Verursacht SARS-CoV-2 auch bei milden klinischen Verläufen eine Lungenentzündung?

Abstract

Objective

In spring 2020 imaging findings of the lungs were found in several radiological practices and in outpatient clinic patients, which indicated acute or previous viral pneumonia. It was striking that many of the patients affected had only mild symptoms. In this case study it was investigated to what extent SARS-CoV‑2 can cause lung involvement even with minor symptoms.

Material and methods

In this study five outpatient radiological centers and two inpatient hospitals in North Rhine-Westphalia and Baden-Württemberg in Germany were involved. The retrospective analysis included outpatients with radiologically detected viral pneumonia, who were examined in March or April 2020. The clinical symptoms were divided into severity levels 1–5 using a simplified clinical score. The lung images were evaluated with respect to features specific for COVID-19 . The presence of a SARS-CoV‑2 infection was verified using PCR, antibody testing and/or typical computed tomography (CT) morphology.

Results

A total of 50 patients were included, all of whom had radiological signs of viral pneumonia. The majority had no or only few non-specific symptoms (26/50). This was followed by mild symptoms of a flu-like infection (17/50). Severe forms were rare in outpatients (7/50). Detection of COVID-19 was successful in 30/50 cases using PCR and in 4/50 cases using an antibody test. In 16/50 cases the diagnosis was based on typical CT criteria and on the typical COVID patient history.

Conclusion

A SARS-CoV‑2 infection leads to lung involvement more often than previously assumed, namely not only in severely ill hospitalized patients but also in cases with only mild or even non-specific symptoms.

Einführung

In Deutschland werden Patienten mit Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Infektion entsprechend den Leitlinien des Robert-Koch-Instituts (RKI) einem Nasen‑/Rachenabstrich unterzogenen und bei Bestätigung der Infektion entweder häuslich isoliert oder bei schwererem Verlauf in einem Krankenhaus versorgt [1].

Aus dem stationären Bereich wissen wir, dass computertomographische (CT‑)Untersuchungen bei SARS-CoV-2-positiven Patienten in ca. 85 % der Fälle einen Lungenbefall aufweisen [2]. Da diese schwer erkrankten Patienten vorwiegend mit dem Leitsymptom „Luftnot“ ins Krankenhaus eingewiesen werden, ist von vornherein mit einer hohen Zahl an Lungenentzündungen zu rechnen.

In der ambulanten radiologischen Versorgung sind COVID-19-Erkrankungen zum Zeitpunkt dieser Studie deutlich geringer vertreten oder zumindest als solche diagnostiziert, da symptomatische Patienten primär in den Krankenhäusern versorgt werden. In dieser Fallstudie, die Patienten mehrerer radiologischer Praxen in Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen (NRW) sowie ambulante Patienten zweier Kliniken in NRW einschließt, zeigte sich jüngst eine interessante Beobachtung: Beginnend ab Ende März 2020 registrierten wir einen plötzlichen Anstieg an Patienten mit radiologischen Lungenbefunden, die auf eine akute oder durchgemachte Viruspneumonie hinwiesen. Augenfällig war dabei, dass diese Patienten meist nur unspezifische oder leichte Symptome einer Atemwegserkrankung aufwiesen. Die nachfolgende Diagnose einer durchgemachten COVID-19-Erkrankung gelang mittels PCR („polymerase chain reaction“), Antikörpertestung, typischer Anamnese (z. B. enger Kontakt zu Infizierten) sowie durch typische Merkmale in der durchgeführten CT-Bildgebung. Letzteres war möglich, da COVID-19-assoziierte Pneumonien häufig typische Lungenveränderungen aufweisen, vorwiegend bestehend aus peripher gelegenen bilateralen Milchglastrübungen und fokalen Konsolidierungen [3–7].

Dieser Artikel beschreibt die typische Klinik und den radiologischen Lungenbefund der betreffenden ambulant untersuchten Patienten, das Vorgehen bei Feststellung eines auffälligen Befundes und die Nachkontrolle zur Festlegung der Diagnose.

Material und Methoden

Berichtet wird über 50 Patienten, die im Zeitraum von März bis April 2020 ambulant untersucht wurden. Das Kollektiv umfasst 26 Männer und 24 Frauen. Die Patienten waren zwischen 30 und 89 Jahre alt, im Mittel 61,4 Jahre.

Ambulante Praxispatienten

Beteiligt waren 5 ambulante radiologischen Praxen in Baden-Württemberg (Karlsruhe, Tübingen und Baden-Baden) und in Nordrhein-Westfahlen (Würselen und Aachen). In diesen Praxen wurden 36 Patienten mittels Computertomographie der Lunge untersucht. Die betreffenden Patienten stellten sich zum Teil mit Symptomen eines Infektes vor; einige Patienten waren aber auch asymptomatisch und wurden im Rahmen von Routineuntersuchungen vorstellig (z. B. onkologisches Staging).

