Abstract
目的
探讨新生儿先天性肾脏和泌尿道畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract,CAKUT)的发病情况,评价出生后早期行泌尿系超声筛查的价值。
方法
对2016年1月至2018年12月于清华大学附属北京清华长庚医院出生和就诊的新生儿行泌尿系超声筛查并随访,同时对母孕产期资料进行分析,筛选与CAKUT发病相关的危险因素。
结果
(1)本次筛查的2 655例新生儿中,CAKUT阳性82例(男60例,女22例),阳性率为3.1%(82/2 655), 其中肾积水66例,重复肾6例,多发性肾囊肿2例,肾囊性发育不良2例,髓质海绵肾1例,小肾脏3例,孤立肾1例,马蹄肾1例。(2)66例肾积水患儿中有4例失访;8例目前随访尚不足6个月,肾积水无明显变化,继续随访观察中;54例完成随访1年,1年内恢复正常32例,减轻3例,加重7例,无变化12例,其中1例因反复泌感、肾功能下降接受手术治疗。(3)CAKUT高危因素以孕晚期胎儿泌尿系超声异常最多,胎儿泌尿系超声异常的高危新生儿有44例,生后筛查发现CAKUT病例35例,发生率为79.5%(35/44)。(4)本次筛查的2 655例新生儿中,有2 611例新生儿产前泌尿系超声检查是正常的,这些产前泌尿系超声检查正常的新生儿中,有47例出生后泌尿系B超筛查符合CAKUT诊断,发生率为1.8%(47/2 611)。
结论
新生儿最常见的CAKUT为肾积水,多数预后良好,但应定期随访;对新生儿尤其是母孕期胎儿泌尿系超声异常的高危新生儿行泌尿系统超声筛查,对于早期发现CA KUT有重要的临床意义。
Keywords: 畸形, 肾脏和泌尿道, 先天性, 超声检查, 新生儿
Abstract
Objective
To investigate the incidence of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) in neonates, and to evaluate the value of urinary ultrasound screening in the early postnatal period.
Methods
The neonates born or treated in Beijing Tsinghua Changgung Hospital affiliated to Tsinghua University between January 2016 and December 2018 accepted the urinary ultrasound scree-ning, and the neonates with problem were followed up. In the meanwhile, the maternal pregnancy data were analyzed to screen out the risk factors associated with the onset of CAKUT.
Results
(1)A total of 2 655 neonates were screened by ultrasonography,of whom 82 neonates had been diagnosed with CAKUT(male: 60 cases,female: 22 cases),the positive rate was 3.1%(82/2 655).There were 66 cases of hydronephrosis, 6 cases of duplicate kidney, 2 cases of multiple renal cysts, 2 cases of renal cystic dysplasia, 1 case of medullary sponge kidney, 3 cases of small kidney, 1 case of isolated kidney, and 1 case of horseshoe kidney.(2)Of the 66 children with hydronephrosis, 4 cases were lost to the follow-up; 8 cases were followed for less than six months with no significant changes found, and still in the follow-up observation; 54 cases were followed up for 1 year, among which 32 cases were returned to normal within 1 year, 3 cases were alleviated, 7 cases were aggravated, and 12 cases were unchanged. One case underwent surgery for repeated urinary tract infections and decreased renal function.(3) Abnormal fetal urinary ultrasound in the late pregnancy was found to be the most common in the high risk factors of CAKUT. There were 44 high-risk newborns with abnormal fetal urinary ultrasound,and 35 cases of CAKUT were diagnosed after birth. The incidence rate was 79.5%(35/44). (4)Among the 2 655 newborns screened, 2 611 newborns had normal antenatal urinary ultrasonography. Among these neonates with normal urinary ultrasound during pregnancy,47 cases of CAKUT were diagnosed after birth, with an incidence of 1.8%(47/2 611).
Conclusion
The most common CAKUT in neonates is hydronephrosis and most cases with hydronephrosis had a good prognosis, but they should be followed up regularly. Urinary ultrasound screening for neonates, especially those high-risk neonates with abnormal fetal urinary ultrasound, has important clinical implications for the early detection of CAKUT.
