肾癌术后局部复发患者的临床病理特征及预后分析

Abstract

Objective

To evaluate the clinicopathologic features and potential prognostic predictors of locally recurrent renal cell carcinoma patients after initial surgery.

Methods

Authors retrospectively analyzed data extracted from 81 patients who were treated for postoperative locally recurrence of renal cell carcinoma from January 2006 to June 2016 in the Department of Urology, Peking University First Hospital. Postoperative locally recurrence of renal cell carcinoma was defined as disease recurring in the remnant kidney, renal fossa, adjacent abdomen, ipsilateral adrenal and retroperitoneal lymph nodes.

Results

In the study, 81 patients were finally included, of whom 43 were initially treated in our hospital and 38 were initially treat in other centers. Partial nephrectomy (PN) was performed for 38 cases (26 in our hospital and 12 in other hospitals) as initial treatment and radical nephrectomy (RN) was conducted for the remnant 43 cases (17 in our hospital and 26 in other hospitals). Overall median recurrence time was 26 months (range: 3-164 months), in which 26 months (range: 3-55 months) for PN cases and 30 months (range: 4-164 months) for RN cases (P=0.009). Sixty-nine patients had single site recurrence, including remnant kidney (n=29), renal fossa (n=20), abdomen (n=4), ipsilateral lymph nodes (n=5), ipsilateral adrenal (n=11), while 12 patients had multiple sites recurrence. Seventy-eight patients were managed by complete surgical resection, while three patients were managed by radiofrequency ablation. Postoperative pathological diagnoses included clear cell carcinoma (n=72), papi-llary renal cell carcinoma (n=8, 7 cases with type 1, 1 case with type 2) and Xp11 translocation/TFE3 gene fusion renal cell carcinoma (n=1). Complete pathologic information of the initial surgery could be extracted from 43 patients who were initially treated in our hospital. Seventeen patients with initial radical nephrectomy were staged as T1a (n=4), T1b (n=2), T2a (n=1), T3a (n=8), and T3b (n=2). Twenty-six patients with initial partial nephrectomy were staged as T1a (n=18), T1b (n=7), and T3a (n=1). For PN cohort, the patients with T1a stage disease had longer median recurrence time than those with beyond T1a stage disease, and the difference was significant (29 months vs. 18 months, P=0.041). At the end of the follow-up, 58 patients were alive, 4 died and 19 lost the follow-up. Overall, 3-year and 5-year disease free survival rates were 81.9%, and 53.6%, respectively.

Conclusion

The present research reported a large-scale single central experience of locally recurrent renal cell carcinoma. The recurrence time of the PN group is shorter than that of the RN group. For patients after PN surgery, median recurrence time is longer for patients with T1a stage tumor when compared with those with stage beyond T1a. Patients can obtain relative long-term survival after complete secondary surgery resection.

肾细胞癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一,约占所有成年恶性肿瘤的3%~5%^[1]。近年来,随着影像学技术的改进,局限性肾细胞癌患者在总体肾细胞癌患者中所占比例逐渐上升。目前,对于肾细胞癌的治疗,尤其是局限性肾细胞癌的治疗,手术已经成为了最主要的治疗手段^[2],并且在既往的研究中证实了其安全性和有效性,但是,无论是肾部分切除(partial nephrectomy,PN)或根治性肾切除(radical nephrectomy,RN)术后,临床均可见局部复发病例。近年来,本中心收治了一些肾癌术后局部复发病例,本文拟通过回顾性研究对肾癌术后局部复发患者的临床病理特征及可能的预后影响因素进行探讨。

1. 资料与方法

回顾性收集自2006年1月至2018年6月于北京大学第一医院接受住院治疗的肾癌术后局部复发患者资料,研究对象排除遗传性肾癌患者。肾癌术后局部复发灶包括残余肾、肾窝、腹壁、同侧肾上腺及同侧腹膜后淋巴结。所有患者术前均行泌尿系B超、增强电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查证实为肾癌局部复发,并完善胸部X线片或CT、骨扫描或全身正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)等检查排除远处转移。所有接受二次手术病例均经术前评估可进行复发病灶完整切除,69例患者为单一部位复发,其中残留肾脏复发29例,肾窝复发20例,腹壁复发4例,同侧淋巴结复发5例,同侧肾上腺复发11例,另外12例患者为多部位复发。患者术后定期复查,采用电话随访对患者远期疗效进行跟踪,患者生存时间为自二次手术之日起,到末次随访或患者死亡之间的时间。

应用SPSS 20.0对本研究数据进行统计分析。采用Kaplan-Meier生存分析对患者预后情况进行分析,应用Log rank检验法对比不同组别间患者生存差异,P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2. 结果

