磷酸盐尿性间叶瘤继发低磷骨软化症1例

Abstract

This case report concerns a 34-year-old woman who had been diagnosed with ankylosing spondylitis (AS), fibromyalgia syndrome (FMS), osteoarthritis (OA), lumbar disc herniation and the like in different hospitals during the past 18 months. She had progressive osteoarthrosis, significant muscle weakness, gait abnormalities in weight-bearing areas, however without typical inflammatory low back pain, while the treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was invalid, with normal inflammation index, negative results for rheumatic factor (RF) and human leukocyte antigen (HLA)-B27, and normal erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP). She had hyphosphatemia, normal serum calcium, 1, 25-(OH)2-D3 reduction, elevated alkaline phosphatase (ALP) and normal parathyroid hormone (PTH), however with elevated urinary phosphorus. Finally, the medial thigh nodule was found in the subcutaneous of her inner leg by careful examination and imaging scans including B-ultrasound and PET/CT. The final pathology confirmed that the nodule was phosphate urinary mesenchymal tumors. After the tumor was removed, the patient was treated with anti-osteoporosis and phosphorus supplementation. The symptoms of bone pain and muscle weakness were alleviated, and hypophosphatemia was corrected. It was confirmed that the patient had low-phosphorus osteomalacia due to tumor. Tumor-induced hypophosphatemia osteomalacia (TIO) was a rare paraneoplastic syndrome which was caused by excessive phosphorus excretion induced by the tumor, and was thus categorized as an acquired hypophosphatemic osteomalacia. TIO had an occult onset and was associated with a high rate of misdiagnosis, although TIO has some typical clinical features. Early diagnosis, correctly positioning of the tumor, and surgical resection can achieve good outcomes.

肿瘤性低磷骨软化症(tumor-induced hypophosphatemia osteomalacia,TIO)是一种罕见的肿瘤引起的低磷骨软化症,1947年被首次报道,全世界报道仅300余例。TIO患者多青春期后起病,典型临床表现为骨痛,呈进行性,多以负重部位为主,其肿瘤位置隐匿,诊断困难,误诊率高。本文就1例磷酸盐尿性间叶瘤继发低磷骨软化症的病例来分析TIO的诊断及鉴别诊断思路,并通过文献复习,以提高对TIO的认识。

1. 病例报告

患者为女性,34岁,因“腰骶部疼痛18个月,加重伴四肢活动受限2个月”就诊于北京大学第三医院。患者18个月前开始出现腰骶部疼痛,不能弯腰,活动时明显。6个月前开始出现双踝肿痛,负重时明显。2个月前开始出现四肢乏力及活动受限,上举上肢时双肩疼痛并受限,不能独自站稳及行走,上下床、翻身均需家人帮助。患者腰骶部疼痛进行性加重,轻微活动即感疼痛明显,曾去多家医院就诊并被诊断为“强直性脊柱炎”“纤维肌痛综合征”“骨关节炎”“腰椎间盘突出”等疾病,应用 ⁹⁹锝-亚甲基二膦酸、多种非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)效果欠佳。病程中无身高变化。外院查类风湿因子(rheumatic factor,RF)、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27阴性,红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)正常,骶髂关节磁共振示双侧骶髂关节面下骨髓水肿、髂关节面不规整(图1)。既往体健。

1.

骶髂关节磁共振成像示双侧骶髂关节面下骨髓水肿,髂关节面不规整

MRI showed bone marrow edema under the bilateral ankle joint and irregular ankle surface

