《严重过敏反应急救指南》临床问题与结局指标的收集和确定

Abstract

Objective

To select and define the clinical questions and outcomes of Guideline for the Emergency Treatment of Anaphylaxis.

Methods

A draft including clinical questions, which could be divided into foreground questions and background questions, and outcomes was drawn and revised by the secretary group for the guideline referring to the present guidelines with the guidance of a panel consisting of 7 experienced clinical medicine, pharmacy and nursing experts. Foreground questions and outcomes of the draft were voted into a final version after three rounds of counsels of 22 experienced medicine, pharmacy and nursing clinical experts using Delphi method including 3 rounds of inquiry. And the background questions were directly included in the guideline after the 22 experts' thorough revising. The research was carried out under the supervision of method ologists. Active coefficient, coefficient of variation and the frequencies of each score were calculated for quality control.

Results

The draft of 34 foreground questions, 6 background questions and 6 outcomes was finally drawn up after thorough selecting and consulting. The 6 background questions revised by the clinical experts were all included. After three rounds of Delphi method, 28 pivotal clinical questions covering the diagnosis, preparation for the treatment, treatment and administration after the treatment, and 6 outcomes were defined and included for the guideline. The rest of the foreground questions, 4 of which were recognized as essential and 2 as important, were excluded from the guideline and left for further revising or updating. As for the outcomes, 4 of them were recognized as critical and the rest as important. The experts contributing to the research were active as the active coefficient reached 100%, and the degree of consensus was fine as the frequencies of the feedback scoring equal to or greater than 4 for all the 28 foreground questions included were greater than 75% and the result was settled in the first round. And 2 outcomes, fatality rate and severity, reached a higher degree of consensus with coefficient of variation less than 15%.

Conclusion

After thorough and rigorous selecting, the clinical questions and outcomes to be included in the Guideline for the Emergency Treatment of Anaphylaxis were finally selected and defined via Delphi method, guiding the future development of the guidelines.

《严重过敏反应急救指南》(以下简称“指南”)由国家卫生健康委员会医疗管理服务指导中心发起制定，旨在解决我国尚无针对严重过敏反应的循证指南或诊疗规范的困境。本指南已在国际实践指南注册平台(International Practice Guidelines Registry Platform，http://www.guidelines-registry.org/)进行注册，注册号IPGRP-2017CN026。

德尔菲法(Delphi method)是一种适用性广泛的咨询决策技术，其核心在于通过匿名咨询专家意见，将所得意见进行汇总与整理，反馈给每位专家; 专家进行分析判断后，再提出相应的建议与意见，通过反复咨询使意见趋于一致，进而形成结论。该方法在保证了信息反馈沟通的同时，又避免了集体讨论时可能出现的盲从与权威专家影响过大等缺陷，被广泛应用于各个领域^[1]。

指南关注的问题可以分为背景问题和前景问题:背景问题与指南的主题相关，关注重要的背景资料，有助于指南整体框架的架构; 前景问题则是指南所要解决的最重要问题，是证据检索与推荐意见形成的对象^[2]。指南所关注的问题与结局指标的选择、分级和排序，会对指南最终推荐意见的形成产生巨大影响^[2]。为保证制定临床问题与选用结局指标的合理性，本指南项目组借鉴国际指南经验，并咨询临床一线医护工作者，收集临床问题与结局指标，采用三轮德尔菲法对临床一线专家进行咨询，以形成纳入问题与结局指标的终稿。

1. 资料与方法

1.1. 临床问题与结局指标的收集

指南临床问题与结局指标的收集与确定将在指南制定专家组(以下简称“专家组”)指导下完成。专家组分为指南指导委员会与指南共识专家组。指南指导委员会由4位临床医学专家、2位药学专家、1位护理学专家、1位方法学专家和1位政府代表组成。指南共识专家组由25位专家，包括17位临床医学专家、3位药学专家，2位护理学专家，2位方法学专家和1位经济学专家组成。

29位临床医学、药学及护理学专家职称均在副高级及以上，临床学科覆盖变态反应学、急诊医学、麻醉学、中医学、心血管病学、呼吸病学、感染性疾病学、儿科学、肿瘤学及放射学等与严重过敏反应相关性强的各个领域。临床医学、药学及护理学专家将在方法学家和政府代表的监督下直接参与临床问题与结局指标问卷的拟定及德尔菲法投票，政府代表、方法学专家及经济学专家不直接参与问卷拟定和投票。

根据指南范围，应用专家咨询法，通过调查问卷、邮件征集及访谈等方式向参与严重过敏反应救治的临床医务工作人员收集临床问题。参考现有国际指南，结合临床实践经验，指南指导委员会与指南秘书组在充分参考现有文献的基础上，初步拟定临床问题(分为背景问题与前景问题)，供专家组讨论修订并提出相应的结局指标。