共计81名患者被纳入本次研究,其中男性患者60例,女性21例。患者中位年龄59岁(17~82岁)。所有患者中43例在北京大学第一医院接受初次手术治疗,38例于外院接受初次手术治疗。初次手术时38例(本院26例,外院12例)患者接受肾部分切除,43例(本院17例,外院26例)患者接受根治性肾切除。患者总体中位复发时间为26个月(3~164个月), 其中肾部分切除患者中位复发时间26个月(3~55个月), 根治性肾切除患者中位复发时间30个月(4~164个月), P=0.009(图1)。初次手术时,共31例患者行开放手术,48例患者行腹腔镜手术,2例行机器人手术。在PN和RN患者分组中,根据初次手术方式进行亚分组比较中位复发时间,结果发现无论是PN组或RN组患者,采用腹腔镜手术与开放手术患者间复发时间均差异无统计学意义。

1.

初次肾部分切除和根治性肾切除术后复发时间对比

Comparison of the time to recurrence after initial partial nephrectomy an radical nephrectomy

在北京大学第一医院接受初次手术治疗的43名患者中,PN患者26例(开放6例,腹腔镜20例),RN患者17例(开放7例,腹腔镜10例)。此部分患者具有完整的初次病理资料,其中PN患者T1a 18例,T1b 7例,T3a 1例。T1a期患者的中位复发时间长于T1a期以上患者(29个月 vs. 18个月,P=0.041,图2)。

2.

北京大学第一医院初次手术的PN患者中T1a期和T1a期以上患者的复发时间对比

Comparison of the time to recurrence between patients with T1a stage and beyond T1a stage after initial partial nephrectomy

81例中有78例患者接受复发灶完整切除,其中开放手术54例,腔镜手术24例,另外3例患者接受射频消融治疗,所有患者术后均顺利出院,无围术期死亡病例。复发病灶病理类型,透明细胞癌72例,乳头状细胞癌8例(Ⅰ型7例,Ⅱ型1例),Xp11易位性肾癌1例。中位随访时间31个月(2~111个月), 共62例患者获得随访信息,失访19例。11例患者术后采用靶向药物辅助治疗。末次随访时共62例患者获得随访,存活患者58例,死亡4例,其中3例死于肿瘤进展,1例死于心血管事件。14例患者二次术后出现肿瘤再次复发或转移。中位肿瘤无进展生存时间为22个月(2~111个月)。3年无瘤生存率为81.9%, 5年无瘤生存率为53.6%。

3. 讨论

作为局限性肾细胞癌治疗的“金标准”,肾部分切除和根治性肾切除术的有效性和安全性已经得到了许多验证。根治性肾切除术后复发包括复发于肾窝、患侧肾上腺或患侧腹膜后淋巴结的病灶,发生率较低,约2%~4%^[3]。本中心曾进行相关研究^[4],纳入了从1994年至2011年进行根治性肾切除术的1 045名患者,在经过中位随访时间62个月(12~119个月)后,共15名患者出现了局部复发,总体复发率为1.44%,与国外相关文献报道基本相符^[3]。肾部分切除术后残余肾复发的风险相对较高,既往文献报道复发率为1.4%~10.0%^[5,6]。

在现有《欧洲泌尿外科学会指南:肾细胞癌》中,肾部分切除术被推荐应用于cT1a期肾细胞癌患者的手术治疗,并且对于手术技术可行的cT1b患者,PN具有和RN相近的肿瘤学治疗价值,相比RN能够更好地保存肾功能。然而,近年来随着外科手术技术的进步,PN的适应证被逐渐放宽,越来越多T1b甚至T2期肿瘤患者接受了肾部分切除手术^[7]。本研究中,我们分析了初次手术病理分期、初次手术方式(PN vs. RN)、初次手术入路(开放vs.腔镜)、特殊病理表现(如肉瘤样变)等因素对于复发时间的影响,结果发现对于初次接受肾部分切除的患者,病理分期T1a期以上患者复发时间更短,这可能与肿瘤较大时,更容易出现肉眼或影像学所不能分辨的“微卫星灶”有关,而这种“微卫星灶”的存在,有可能是术后残余肾脏复发的机制之一^[4,5]。另外,至今为止大部分关于PN和RN治疗效果的比较,大多是在开放手术的条件下进行的^[8]。而在我们的患者中,初次接受肾部分切除的患者中腹腔镜占据了大多数(29/38,76.3%)。在腹腔镜操作中,较大的肿瘤体积有可能会增加切缘阳性、肿瘤破裂等风险,这可能也是出现该结果的原因之一,因此,选择肾部分切除术之前,应对肿瘤本身进行充分评价,避免一些不恰当的保留肾单位手术,能够在一定程度上减少肾部分切除术后局部复发的发生。

