Abstract
目的
分析CCCG-ALL-2015方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）合并严重不良反应（SAE）的临床特点，探讨患儿发生SAE后死亡的危险因素。
方法
回顾性分析2015年1月至2019年6月确诊并接受CCCG-ALL-2015方案化疗的734例ALL患儿化疗过程中发生SAE的临床特点，将发生SAE的ALL患儿分为死亡组（n=25）和存活组（n=31），采用多因素logistic回归分析ALL患儿发生SAE后死亡的危险因素。
结果
734例ALL患儿中，56例（7.6%）化疗后发生SAE（66例次），高发于诱导缓解治疗阶段（41例次）。感染相关SAE发生46例次（70%），包括脓毒性休克25例次（38%），重症肺炎20例次（30%），重症水痘1例次（2%）；感染相关SAE患儿中多数存在中性粒细胞缺乏（87%）。最常见的感染部位为血液系统和呼吸系统，最常见的病原微生物依次是革兰阴性菌、病毒、真菌和革兰阳性菌。出血相关SAE发生16例次（24%），包括消化道出血11例次（17%），肺出血4例次（6%），颅内出血1例次（2%）。734例ALL患儿中死亡66例（9.0%），25例患儿因SAE死亡，治疗相关病死率为3.4%，感染（72%）和出血（24%）是主要原因，合并重症肺炎是ALL患儿发生治疗相关死亡的独立危险因素（OR=4.087，95% CI：1.161~14.384，P=0.028）。
结论
CCCG-ALL-2015方案治疗儿童ALL相关SAE主要发生于诱导缓解化疗阶段，感染相关SAE较多见。重症肺炎是ALL患儿发生治疗相关死亡的独立危险因素，需重视合并重症肺炎的治疗。
Keywords: 急性淋巴细胞白血病, 严重不良反应, 治疗相关死亡, 儿童
Abstract
Objective
To study the occurrence of serious adverse events (SAEs) related to chemotherapy with CCCG-ALL-2015 regimen in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and the risk factors for death after the SAEs.
Methods
A retrospective analysis was performed on the medical data of 734 children with ALL. They were treated with CCCG-ALL-2015 regimen from January 2015 to June 2019. The occurrence of SAEs during the treatment was investigated. The children with SAEs were divided into a death group with 25 children and a survival group with 31 children. A multivariate logistic regression analysis was used to analyze the risk factors for death after the SAEs.
Results
Among the 734 children with ALL, 56 (7.6%) experienced SAEs (66 cases) after chemotherapy, among which 41 cases occurred in the stage of remission induction therapy. Of all 66 cases of SAEs, 46 (70%) were infection-related SAEs, including 25 cases of septic shock (38%), 20 cases of severe pneumonia (30%), and 1 case of severe chickenpox (2%), and 87% of the children with infection-related SAEs had neutrophil deficiency. The most common infection sites were blood and the lungs. The most common pathogens were Gram-negative bacteria, viruses, fungi, and Gram-positive bacteria. There were 16 cases (24%) of hemorrhage-related SAEs, with 11 cases of gastrointestinal bleeding (17%), 4 cases of pulmonary bleeding (6%), and 1 case of intracranial bleeding (2%). Of all 734 children with ALL, 66 (9.0%) died, among whom 25 died due to SAEs. The treatment-related mortality rate was 3.4%, and infection (72%) and bleeding (24%) were the main causes of death. Severe pneumonia was an independent risk factor for treatment-related death in ALL children (OR=4.087, 95% CI: 1.161-14.384, P=0.028).
Conclusions
SAEs often occur in the stage of remission induction therapy, and infection-related SAEs are more common in ALL children accepting chemotherapy with CCCG-ALL-2015 regimen. The development of severe pneumonia suggests an increased risk for death in these children.