Keywords: Anomalies, kidney and urinary tract, congenital, Ultrasonography, Neonates
先天性肾脏和泌尿道畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract,CAKUT)这一概念最早是1999年由相关领域学者提出来的,是指由于各种原因所致的、以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征的一系列疾病[1]。CAKUT临床表型多样,包括肾脏异常(如肾积水、肾不发育、多囊性肾发育不良、孤立肾、肾缺如、重复肾、异位肾、马蹄肾等)、输尿管肾盂异常(如巨输尿管、膀胱输尿管反流、输尿管肾盂连接处梗阻、输尿管膀胱连接处梗阻等),以及膀胱和尿道异常(如后尿道瓣膜)。儿童CAKUT发病率国内外报道不一,国外研究发现,CAKUT在产前检查各系统先天畸形中占30%~40%,健康新生儿和婴儿中CAKUT的发病率为 0.96%~4.10%[2,3,4]。国内对CAKUT发生率的报道较少,既往关于CAKUT的研究大多在产前开展,2008年“三聚氰胺奶粉事件”期间,全国多家儿童医院进行了大规模的无症状小儿泌尿系统超声筛查工作,筛查出了众多CAKUT患儿(1.67%~2.87%)[5,6],从而引发了对产后小儿泌尿系统超声筛查的关注。孙琦等[7]对2012年在宁波市妇女儿童医院出生的 5 428例新生儿行泌尿系统超声筛查,发现CAKUT阳性率为1.0%。另外,部分地区对高危儿行泌尿系统超声筛查,发现CAKUT阳性率可高达5.65%~14.40%[8,9,10]。CAKUT早期常无任何临床表现,部分患者可隐匿进展至终末期肾衰竭,是引起儿童和青少年终末期肾病的主要原因。目前已知儿童慢性肾脏病的病因中,CAKUT占50%~70%[11,12]。据统计, 高达47%的接受肾脏替代治疗的患儿原发病为CAKUT[13]。此外,CAKUT患儿出现生长发育落后、生殖系统异常、心血管疾病的概率也远高于正常同龄儿童[14],因此,早期发现CAKUT并及早予以干预,对阻止其发展为终末期肾病,改善患儿生活质量意义重大。本研究拟通过对北京部分地区出生的新生儿进行泌尿系统超声筛查及随访,以了解新生儿CAKUT的发病情况及随访结果,评价生后早期泌尿系B超筛查的价值,同时分析儿童CAKUT的发病相关危险因素,从而达到早期诊断、及时干预、改善预后的目的。
1. 资料与方法
1.1. 筛查对象
选取2016年1月至2018年12月于清华大学附属北京清华长庚医院出生和就诊的父母同意接受超声筛查的新生儿2 655例作为筛查对象。本研究经过清华大学附属北京清华长庚医院伦理委员会批准(批号:20150911-06), 所有受试新生儿行超声检查前均由其监护人签署“儿童先天性肾脏和尿道畸形发病情况和危险因素的队列研究”知情同意书。
1.2. 方法
患儿出生后28 d内,在病情稳定情况下由清华大学附属北京清华长庚医院超声科主治以上级别医师进行B超检查。选用B超型号为Aplio 300(日本东芝医疗设备公司), 探头频率 3.5~5.0 MHz,取患儿仰卧位状态下观察肾脏、输尿管、膀胱的结构和形态,以膀胱未充盈状态下测量并记录横切面肾盂的最大前后径。
1.3. 诊断肾积水标准及分级
先天性肾积水的诊断尚缺乏统一的国际标准,20世纪90年代以后,肾盂前后径(anteroposterior dimension,APD)被认为是先天性肾积水最敏感的诊断指标。参照文献[15,16]标准,本研究将肾盂APD≥7 mm作为先天性肾积水的诊断标准,并将肾积水分为4级:Ⅰ级,只有肾盂扩张7~11 mm;Ⅱ级,肾盂扩张延续到肾盏,11 mm<肾盂分离前后径≤15 mm;Ⅲ级,肾盂和肾盏扩张,15 mm<肾盂分离前后径≤21 mm;Ⅳ级,肾盂和肾盏扩张,肾盂分离前后径>21 mm。