为保证初拟临床问题的全面性，项目组在充分检索并参考目前国际指南的基础上，对现有指南关注的问题进行了总结提炼。根据临床实际的需要，将前景问题按严重过敏反应的诊断、救治前准备、救治措施(包括药物与非药物的，其中药物治疗重点关注肾上腺素的使用)及救治后的管理进行分类，能够覆盖临床使用的各个环节。

专家组成员通过线上及线下讨论、在线填写问卷星问卷(以下简称问卷)等方式，修订补充临床问题与结局指标。其中，背景问题在增补修订后直接纳入指南，前景问题与结局指标形成德尔菲法第一轮问卷。

1.2. 第一轮德尔菲法

临床医学、药学及护理学专家根据临床实践经验，通过进行线上匿名投票，对第一轮问卷中前景问题与结局指标的重要性进行打分。

前景问题对应分值为5~1分，表示非常重要到非常不重要。其中，4分及以上表示该问题为关键问题，必需纳入指南; < 4分且>3分表示该问题为重要问题，应纳入指南; 3分及以下表示该问题为次要问题，暂不纳入指南。对于前景问题，若得分均数≥4分，且得分≥4分的问卷频率≥75%，认为该问题达成共识，纳入指南; 若得分均数≤3分，且得分≤3分的问卷频率≥75%，认为该问题达成共识，不纳入指南。

结局指标对应分值为9~1分，表示非常重要到非常不重要。其中，9~7分表示该结局指标为关键结局，对决策和推荐至关重要; 6~4分表示该结局指标为重要结局; 3~1分表示该结局指标为一般结局，对决策和推荐的重要性相对次要。对于结局指标，若得分变异系数≤15%，则认为达成共识。此轮投票达成共识的前景问题与结局指标不纳入后两轮德尔菲法。

在第二轮投票前完成对第一轮问卷投票及结果的统计与整理，选取未能达成共识的前景问题与结局指标，纳入第二、三轮的德尔菲法问卷中，供专家组会上讨论、投票。

1.3. 第二轮德尔菲法

针对纳入第二轮问卷的前景问题及结局指标，通过线上匿名问卷的形式，要求对各个前景问题或结局指标打分在四分位数以外的专家填写相应的打分理由，其余专家不作为本轮问卷的调查对象。

1.4. 第三轮德尔菲法

在专家会议上，对第二轮问卷的结果进行匿名反馈的同时，参与第一轮德尔菲法投票的所有专家通过线上匿名投票的方式，对第一轮中未能达成共识的前景问题及结局指标重新打分。会后，指南指导委员会对三轮德尔菲法结果进行审定，最终确定纳入指南的前景问题及结局指标。

对于进入第三轮问卷的前景问题，若得分均数≥4分，则认为该问题为关键问题，有必要纳入指南并产生推荐意见; 若得分均数>3分且 < 4分，则认为该问题为重要问题，不纳入指南; 若得分均数≤3分，则认为该问题为次要问题，不纳入指南。

对于结局指标，则将第三轮得分均数四舍五入后进行排序，并划入相应分级。

1.5. 质量控制^[3]

1.5.1. 积极系数

积极系数以专家组对第一轮德尔菲法问卷的填写率表示(积极系数=完成问卷填写的专家人数/专家总人数×100%)。专家参与程度反映了其积极程度，若积极系数≥75%，则认为积极程度高。

1.5.2. 共识程度

共识程度衡量专家对某一问题或指标重要程度评价的一致程度，以临床问题的分值频率(分值频率=得分属于分值区间的问卷数/有效问卷总数×100%)及结局指标得分的变异系数(变异系数=得分标准差/得分平均数)表示。若前景问题得分≥4分或≤3分的问卷频率≥75%，则认为共识程度高; 若结局指标变异系数≤15%，则认为共识程度高。德尔菲法的全程质控分析均由3位方法学专家及1位政府代表进行监督。

2. 结果

2.1. 临床问题与结局指标的收集

在参考国际有关指南^[4-7]而初步拟定的25个前景问题和4个背景问题的基础上，临床专家根据各自领域的临床经验，通过三轮讨论进行增补修订，规范完善了对前景问题的描述以及问卷说明，补充了结局指标。讨论建议增加的临床问题包括:急性严重过敏相关机制、致敏药物的分类、严重过敏反应高危人群的筛查、根据临床表现与致敏原的分型、发生喉头水肿窒息时的治疗措施、肾上腺素自动注射笔的必要性、血液制品导致的严重过敏反应与病例上报管理等。