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, Severe adverse event, Treatment-related mortality, Child
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是由于造血干细胞在向淋巴细胞分化过程中发生凋亡障碍和恶性增殖所致的一种造血系统恶性肿瘤[1]。ALL是儿童最常见的恶性肿瘤性疾病，发病率约（3~5）/10万[2]。过去的几十年，基于危险因素分层的化疗已显著改善了ALL患儿的预后。美国国家癌症研究所数据显示，ALL患儿5年总体生存率已由1975~1977年的54%提高至2009~2015年的90%[2]。然而，最近ALL患儿的死亡原因分析显示30%~47%为治疗相关死亡（treatment-related mortality, TRM）[3-5]，感染和出血是主要原因，这与多种药物联合化疗引起的严重不良反应（severe adverse reaction, SAE）密切相关。因此，研究ALL患儿化疗相关SAE有益于权衡化疗药物的安全性，为化疗方案的进一步优化提供指导依据。本研究旨在通过分析重庆医科大学附属儿童医院单中心化疗（CCCG-ALL-2015方案）ALL患儿的临床数据，了解SAE的特点及发生SAE患儿的预后，为化疗方案优化和SAE防治提供参考。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2015年1月至2019年6月于重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤诊治中心确诊并有意向接受CCCG-ALL-2015方案化疗的ALL患儿为研究对象。纳入标准：（1）0~18岁；（2）符合ALL的诊断标准[1]；（3）同意接受CCCG-ALL-2015方案[6]化疗。排除标准：（1）成熟B-ALL或混合表型白血病；（2）继发于其他肿瘤或免疫缺陷病的ALL；（3）入组前有放化疗史。根据纳入及排除标准共纳入734例ALL患儿，中位年龄4岁9个月（范围：2个月至16岁8个月）；男418例（56.9%），女316例（43.1%），男女比例为1.3 : 1；B-ALL 650例（88.6%），T-ALL 84例（11.4%）；根据危险度[6]分为低危组369例（50.3%），中危组343例（46.7%），高危组22例（3.0%）。本研究经重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会审查并批准[（2015）年伦审（研）第（28-1）号]，所有入组患儿由家长签署知情同意书。
1.2. 化疗方案
化疗方案主要包括诱导缓解治疗、巩固治疗、间期治疗、再诱导治疗及维持治疗。入组ALL患儿根据危险度（低危、中危和高危）进行分层化疗。危险度分层化疗方案的药物组成见表 1。伴BCR-ABL1或BCR-ABL1-like的ALL患儿给予化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼或达沙替尼）治疗。
1.
CCCG-ALL-2015方案
| 治疗阶段 | 低危组(n=369) | 中/高危组(n=365) |
| 注：[Dex]地塞米松；[VDLP]长春新碱-柔红霉素-左旋门冬酰胺酶-泼尼松；[CAT]环磷酰胺-阿糖胞苷-6-巯基嘌呤-鞘内注射；[CAT2]环磷酰胺-阿糖胞苷-6-巯基嘌呤-长春新碱-培门冬酰胺酶-鞘内注射；[HDMTX] 6-巯基嘌呤-甲氨喋呤；[6-MP] 6-巯基嘌呤；[MTX/VD]甲氨喋呤和/或长春新碱-地塞米松；[DNR]柔红霉素；[VD]长春新碱-地塞米松；[PEG-Asp]培门冬酰胺酶；[VCR]长春新碱；[L-Asp]左旋门冬酰胺酶；[IT]鞘内注射；[Ara-C]阿糖胞苷；[MTX/CA/VD]甲氨喋呤和/或环磷酰胺-阿糖胞苷和/或长春新碱-地塞米松。*示部分患儿追加治疗。 | ||
| 诱导缓解治疗 | Dex+VDLP+CAT | Dex+VDLP+CAT+CAT2* |
| 巩固治疗 | HDMTX | HDMTX |
| 间期治疗 | 6-MP+MTX/VD | DNR+VD+6-MP+PEG-Asp |
| 再诱导治疗 | Dex+VCR+DNR+L-Asp+IT | Dex+VCR+Ara-C+PEG-Asp+IT |
| 维持治疗 | 6-MP+MTX/VD+IT | 6-MP+MTX/CA/VD+IT |
1.3. 资料采集
收集发生SAE患儿的年龄、性别、免疫分型、危险度、化疗阶段及中性粒细胞计数等资料；感染相关SAE患儿的静脉血培养、痰培养、痰呼吸道病毒抗原荧光检测或其他感染部位的病原学检查结果。
