SRP治疗后3个月血清CRP数据，随机效应模型（I²=92%）分析显示，SRP后3个月的血清CRP较治疗前下降，差异具有统计学意义[MD=1.30，95%CI（0.59，2.01），P=0.000 3]（图5）。组内异质性较大（I²=92%），进行敏感性分析，结果无明显变化，因此，认为SRP术后3个月血清CRP水平降低。

图 5. SRP后3个月森林图.

Fig 5 Forest plot: 3 months after SRP

共9项研究报告了SRP治疗后6个月血清CRP情况，6项研究[9],[13],[18],[22],[26],[31]显示CRP水平较治疗前下降（P<0.05），3项研究[10],[12],[17]显示CRP水平较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。值得注意的是，刚好是后3项研究[10],[12],[17]及全茂伟等[31]提供了SRP治疗后6个月血清CRP数据，随机效应模型（I²=94%）分析显示，SRP后6个月血清变化无统计学意义[MD=0.54，95%CI（−0.97，2.04），P=0.49]（图6）。敏感性分析结果无明显改变。因此，认为SRP术后6个月血清CRP无明显改变。

图 6. SRP后6个月森林图.

Fig 6 Forest plot: 6 months after SRP

2.4.2. 异质性检验

上述研究统计了治疗前及治疗后2个月、3个月和6个月血清CRP的变化，异质性检验结果显示：2个月I²=28%，其中剔除1项研究[30]后I²降低到0。3个月异质性较大（I²=92%），剔除周于翔[24]、Shetty等[12]、Graziani等[19]3项研究后，I²降低到33%，固定效应模型分析结果显示MD=1.83，95%CI（1.59，2.07），P<0.000 01，与剔除前结果一致。6个月异质性较大（I²=94%），剔除1项研究[31]后I²降低到0%，固定效应模型分析结果显示MD=−0.06，95%CI（−0.60，0.47），P=0.82，与剔除前结果一致。

2.4.3. 敏感性分析

对纳入指标分别以随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析，结果一致；将各指标中权重比例差异较大的分析项依次剔除后再次进行Meta分析，结果均无明显变化，表明研究敏感性较低。

3. 讨论

CRP是由肝细胞分泌的一种急性期蛋白，呈环状五聚体结构，半衰期长，血清浓度高度稳定。CRP可与死细胞和某些细菌表面表达的磷酸胆碱结合，激活补体系统，促进巨噬细胞吞噬，清除坏死和凋亡的细胞和细菌，是全身炎症反应一个很灵敏的非特异性指标，对组织损伤、炎症反应的病理生理的研究具有重要意义。

近年来，牙周炎和心血管疾病关系得到了广泛关注，然而，其联系机制尚未明确。本研究结果显示：牙周治疗可以降低血清中CRP的水平。值得注意的是，CRP是心血管疾病的独立危险因素[32]，因此可以推测：CRP可能是牙周炎和心血管疾病相联系的物质基础。另外还有研究[33]发现，较高浓度的血清CRP与抑郁症关系密切，控制慢性炎症后，抑郁症得到改善，基于本研究结果显示的牙周状况和CRP的密切关系，可以推测：牙周炎也可能和抑郁症有一定相关性。因此，本研究不仅提供了目前牙周炎和心血管疾病相联系的可能物质基础，也为牙周炎和其他全身疾病的可能联系提供了参考。

本研究的局限性：1）只检索了中、英文文献，可能存在以其他语种发表的文献未被纳入的可能；2）各纳入研究间的临床异质性不能完全消除，纳入人群牙周炎程度、范围，CRP检测方法以及人群生活习惯等方面存在差异，导致治疗效果可能出现一定的差别；3）纳入研究漏斗图对称关系不明显，可能存在一定的发表偏倚。

对于无系统性疾病的中重度慢性牙周炎患者，SRP能够在短期内降低血清CRP水平。尚需多中心、大样本、前瞻性随机对照临床研究来进一步验证该问题。

Funding Statement

[基金项目] 南京市医学科技发展资金（QRX17176）；江苏省科教强卫医学青年人才（QNRC2016117）；中央高校基本科研业务费（14380473）

Supported by: Nanjing Medical Science and Technology Development Fund (QRX17176); Jiangsu Province Science and Education Strong Health Medical Talent (QNRC2016117); Fundamental Research Funds for the Central Universities (14380473).