Ambulante Klinikpatienten (mit vorab positivem PCR auf SARS-CoV-2)

In einer Klinik der Schwerpunktversorgung (Rhein-Maas Klinikum Würselen), die auch an der initialen Versorgung der Patienten aus dem frühzeitig betroffenen Kreis Heinsberg beteiligt war, wurden Patienten mit positiver PCR auf SARS-CoV‑2 mit milden Symptomen radiologisch mittels konventionellem Röntgen des Thorax untersucht. Hierbei wiesen 4 Patienten mit unspezifischen Symptomen einen Lungenbefall auf.

Ambulante und stationäre Klinikpatienten (ohne initialen Hinweis auf COVID-19)

In der Uniklinik Köln wurden im Beobachtungszeitraum Patienten teils ambulant, teils prästationär aus Indikationen untersucht, die zunächst nicht mit einer Sars-CoV-2-Infektion in Zusammenhang standen. Bei 10 Patienten wurde die Zufallsdiagnose einer COVID-19-Erkrankung der Lunge gestellt.

Klinische Symptome

Die Symptome wurden mittels nachfolgend aufgeführtem simplifiziertem klinischem Score erfasst: 1 – keine Symptome, 2 – unspezifische Krankheitssymptome (Durchfall etc.), 3 – milde Symptome einer Atemwegserkrankung (Husten, Luftnot und leichtes Fieber), 4 – schwere Symptome einer Atemwegserkrankung, jedoch ohne Hospitalisierung, 5 –schwere Symptome einer Atemwegserkrankung, mit Hospitalisierung (u. a. intensivpflichtige Patienten; Tab. 1).

Klinischer Score
1	2	3	4	5
8/50	18/50	17/50	7/50	0/50

Grad 1 keine Symptome, Grad 2 unspezifische Krankheitssymptome, Grad 3leichter grippaler Infekt, Grad 4 schwerer grippaler Infekt, Grad 5 schwerer Verlauf mit Bildgebung im Rahmen der stationären Behandlung

^aDie Mehrheit der Patienten wies nur leichte oder unspezifische Symptome auf. Schwere Krankheitsbilder waren bei ambulanten Patienten erwartungsgemäß die Ausnahme

Radiologische Bildgebung

Die 4 Patienten, welche im Rhein-Maas Klinikum ambulant vorstellig wurden, erhielten eine Röntgenuntersuchung der Lunge. Bei den übrigen 46 Patienten erfolgte die Bildgebung mittels Computertomographie. Bei symptomatischen Patienten als native Niedrig-Dosis-CT oder aber (bei Patienten, die z. B. zur onkologischen Routineuntersuchung erschienen) mittels kontrastangehobener CT. Alle Untersuchungen wurden als 1‑mm-Schichten rekonstruiert. Die Befallsmuster (siehe Nachweis COVID-19) sowie Begleitbefunde (Pleuraerguss, Lymphadenopathie) wurden notiert.

Nachweis COVID-19

Die Sicherung einer COVID-19-Erkrankung nach auffälligem Röntgen- oder CT-Befund basierte auf nachträglich durchgeführter PCR (in der Regel am Tag der Untersuchung oder am Folgetag durchgeführt), auf Antikörpernachweis im Blut, Anamnese (unmittelbarer Kontakt zu Infizierten) sowie auf der CT-Bildgebung; bildgebende Kriterien suggestiv für eine COVID-19-Pneumonie waren übereinstimmend mit der Literatur [5, 7]:

• Milchglas-Verdichtungen, rund oder geographisch konfiguriert,

• Mischbild mit Milchglas-Verdichungen und Konsolidierungen,

• Pflastersteinrelief („crazy paving“),

• Befallsmuster: bilateraler multifokaler Befall, Mittel- und Unterfelder betont,

• fehlende Lymphadenopathie, fehlender Pleuraerguss.

Resultate

Symptome

Die Mehrzahl der 50 Patienten hatte nur milde oder sogar unspezifische Symptome (26/50). Patienten mit schwerem Verlauf ohne Krankenhausaufenthalt waren die Ausnahme (7/50). Patienten, die zum Zeitpunkt der Untersuchung aufgrund einer bestätigten COVID-19-Diagnose stationär behandelt werden mussten, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Somit repräsentiert das Kollektiv entweder Zufallsbefunde oder bereits bestätigte ambulante COVID-19-Erkrankungen mit leichteren Verlaufsformen. Der vereinfachte klinische Score liegt bei 2,46 ± 0,93 (Mittelwert und Standartabweichung). Die Einteilung der Patienten ist in Tab. 1 aufgeführt.