1.4. 高危因素分析
根据《儿科学》(第八版)有关高危新生儿诊断标准[17],对B超筛查出的CAKUT阳性患儿进行高危因素分析,评估儿童CAKUT的发病相关危险因素。
1.5. 随访
对B超筛查存在CAKUT的患儿,根据患儿病情建议继续本院随访或至儿童专科医院进行就诊,建议每3个月进行超声和尿常规复查,随访时间持续1年。
1.6. 统计学分析
使用Epidata 3.0软件建立数据库,采用双录入核对和逻辑检错方法进行数据整理。采用SPSS 20.0软件统计分析,两组数据的均数比较采用独立样本t检验,率的比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. CAKUT发生率及各畸形分布
本次筛查2 655例新生儿中,阳性人数82例,阳性率为3.1%(82/2 655),其中男60例,女22例,男、女比例为2.7 :1。82例CAKUT病例中肾积水66例,重复肾6例,多发性肾囊肿2例,肾囊性发育不良2例,髓质海绵肾1例,小肾脏3例,孤立肾1例,马蹄肾1例。肾积水的比例最大,占 80.5%(66/82), 其中Ⅰ级51例,Ⅱ级11例,Ⅲ级3例,Ⅳ级1例。肾积水发生于左侧者45例(68.2%,45/66), 右侧8例(12.1%,8/66), 双侧13例(19.7%,13/66)。左侧患病率高于右侧及双侧。13例双侧肾积水患儿中有1例为Ⅱ级肾积水,1例为Ⅲ级肾积水,其余11例均为Ⅰ级肾积水。男性患儿48例,患病率为1.8%(48/2 655), 女性患儿18例,患病率为0.7%(18/2 655), 男性患病率高于女性, 差异有统计学意义(χ2=5.97, P<0.05)。
2.2. 随访结果
对CAKUT患儿定期随访监测尿常规,肾积水患儿每3个月复查泌尿系B超。62例Ⅰ级和Ⅱ级轻中度肾积水患儿中有3例失访,8例截至目前随访尚不足6个月,肾积水无明显变化,继续随访观察中,51例完成1年随访,其中33例恢复正常或减轻,占64.7%(33/51)。3例Ⅲ级肾积水患儿中有1例男性患儿(左侧肾盂扩张17 mm,右侧肾盂扩张8 mm)失访,2例完成1年随访,其中1例男性患儿(右侧肾盂扩张16 mm)随访至半岁时肾积水消失,另1例男性患儿(左侧肾盂扩张16 mm)出生后5个月时患泌尿系感染、抗感染治疗后建议家长进一步行造影检查除外梗阻及反流,家长顾虑侵袭性操作和辐射暴露拒绝检查,选择保守治疗观察,11个月时再次患泌尿系感染,监测超声发现肾积水加重(左侧肾盂扩张21 mm)伴肾皮质变薄,家长同意行静脉肾盂造影和增强CT检查,结果显示左侧肾盂输尿管连接处狭窄,核素扫描显示左侧分肾功能下降,遂于1岁时在外科行离断性肾盂输尿管成形术治疗,术后监测尿常规一直正常,术后1年复查超声显示左侧肾盂扩张减少至12 mm,核素显示左侧分肾功能较前好转。1例Ⅳ级肾积水患儿(左侧肾盂扩张22 mm)在1岁时复查积水程度减轻(左侧肾盂扩张16 mm), 监测尿常规和肾功能正常,其余类型的CAKUT患儿随访过程中尿常规均正常。
2.3. 高危新生儿泌尿系B超结果分析
母亲孕期B超提示胎儿泌尿系异常的高危新生儿有44例,生后筛查发现CAKUT病例35例,其中肾积水28例,重复肾3例,囊性肾发育不良2例,多发性肾囊肿1例,孤立肾1例。高危新生儿中泌尿系畸形的发生率为79.5%(35/44)。
2.4. 产前泌尿系超声检查正常的新生儿出生后泌尿系B超筛查结果分析
本次筛查2 655例新生儿中, 2 611例新生儿产前泌尿系超声检查正常,这些产前泌尿系超声检查正常的新生儿中,出生后泌尿系B超筛查符合CAKUT诊断的患儿有47例,其中肾积水38例,重复肾3例,多发性肾囊肿1例,髓质海绵肾1例,小肾脏3例,马蹄肾1例。产后B超的CAKUT诊断率高于产前B超筛查,约为1.9 :1(82 :44)。产前泌尿系超声检查正常的新生儿中进行泌尿系超声筛查,约有1.8%(47/2 611)的新生儿被检出存在CAKUT。