本研究定义以下治疗相关并发症为SAE：（1）脓毒性休克：在脓毒症基础上需要快速扩容者；（2）重症肺炎：肺炎伴有其他脏器损害，如呼吸衰竭、肠麻痹或消化道出血、休克、惊厥或意识改变、肾功能不全者；（3）与治疗相关的严重出血：颅内出血、肺出血、其他出血需要紧急输血者；（4）严重过敏反应：药物过敏引起的过敏性休克、有明显梗阻表现的急性喉炎和过敏性哮喘；（5）严重腹腔脏器感染：腹腔脏器感染合并肠穿孔、腹膜炎或休克者；（6）其他需要转入重症监护室治疗的化疗相关不良反应。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料用中位数（范围）表示；计数资料以例数、构成比或率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；危险因素分析采用多因素logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般资料
共有56例（56/734，7.6%）患儿发生治疗相关SAE，中位年龄5岁10个月（范围：3个月至15岁9个月）；男39例（36/418，9.3%），女17例（17/316，5.4%），男女比例为2.3 : 1，男性患儿SAE发生率高于女性患儿（χ2=3.985，P=0.046）。T-ALL 9例（9/84，10.7%），B-ALL 47例（47/650，7.2%），T-ALL和B-ALL组间SAE发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.281，P=0.258）。中/高危组41例（41/365，11.2%），低危组15例（15/369，4.1%），中/高危组SAE发生率高于低危组（χ2=13.377，P < 0.001）。
2.2. 严重不良反应
56例发生SAE患儿共发生66例次SAE，其中10例患儿分别发生2次SAE。感染相关SAE发生46例次（70%），包括脓毒性休克25例次（25/66，38%），重症肺炎20例次（20/66，30%），重症水痘1例次（1/66，2%）。出血相关SAE发生16例次（24%），包括消化道出血11例次（11/66，17%），肺出血4例次（4/66，6%），颅内出血1例次（1/66，2%）。其他SAE包括肿瘤溶解综合征、非感染性呼吸衰竭、严重过敏反应和肝功能衰竭，各1例次（1/66，2%）。
ALL患儿的SAE主要发生于诱导缓解治疗阶段（41/66，62%），其次为维持治疗阶段（9/66，14%），间期治疗阶段（7/66，11%），再诱导治疗阶段（7/66，11%），巩固治疗阶段（2/66，3%）。16例次（16/66，24%）发生于院外，主要发生于维持治疗和间期治疗阶段，其中12例次（12/66，18%）为危及生命的SAE。SAE在各治疗阶段的发生分布情况见表 2。
2.
ALL患儿SAE发生的例次及其在不同治疗阶段的分布情况 （例次）
| 严重不良反应 | 诱导缓解治疗 | 巩固治疗 | 间期治疗 | 再诱导治疗 | 维持治疗 | 合计 | |||||||||
| 低危组 | 中高危组 | 低危组 | 中高危组 | 低危组 | 中高危组 | 低危组 | 中高危组 | 低危组 | 中高危组 | ||||||
| 脓毒性休克 | 3 | 10 | 1 | 0 | 1 | 3 | 0 | 3 | 1 | 3 | 25 | ||||
| 重症肺炎 | 2 | 11 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 4 | 20 | ||||
| 严重出血 | 3 | 10 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 16 | ||||
| 其他 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 5 | ||||
| 合计 | 8 | 33 | 1 | 1 | 2 | 5 | 2 | 5 | 2 | 7 | 66 | ||||
2.2.1. 感染相关SAE
感染相关SAE共发生46例次（70%），其中40例次（40/46，87%）合并中性粒细胞缺乏（< 0.5×109/L），30例次（30/46，65%）为严重中性粒细胞缺乏（< 0.1×109/L）。中高危组（33/365，9.0%）感染相关SAE发生率显著高于低危组（9/369，2.5%），差异有统计学意义（χ2=15.117，P < 0.001）。
感染相关SAE中，27例次（27/46，59%）有明确病原，单一病原感染18例次（18/46，39%），混合病原感染9例次（9/46，20%）。最常见的感染分布在血液系统和呼吸系统，最常见的病原微生物依次是革兰阴性菌、病毒、真菌和革兰阳性菌，各类病原微生物分布情况详见表 3。
3.