经三轮充分讨论、增补修订后，在指导委员会的指导下，前景问题新增9个，修改13个，最终纳入问卷34个，分为严重过敏反应的诊断、救治准备、救治措施及救治后的管理四个部分; 先后共提出结局指标8个，经充分讨论后排除2个，最终纳入问卷6个，分为有效性指标与安全性指标两类。新增背景问题2个，共形成背景问题6个，包括严重过敏反应的定义、发病率、病死率、风险因素及致敏原分类等方面，增补修订后的背景问题直接纳入指南，不再进行德尔菲法投票。

2.2. 德尔菲法的结果

第一轮德尔菲法中，共计28个前景问题与2个结局指标达成共识; 第二轮德尔菲法中，相应专家对未达成共识的6个前景问题及2个结局指标的重要性匿名反馈了打分理由; 第三轮德尔菲法中，专家投票完成了对6个前景问题的分级，完成对4个结局指标的排序。全程未提出新的临床问题及结局指标。最终提出的34个临床前景问题中，28个问题为关键问题，将被纳入指南并产生推荐意见，另有5个重要问题，1个次要问题，此次不纳入指南，供指南修订或更新时参考或讨论。6个结局指标的重要性排序达成共识，其中4个为关键结局，其余2个为重要结局。

2.3. 质量控制

积极系数:第一轮德尔菲法共发出问卷29份，回收有效问卷29份，积极系数为100%。

共识程度:纳入指南的28个关键前景问题均达到了较高的共识程度，4分及以上的问卷频率均≥0.75;另有2个结局指标(病死率及疾病严重程度)的共识程度高，变异系数≤15%。

3. 讨论

本指南在三轮德尔菲法投票后，计划纳入28个前景问题，均为关键问题。其中，以严重过敏反应的救治措施相关临床问题所占比例最高(18个问题)，反映了临床实践中对规范化严重过敏反应救治的真实需求; 关于严重过敏反应救治准备与救治后管理的共计7个问题均被划分为关键问题，反映了临床实践中对应对严重过敏反应前后准备、对患者/旁人的教育以及疾病长期管理的重视。纳入的6个结局指标中，共识程度高(变异系数≤15%)的2个关键结局指标均为有效性指标，反映了在严重过敏反应的救治中，救治措施的有效性是被重点考虑的因素。

根据一项针对39个国家超过3 700部指南的评价性研究，既往指南往往存在方法学不严谨、制定小组学科构成单一、脱离临床实际需求的问题^[8]。因此，一部值得信任的指南，应当保证制定过程规范、方法学上严谨透明、制定小组学科构成广泛，且系统全面地利用现有证据，此外，还要重点关注切合临床实际需求的问题，具备可读性与可操作性的表述^{[2, 8-10]}，这样才能真正满足医护人员与患者的需求，使其获益。

针对这一情况，本指南从问题收集到德尔菲法使用，严格执行了规范的制定过程，并由3位方法学家与1位政府代表全程监督把关，保证了方法学的严谨透明; 参与具体讨论投票的专家均为经验丰富的临床专家，且地域分布均衡，学科构成广泛，同时保证了收集与投票结果的权威性与代表性。问题的收集参考了现有国际指南，并向经验丰富的国内一线医药及护理专家反复征求修订意见，这一过程既充分利用了现有证据，借鉴了国际经验，又契合了我国现实国情，确保了问卷内容均为临床实践中医护人员切实关注的问题。前景问题部分最终以四个部分呈现，按诊断、救治前准备、救治措施与救治后管理进行分类，符合临床使用的实际需要，兼具科学性与可读性; 前景问题与结局指标的确定采用德尔菲法完成，保证专家能够充分根据自己的临床经验发表意见，并得到反馈，同时有效避免了集体讨论法中可能存在的屈从权威，或是盲目从众的缺陷。

本工作组在全面、严谨收集问题与结局指标的基础上，以德尔菲法的方式，确定了需要纳入严重过敏反应救治指南的临床问题结局指标，明确了指南所重点关注的领域，反映了临床实践所切实关注的问题与真实需求，对指南的后续制定起到了重大的指导作用。

本研究的主要局限性在于缺少基层医疗人员代表的直接意见。基层医疗机构是指南实践的重要地点，但由于专家组过于庞大不利于制订工作的进行，以及基层医疗人员的可及性不高，在临床问题与结局指标的收集确定阶段未能将基层医疗人员纳入专家组。同时，严重过敏反应可能出现在临床的各个科室，本研究专家组的学科构成虽然尽可能考虑了相关性较强的学科领域，但仍存在学科覆盖不全面的局限。