2.5. CAKUT高危因素分析
对82例CAKUT患儿进行高危因素分析,发现65例存在高危因素,其中孕晚期胎儿泌尿系超声异常者35例,是CAKUT患儿最常见的高危因素(53.9%,35/65), 之后依次为剖宫产(30.8%,20/65)、早产(9.2%,6/65)、足月小样儿(4.6%,3/65)、新生儿窒息(1.5%, 1/65)等。
3. 讨论
CAKUT是引起儿童和青少年终末期肾病的主要原因之一,此类疾病起病隐匿,早期不容易被发现,一旦出现临床症状时,往往已经存在肾功能不全,甚至出现肾衰竭、尿毒症,需要进行透析和肾移植治疗,给患儿和家庭带来巨大的伤害和经济负担,其中梗阻性肾脏病,如各种原因导致的重度肾积水等,是CAKUT的常见重要类型,也是引起儿童慢性肾衰竭的最主要原因,因此早期发现并治疗CAKUT,尽可能避免重度肾积水等梗阻性肾脏病的发生,有望减少及防治CAKUT导致的慢性肾衰竭的发生。产前超声筛查胎儿CAKUT早在1981年即被提出并实施[18],我国张小英等[19]对11 753例孕妇行彩色多普勒超声检查的结果表明,彩色多普勒超声对诊断胎儿泌尿系统畸形的有很高的敏感性和特异性,是安全无创、简易准确及可靠的产前诊断方法。目前相当多的经济发达国家已经或正在开展儿童慢性肾脏病的筛查和预防,以期做到早发现、早诊断、早干预、早治疗。
国外研究资料显示,CAKUT中以肾积水最常见,占60.0%~93.6%[20]。本次研究发现,82例CAKUT患儿中肾积水66例,占所有CAKUT患儿发生率的80.5%,与上述报道结果相一致。其中男性明显高于女性,男、女之比为2.7 :1,这与Broadley等[21]报道的2.4 :1相近。关于男婴肾积水发病率较高的原因,目前认为可能是解剖原因,男性胎儿在宫内排尿压力较女性胎儿高,易引起输尿管膀胱连接处扭曲变形,进而可导致输尿管及肾盂扩张[22]。本研究发现左肾积水较右肾多,左右之比为 6.4 :1,这与日本Miyakita等[15]报道的新生儿健康检查中左肾积水占肾积水的88%相一致,其原因尚不明确。
Woodward等[23]对新生儿及胎儿肾积水的研究表明,48%为短暂性肾积水,15%为生理性肾积水,11%为肾盂输尿管连接部梗阻,9%为膀胱输尿管反流,4%为巨输尿管症,2%为重复肾,1%为后尿道瓣膜,余原因不明,说明63%的病例可自行恢复。我国刘利平等[16]对新生儿肾积水的随访观察发现,肾积水在Ⅰ级和Ⅱ级的病例大都在两年内自然消退或减轻;Ⅲ级肾积水患儿有可能积水程度逐渐加重或变化不大,Ⅳ级肾积水会导致肾功能进行性损害,应及时手术。本研究中Ⅰ级和Ⅱ级轻中度肾积水占肾积水总例数的93.9%,随访过程中64.7%恢复正常或积水程度减轻。Ⅲ级肾积水1例恢复正常,1例因反复泌尿系感染,肾积水程度加重伴肾功能下降,外科行离断性肾盂输尿管成形术治疗。Ⅳ级肾积水1例在随访过程中积水程度减轻。由此可见,新生儿肾积水以轻中度肾积水多见,多数能在出生后1年内恢复正常或减轻,但应定期随访,及时发现梗阻或反流引起的病理性肾积水。目前诊断膀胱输尿管反流的金标准是排尿性膀胱尿道造影检查,但是鉴于低反流等级的患儿具有自愈的可能而不需要任何干预,因此应该在需要立即检查及干预治疗的病例和避免过度诊疗之间找到一种平衡。2011年美国儿科学会建议发热性尿路感染首次评估时只使用泌尿系超声,而在再次泌尿系感染或输尿管扩张、超声发现肾脏异常时才使用排尿性膀胱尿道造影,因此应重视新生儿肾积水的发现和随访,对于中重度肾积水持续无缓解或逐渐加重,或出现尿路感染时,及时行造影及核素扫描等影像学检查评估积水发生原因和分肾功能,必要时尽早手术治疗[24,25]。