入院体格检查:生命体征平稳,体温36.5 ℃,心率70次/min,呼吸14次/min,血压116/70 mmHg。患者身高165 cm,体质量47 kg。四肢骨骼及双侧骶髂关节压痛明显、拒按,双侧“4”字征阳性,双手上举、双下肢抬举受限,四肢肌力Ⅳ级,双踝轻度可凹性水肿伴压痛。右膝上方约10 cm大腿内侧可触及一直径约1.5 cm×4.0 cm质硬结节,活动度差,无压痛。辅助检查:血尿便常规、肝肾功能、动脉血气、凝血、血尿轻链、自身抗体、免疫球蛋白七项及固定电泳、甲状腺功能、肿瘤标记物、结核菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT)、肝炎病毒筛查均未见异常,甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)47.31 ng/L(参考值15~65 ng/L,以下括号内均为参考值)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)167 U/mL(40~130 U/mL)、1,25-羟维生素D3[1,25-(OH)₂-D₃]11 μg/L(>20 μg/L)、血钙2.0 mmol/L(2.0~2.7 mmol/L)、血磷0.52 mmol/L(0.85~1.51 mmol/L)、血钾3.6 mmol/L(3.5~5.5 mmol/L)、24 h尿磷21.4 mmol(9.7~42.0 mmol),24 h尿钙2.13 mmol(2.7~7.5 mmol)、24 h尿钾40.3 mmol(51~100 mmol)。骨密度(双能X线吸收测定法,Metriscan)提示骨质疏松,(髋)Z值=-2.8。腹部超声、全身浅表淋巴结、肺CT未见明显异常。右大腿肿物超声示脂肪层内2.3 cm×1.2 cm边界清晰的低回声实性为主分叶状结节,内部及周边可见少量血流信号(图2)。PET/CT示右侧大腿中段皮下代谢活跃结节;双侧肋骨、骶骨翼、右侧舟骨及骰骨、左侧跟骨近关节面等多发隐匿性骨折(图3)。

2.

超声提示脂肪层内边界清晰的低回声实性为主分叶状结节

Ultrasound showed the low echogenicity of the inner boundary of the fat layer

3.

PET/CT示右大腿中段皮下代谢活跃结节(绿箭头)

Actively metastatic nodule of the right thigh (green arrows)

治疗过程:切除右大腿肿物,静脉注射甘油磷酸钠,同时口服中性磷酸盐合剂,口服NSAIDs止痛对症,辅以补钙、双膦酸盐抗骨质疏松治疗。切除肿瘤第4天复测血磷恢复至正常范围,腰骶痛有一定改善,停止静脉注射磷制剂,继续口服中性磷酸盐合剂。术后病理回报:病变符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤,倾向良性,免疫组织化学染色示成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)(+)、CK混(少量+)、CD34(血管+)、Ki-67(局灶+约8%)、Desmin(-)、SMA(-)、S-100(-)、STAT6(浆弱+)、BCL2(+)、CD99(+)、β-catenin(膜)、Vimentin(+)、EMA(-)。2个月后随访,患者腰骶及四肢疼痛完全缓解,行动自如,复查监测血磷正常稳定。患者腰骶部疼痛、四肢活动受限原因为低磷骨软化症,考虑为肿瘤相关。

2. 分析与讨论

低磷骨软化症是以低磷血症、高碱性磷酸酶、尿磷排泄增多、骨骼矿化障碍、骨质软化或佝偻病为特点的罕见代谢性骨病,常表现为全身不明原因的骨痛和肌无力导致的步态障碍,部分患者可能出现几年内身高明显变矮^[1]。

低磷骨软化症主要分为遗传性和获得性,获得性低磷骨软化症分为药物性和肿瘤继发,其中肿瘤继发的低磷骨软症是一种罕见的副肿瘤综合征^[2],机制目前尚不明确。大部分研究认为由肿瘤分泌过多的调磷因子,特别是FGF-23作用于肾近曲小管,间接抑制肾对磷酸盐的重吸收,引起肾磷排泄增加、高尿磷、顽固性低磷血症,造成获得性低磷骨软化症,常规补磷治疗效果欠佳^[3]。该病起病隐匿,因其早期症状无特异性,容易延误诊断和漏诊,后期临床主要表现为进行性骨关节痛及多发脆性骨折、显著肌无力、步态异常,常始于负重部位,严重者出现骨骼畸形和身高变矮,常规抗骨质疏松治疗无效^[4]。X线表现为骨密度降低、骨小梁和骨皮质边缘模糊,可表现为骨软化及骨折^[5]。实验室检查一般表现为低血磷、高尿磷,血ALP升高,1,25-(OH)₂-D₃水平正常或较低,血钙水平基本正常或轻度降低,甲状旁腺素正常或轻度升高,常规补磷效果差^[3]。TIO常青春期后起病,多为中年患者,男女患病率相当,起病隐匿。