ALL患儿感染相关SAE的病原微生物分布
| 病原 | 株数 | 分布范围 |
| 革兰阴性菌 | 15 | |
| 大肠埃希菌 | 4 | 血液系统 |
| 肺炎克雷伯杆菌 | 3 | 血液系统 |
| 鲍曼不动杆菌 | 2 | 呼吸系统 |
| 铜绿假单胞菌 | 1 | 血液系统 |
| 粪肠杆菌 | 1 | 血液系统 |
| 琼氏不动杆菌 | 1 | 血液系统 |
| 产气肠杆菌 | 1 | 呼吸系统 |
| 阴沟肠杆菌 | 2 | 血液系统、呼吸系统 |
| 革兰阳性菌 | 5 | |
| 金黄色葡萄球菌 | 1 | 血液系统 |
| 人葡萄球菌 | 1 | 血液系统 |
| 唾液链球菌 | 2 | 血液系统 |
| 脑膜脓毒性伊丽莎白金菌 | 1 | 呼吸系统 |
| 真菌 | 6 | |
| 光滑球拟酵母菌 | 1 | 血液系统 |
| 热带假丝酵母菌 | 1 | 血液系统 |
| 霉菌 | 3 | 呼吸系统 |
| 白色假丝酵母菌 | 1 | 呼吸系统 |
| 病毒 | 12 | |
| 流感病毒 | 5 | 呼吸系统 |
| 副流感病毒 | 2 | 呼吸系统 |
| 呼吸道合胞病毒 | 5 | 呼吸系统 |
2.2.2. 出血相关SAE
出血相关SAE共发生16例次（24%），13例次（13/16，81%）发生于诱导缓解治疗阶段，7例次（7/16，54%）初诊时合并高白细胞水平（白细胞计数 > 50×109/L）。消化道出血主要临床表现有腹痛、血便和呕血，其中3例次有明确消化性溃疡史。4例次肺出血均合并肺部真菌感染。1例次颅内出血以惊厥、意识障碍为主要表现，遗留右侧偏瘫。
出血相关SAE中，5例次（5/16，31%）发生出血时仅合并血小板计数减少（< 50×109/L），2例次（2/16，12%）出血时仅有凝血功能障碍，5例次（5/16，31%）同时合并凝血功能障碍和血小板计数减少。4例次（4/16，25%）出血时不伴有凝血功能障碍或血小板计数减少，其中3例次为肺部真菌感染合并肺出血，1例次为不明原因消化道出血。
2.3. 影响发生SAE患儿预后的危险因素分析
734例ALL患儿中，66例（9.0%）死亡，其中治疗相关死亡25例（25/66，38%），死亡原因包括感染（18/25，72%），严重出血（6/25，24%）和肝功能衰竭（1/25，4%）。将发生SAE的56例ALL患儿分为死亡组（n=25，均为治疗相关死亡）和存活组（n=31）进行危险因素分析。单因素分析显示合并重症肺炎、危险度分组与发生SAE的ALL患儿死亡有关（表 4）。将P < 0.1的变量进行多因素logistic分析，结果显示ALL患儿合并重症肺炎（OR=4.087，95%CI：1.161~14.384，P=0.028）是发生SAE的ALL患儿死亡的独立危险因素（表 5），即合并重症肺炎ALL患儿的死亡风险是未合并重症肺炎ALL患儿的4.087倍。
4.
ALL患儿发生SAE后死亡的单因素分析 [例（%）]
| 项目 | 死亡组(n=25) | 存活组(n=31) | χ2值 | P值 |
| 注：*示采用Fisher确切概率法；[ANC]中性粒细胞计数。 | ||||
| 性别 | ||||
| 男 | 16(64) | 24(77) | 1.221 | 0.374 |
| 女 | 9(36) | 7(23) | ||
| 免疫分型 | ||||
| T-ALL | 7(28) | 2(6) | - | 0.063* |
| B-ALL | 18(72) | 29(94) | ||
| 危险度分组 | ||||
| 中高危组 | 22(88) | 19(61) | 5.034 | 0.034 |
| 低危组 | 3(12) | 12(39) | ||
| 治疗阶段 | ||||
| 诱导缓解期 | 17(68) | 18(58) | 0.583 | 0.580 |
| 非诱导缓解期 | 8(32) | 13(42) | ||
| ANC最低值(×109/L) | ||||
| < 0.1 | 14(56) | 17(55) | 0.008 | 1.000 |
| ≥0.1 | 11(44) | 14(45) | ||
| 合并脓毒性休克 | ||||
| 是 | 8(32) | 17(55) | 2.921 | 0.110 |
| 否 | 17(68) | 14(45) | ||
| 合并重症肺炎 | ||||
| 是 | 14(56) | 6(19) | 8.095 | 0.006 |
| 否 | 11(44) | 25(81) | ||
| 合并严重出血 | ||||
| 是 | 6(24) | 10(32) | 0.462 | 0.562 |
| 否 | 19(76) | 21(68) | ||
5.