在所有的肾细胞癌复发病例中,大约10%~20%的复发出现在肾癌根治术5年后^[9],这种出现在初次手术5年之后的复发称为迟发复发,是肾癌的一种特殊的生物学表现。更有甚者,既往数据显示肾切除术后10年后的复发率为 4.7%~11.0%^[10,11]。一项由Park等^[12]进行的研究,共计747名患者中有184名患者出现了复发,其中有41名为术后5年后出现的复发,迟发复发病例占总复发病例的22.3%。本研究中,复发间隔时间在5年以上者共11例,占总复发病例15.1%。文献报道早期复发和迟发复发的5年生存率分别为 41.1%和73.7%^[12]。迟发复发病例往往有初次手术前血红蛋白水平更高、红细胞沉降率较低、肿瘤T分期较低、Fuhrman分级较低、肿瘤坏死较少、肉瘤样变较少、脉管受侵较少等特点,这些因素同样也是初次手术时预后较好、复发时间出现较晚的有利因素。Lee等^[13]提出肿瘤大小、分期分级、肿瘤坏死、脉管侵犯、临床症状等是提示肾细胞癌术后复发的高危因素,因此,由于肾细胞癌所特有的迟发复发的特点,临床医生在工作中应当对其引起相当的重视。对手术患者进行术后指导时,一些危险因素较高的患者应适当地延长其随访时间。目前对如何确定肾细胞癌患者术后复发风险尚无定论,尚需进一步研究建立可靠的预后预测模型,以更好地指导患者的术后随访。

最大限度地手术切除复发病灶是可行的治疗手段,具有良好的局部肿瘤控制作用,可能提高肿瘤的特异性生存率。Itano等^[14]统计分析了30例接受复发灶切除的孤立性肾窝复发患者,发现63%(19/30)手术患者在复发肿瘤切除后3个月至7.3年间(平均19个月)再次出现肿瘤复发,但研究同时也指出,与辅助药物治疗(13%)、保守观察(18%)相比,手术治疗具有更高的5年生存率(51%),并且该差异具有统计学意义(P<0.02)。Margulis等^[3]也指出,对孤立性局部复发肾细胞癌患者进行手术治疗,能够取得令人满意的肿瘤控制效果。手术治疗的方法早期以开放性手术切除为主,后期也有关于腹腔镜切除的探索。本研究中,30.8%(24/78)的患者选择了腹腔镜手术,其中45.8%(11/24)的病例为孤立的残余肾复发。我们认为在一些病灶体积较小、复发灶边界较为清晰的病例可以选择腹腔镜的方式进行手术^[15],例如肾部分切除术后的残余肾复发病例,病灶位于残余肾内部,具有天然的解剖学屏障,可以选择腹腔镜的方式进行手术,同样可以达到良好的肿瘤控制效果。对于肾部分切除术后局部复发病例,根据《欧洲泌尿外科学会指南:肾细胞癌》推荐及本单位临床经验,常规选择进行根治性肾切除术,完整切除患侧肾脏及肾周脂肪囊^[16]。由于本研究中选择的均为复发病灶可以完整切除病例,二次手术后没有可监测的靶病灶,基于临床证据不足及费用等问题,术后辅助治疗并未作为常规推荐。对于同侧肾上腺或淋巴结复发病例,可能存在更强的转移性特点,更倾向于推荐使用术后辅助治疗。本研究中共11例患者术后应用了靶向药物辅助治疗,但是受限于用药种类、用药周期等差异,并未进行预后相关性统计分析,这也是今后潜在的研究方向。

本研究仍存在一些不足之处,此研究为单中心回顾性研究,不可避免会受到研究方式本身所带来的偏倚;本研究选取的是初次术后复发并可进行二次手术切除的病例,未包含无法行二次手术切除及出现远处转移的患者;与此同时,由于相当部分患者未在本单位进行初次手术治疗,无法获得准确的初次病理资料,因此对于初次手术后复发因素的分析存在一定局限性。

局限性肾细胞癌术后局部复发病例较为少见,但可以发生在初次手术多年以后,需引起足够重视。在进行较大肾脏肿瘤的保留肾单位手术时,应对患者情况及肿瘤情况进行充分的评价,警惕其可能带来的较高的术后复发率。复发病灶的手术切除是可行的,若能完整切除复发病灶可达到较为良好的肿瘤控制效果。