引起TIO的肿瘤多位于骨骼和软组织,四肢常见,其次为头面部、躯干^[6],肿瘤多为良性,生长较缓慢,约10%为恶性,多见于前列腺癌。明确对肿瘤进行定性及定位诊断是TIO治疗的前提和关键,少数患者可通过详细的体格检查发现肿瘤,但由于此类肿瘤一般来源于间叶组织,大多数体积较小,位置隐匿,生长缓慢,一般查体很难发现,常规CT及MRI检查亦较难发现^[1]。生长抑素受体显像是一种有效的检测手段,多种间叶组织来源的肿瘤上可有生长抑素受体表达,故可利用奥曲肽(生长抑素类似物)与该受体结合显像,来对肿瘤进行定位,该法灵敏度较高,但特异性低^[7],且国内开展极少。PET/CT检查对骨骼肿瘤和软组织肿瘤的定位诊断有较高的敏感性^[8],且⁶⁸镓-PET/CT较¹⁸氟-葡萄糖-PET/CT对于肿瘤相关的骨软化症有更高的敏感性及特异性^[9]。此外,分段静脉采血测定FGF-23水平对于肿瘤的发现和定位也有重要意义^[10]。

对于TIO的治疗目前暂无指南,大多数学者认为本病的治疗原则首先为针对病因治疗,一般完整切除肿瘤后即可痊愈^[6],有效率达90%以上,药物治疗以补充中性磷和骨化三醇、活性维生素D、钙剂等对症治疗为主^[11],需终身服药,每日多次服用,以维持有效的血药浓度^[12],但放疗和化疗对本病无效。大部分患者血磷水平在术后1~2周可恢复正常,骨痛症状术后短期内可呈一过性加重,之后缓解,通常半年内改善^[6]。本病致病肿瘤常见病理类型为磷酸盐尿性间叶瘤,虽为良性,但有复发可能,术后应定期复查血磷,当再次出现血磷降低或者出现骨痛等相关症状时应考虑肿瘤复发可能^[13]。长期服用中性磷合剂容易导致继发性甲状旁腺功能亢进,需每次小剂量分次口服中性磷溶液,并监测血钙、血磷、肾功能,以避免肾功能衰竭及肾钙化等并发症。文献还报道了其他治疗方式,包括口服钙敏受体激动剂西那塞卡诱发甲状旁腺功能减退治疗^[14]、奥曲肽受体治疗^[15]、抗FGF-23抗体治疗^[16]、射频消融术^[17]等,但多为病例报道,证据级别有限,主要用于高度怀疑TIO但未明确定位且不能耐受口服中性磷制剂治疗的患者,目前不能推广应用。

本例患者表现为始于负重部位的进行性骨关节痛、显著肌无力、步态异常,无典型炎性腰背痛,炎症指标正常,骨密度检查提示严重骨质疏松,影像学提示多发隐匿性骨折,NSAIDs及抗骨质疏松治疗无效,提示代谢性骨病可能。进一步筛查低磷血症、血钙正常、1,25-(OH)₂-D₃减低、ALP升高、PTH正常,考虑为低磷骨软化症。进一步分析并寻找低磷血症原因,患者血磷在<0.65 mmol/L时仍可检测到尿磷,提示经肾排磷增多。患者无家族性遗传相关病史和特殊用药史,无淀粉样变性、干燥综合征等系统性疾病引起的Fanconi综合征(该患者血糖及血尿酸水平正常),查找低磷骨软化症病因的重点集中在是否为TIO。通过细致查体及影像学检查发现大腿内侧结节,最终手术病理证实该结节为磷酸盐尿性间叶瘤。切除肿瘤后予抗骨质疏松及补磷治疗,患者骨痛、肌无力症状得到明显缓解,低磷血症亦纠正,证实该患者低磷骨软化症病因为肿瘤相关。

TIO是一种罕见病,临床医师对本病的认识不足,早期临床表现非特异,是本病容易误诊的主要原因,常由于检查不充分而误诊。当患者出现不明原因腰背痛和肌无力时,应细致查体,进行基本的电解质检查,充分筛查肿瘤,特别是筛查软组织和骨骼肿瘤对于实现早期诊断、有效治疗和积极的长期预后具有重要意义,此外,及时行病理检查可有效避免或减少误诊的发生。本例患者入院后经详细体格检查发现了大腿肿物,为进一步明确定位提供了重要的诊断线索,提示体格检查也是TIO不能忽视的重要定位手段。