除肾积水外,本次研究发现的82例CAKUT患儿中还包括重复肾6例、多发性肾囊肿2例、肾囊性发育不良2例、髓质海绵肾1例、小肾脏3例、孤立肾1例、马蹄肾1例,这类CAKUT畸形如果不进行早期筛查,一旦临床出现蛋白尿、高血压、贫血等症状时,往往已经伴有肾功能不全甚至肾功能衰竭,因此超声筛查有助于早期诊断,尽早加强肾功能保护,慎用肾毒性药物,密切随访肾功能及肾脏B超变化,必要时考虑手术治疗,最大程度改善剩余肾功能,在改善预后中具有积极作用。
在发生CAKUT高危因素中,孕晚期胎儿泌尿系超声异常为首要高危因素,占比达53.9%,因此,产前超声诊断胎儿泌尿系畸形至关重要,对胎儿预后判断、临床及早采取措施提供诊断依据,对优生优育亦有重要的临床使用价值。本研究发现剖宫产、早产、足月小样儿、新生儿窒息等也是CAKUT的高危因素,考虑可能与早产、足月小样儿存在先天不足因素,窒息患儿有些在宫内已有一定时间、程度的缺氧而影响发育有关,但这些因素与CAKUT之间的相关性并不是很明确,还需要进一步更大样本的临床研究。
虽然产前超声筛查CAKUT已很普遍,但是在新生儿中进行超声筛查CAKUT还没有形成常规,关于CAKUT的发生率及随访转归方面的研究资料还很有限。国外研究数据显示[26],即使同一批新生儿,产后B超的CAKUT诊断率高于产前B超筛查,约为1.6 :1(61 :38),Tsuchiya等[27]和Caiulo等[2]在产前超声检查未见异常的健康婴儿中进行筛查发现肾脏和泌尿道畸形的检出率约为1.0%~3.5%,本次研究亦发现在产前泌尿系超声检查正常的新生儿中进行泌尿系超声筛查,约有1.8%的新生儿被检出存在CAKUT,因此,除了要加强产前超声筛查胎儿CAKUT外,在产后新生儿中常规进行泌尿系统超声筛查及随访也非常有必要。对CAKUT的治疗管理应贯穿孕期、新生儿期甚至儿童期,构建以胎儿医学为基础,联合产科学、小儿肾病学、小儿泌尿学、小儿外科学及新生儿学等多学科的参与,为CAKUT近远期的诊断及干预提供更有效的方案。CAKUT的主要管理策略应包括:(1)建立详细的产前咨询,通过进行父母亲病史的询问及基因的检查,减少严重的先天性泌尿系统畸形的出生;(2)对已发生的畸形,进行早期诊断、干预和处理;(3)尽量减缓CAKUT向慢性肾脏病的发展速度[28]。日本部分地区对1个月大的婴儿开展泌尿系统超声筛查,并形成了一套筛查标准,事实证明这种早期筛查是有效而且是具有巨大社会效益的[29]。目前我国部分地区已开展在高危儿中进行泌尿系统畸形超声筛查的工作,且超声筛查三级转诊体系正逐步完善[30],但由于我国人口众多,新生儿数目庞大,要在所有新生儿中常规进行泌尿系统超声筛查尚需考虑成本效益问题,目前还有待更多泌尿系统超声筛查的相关研究数据支持。
本研究发现新生儿CAKUT发病率较高,占筛查新生儿的3.1%,其中最常见的CAKUT为肾积水,以Ⅰ级和Ⅱ级轻中度多见,男性左侧好发,大多数预后良好,肾积水逐渐减轻或消失,但是Ⅲ级以上的肾积水患儿可能进一步加重,出现不可逆的肾功能损害。其他CAKUT类型包括重复肾、多发性肾囊肿、肾囊性发育不良、髓质海绵肾、小肾脏、孤立肾、马蹄肾等均有发现。孕晚期胎儿泌尿系超声异常为CAKUT的首要高危因素,同时母孕期B超正常的新生儿亦不排除CAKUT,因此,对新生儿尤其是母孕期胎儿泌尿系超声异常的高危新生儿行泌尿系统超声筛查,对于CAKUT的早期发现有重要的临床意义。对于所有筛查出的CAKUT患儿应定期随访观察,积极控制和预防感染,慎用肾毒性药物,保护肾功能,必要时及早手术干预治疗,以利最大限度地改善预后。
Funding Statement
北京清华长庚医院精准医学研究基金(12015C4006)
Supported by the Beijing Tsinghua Changgung Hospital Precision Medicine Fund(12015C4006)
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