ALL患儿发生SAE后死亡的logistic回归分析
| 变量 | B | Waldχ2 | P | OR | 95%CI |
| 合并重症肺炎 | 1.408 | 4.807 | 0.028 | 4.087 | 1.161~14.384 |
| T-ALL | 1.308 | 2.038 | 0.153 | 3.700 | 0.614~22.300 |
| 中高危 | 0.937 | 1.468 | 0.226 | 2.551 | 0.561~11.604 |
3. 讨论
随着对ALL患儿临床特征、免疫学、遗传学和分子特征的深入认识，危险度分层化疗方案随之优化，ALL患儿的生存因此得到显著提高。然而，治疗相关SAE的发生往往严重影响化疗效果，甚至导致死亡。因此，防治SAE以减少治疗相关死亡是提高ALL患儿总体生存、改善生活质量的迫切要求。
ALL患儿疾病初期体内有大量白血病细胞浸润，需要高强度诱导缓解化疗。本研究中，62%的SAE发生于诱导缓解阶段，可能与高强度化疗、较长时间激素使用所致的严重骨髓抑制有关。因此，诱导缓解化疗是SAE防治的重要阶段，需要加强护理和支持治疗。此外，24%的SAE发生于院外，其中感染为主要原因。院外治疗以口服化疗药物为主，合理的血常规指标控制和病情观察有赖于家庭照护者。因此，加强家庭照护者的宣教、做好感染防护、定期监测血常规和脏器功能，利于SAE的早期识别和及时救治。
细胞毒性药物化疗常导致患者中性粒细胞减少和缺乏，从而增加致命性感染的风险。本研究中，87%的感染相关SAE合并中性粒细胞缺乏。接受高强度化疗的中高危组患儿感染相关SAE发生率较低危组更高，与Inaba等[7]的报道相似，提示SAE的发生与危险度分组、化疗强度及粒细胞缺乏密切相关。因此，高强度化疗期间（包括诱导缓解治疗、中高危组间期静脉化疗和再诱导化疗）应加强粒细胞缺乏患者的护理，积极抗感染治疗。预防性使用抗生素可减少感染的发生[8]。有研究表明，急性白血病患儿在高强度化疗期间预防性使用左氧氟沙星可显著降低菌血症的发生[9]。
病原学结果对指导感染相关SAE的后续治疗具有重要意义。本研究中，59%的感染相关SAE有明确病原，其中革兰阴性菌如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染最常见，与国内其他血液病中心报道一致[10]。因此，经验性抗菌治疗应尽量选择能覆盖大部分革兰阴性菌的β-内酰胺类抗生素、第4代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素[11]。本研究中，感染相关SAE第2种常见病原是病毒，主要是引起肺部感染的流感病毒和呼吸道合胞病毒，多见于冬春季节。儿童肿瘤患者中流感病毒感染的发病率和病死率高于健康人群，因此，病毒流行季节应加强化疗患儿的感染防护，必要时可行病毒疫苗接种[12]。本组SAE患儿真菌感染的比例低于革兰阴性菌和病毒感染，最常见为霉菌，感染部位以肺部多见，与国外研究一致[13]。既往研究显示，真菌感染相关病死率高达25.9%[14]，本组SAE患儿中，真菌感染6例，其中5例死亡。因此，中性粒细胞缺乏伴发热的患儿还应积极筛查真菌感染证据，尽早考虑抗真菌治疗，避免相关SAE发生。本组患儿在化疗期间预防性口服复方磺胺甲恶唑片，无卡氏肺囊虫肺炎相关SAE。
出血相关SAE主要发生于诱导缓解治疗阶段。化疗早期造血功能抑制、肿瘤细胞浸润引起血管内皮细胞损伤、门冬酰胺酶相关凝血功能障碍[15]等都是诱导缓解期出血的高风险因素。本研究分析显示最常见的出血部位是消化道和肺部。化疗药物如激素导致的应激性溃疡、甲氨蝶呤引起的消化道黏膜损伤等，增加了消化道出血的风险[16]。4例肺部出血患儿都合并有肺部真菌感染，提示肺部真菌感染时，需高度警惕肺出血风险。
本研究分析显示，734例ALL患儿中25例因SAE死亡，治疗相关病死率为3.4%，低于之前我国CCLG-ALL 2008方案相关报道[5]，与欧美等发达国家报道相似[3-4, 7, 17]。感染和出血是治疗相关死亡的主要原因。死亡危险因素分析提示中高危组SAE患儿的病死率高于低危组，可能与患者自身疾病状态及高强度化疗相关。值得注意的是，重症肺炎是SAE患儿死亡的独立危险因素，因此需重视早期呼吸道感染或肺炎的综合诊治，避免重症肺炎和相关死亡的发生。
综上所述，本组ALL患儿在所用的CCCG-ALL-2015方案化疗过程中SAE的总体发生率为7.6%，感染和出血是其主要原因。SAE主要发生于诱导缓解治疗阶段，在非诱导缓解治疗期，甚至低风险的维持治疗期也存在SAE风险，甚至可能导致死亡。本组患儿总体治疗相关病死率为3.4%，发生SAE患儿的病死率为45%，需要早期识别和治疗SAE，尤其是重症肺炎。总体而言，CCCG-ALL-2015方案治疗ALL患儿安全性较好，治疗相关病死率接近发达国家水平。
Biographies
许凤玲, 女, 硕士, 住院医师
Yu J, Email: 1808106657@qq.com
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