Bildgebung

Bei 4 Patienten (alle mit positiver PCR) wurde nur eine Röntgenuntersuchung des Thorax durchgeführt (Patienten aus der Klinikambulanz in Würselen). Im Röntgenbild zeigten sich in allen Fällen (n = 4) der Krankenhausambulanz bilaterale Infiltrate. Aufgrund der geringen Klinik und der fehlenden therapeutischen Konsequenz wurde hier auf eine CT-Bildgebung verzichtet. Bei 46 Patienten lag eine CT-Untersuchung der Lungen vor. In den CT-Untersuchungen der radiologischen Praxen und der Uniklinik Köln zeigten sich in 6/46 Fälle unilaterale und in 40/46 Fällen bilaterale Veränderungen. Zählt man Röntgen und CT zusammen lag somit in der Mehrzahl der Fälle (44/50) ein bilateraler Befall vor. Milchglasartige Verschattungen mit disseminiertem Befall war der führenden Befund in den CT-Untersuchungen (46/46), begleitet von Konsolidierungen (28/46). Pleuraergüsse (2/46) und mediastinale Lymphknotenvergrößerungen waren selten (2/46) und wurden nicht auf COVID-19, sondern auf Begleiterkrankungen zurückgeführt (in beiden Fällen onkologische Patienten). Die Ergebnisse sind in Tab. 2 summiert sowie in Abb. 1, 2 und 3 exemplarisch aufgeführt.

Röntgen und Computertomographie
Unilateral	Bilateral	Milchglastrübungen	Konsolidierungen	Pleuraerguss	Vergrößerte mediastinale Lymphknoten
6/50	44/50	46/46	28/46	2/46	2/46

^aIn n = 4 Fällen wurde nur mittels Röntgenuntersuchung des Thorax untersucht. Bei n = 46 Fällen lag eine Computertomographie(CT)-Untersuchung vor. Radiologische Befunde zeigten zumeist einen bilateralen Befall. Typische Befunde in der Computertomographie waren Milchglastrübungen, welche in allen Fällen multifokal vorlagen. Pleuraergüsse oder eine hiläre Lymphadenopathie waren selten und zählen auch nicht zu den Kardinalszeichen einer COVID-19-Pneumonie

Sicherung der Diagnose COVID-19

Die angestrebte Sicherung der Diagnose COVID-19 erfolgte in 30/50 Fällen durch einen direkten Nachweis von SARS-CoV‑2 mittels PCR. Im Falle negativer Abstriche gelang in 4/50 Fällen die Diagnosesicherung mittels Antikörpertestung. In 16/50 Fällen wurde weder eine PCR noch eine Antikörper-Bestimmung durchgeführt, sodass sich die Diagnose COVID-19 auf die Bildgebung alleine stützt. Bei diesen 16 Fällen handelt es sich um:

• n = 1 Patient ohne Symptome (aber mit positiv auf SARS-CoV‑2 getestetem Lebenspartner),

• n = 4 Patienten mit unspezifischen Symptomen (Durchfall u. Ä.),

• n = 11 Patienten mit akutem Atemwegsinfekt (leicht oder schwer).

Alle 16 Fälle wiesen typische CT-Veränderungen „suggestiv“ für eine COVID-19-Pneumonie auf. Unklare Fälle ohne PCR wurden von vorneherein ausgeschlossen.

Diskussion

Schwere Verläufe einer COVID-19-Erkrankung gehen in der Regel immer mit einer typischen, bipulmonalen Lungenentzündung einher. Das Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München gab kürzlich an, dass 81 % der stationären Patienten mit positiver PCR einen entsprechenden Lungenbefund aufwiesen [2]. Durch diese mitunter schweren Verlaufsformen und die damit einhergehende Notwendigkeit einer stationären oder gar intensivmedizinischen Behandlung standen die eher leichten Verlaufsformen bislang nicht im Fokus der Medizin und der Gesundheitspolitik.

In unserer Studie an ambulanten Patienten, die wir retrospektiv in 7 radiologischen Einrichtungen durchführten, konnten wir seit März 2020 eine steigende Anzahl an Patienten mit COVID-19-typischen Lungenentzündungen beobachten. Auffällig dabei war, dass die Patienten oftmals nur leichte (Husten, leichtes Fieber oder Veränderung des Geruchs- und/oder Geschmackssinns), unspezifische (Durchfälle, Muskel- und Gelenkschmerzen) oder gar fehlende Symptome aufwiesen. Die milde Klinik stand in den von uns erfassten Fällen im deutlichen Kontrast zum radiologischen Befund einer meist bilateralen Viruspneumonie. Schwere Krankheitssymptome waren bei den meist ambulant untersuchten Patienten selten. Dies ist auf den Umstand zurückzuführen, dass die schwer erkrankten Patienten in der Regel stationär behandelt wurden und daher nicht in unserem Kollektiv erfasst wurden.

Ein weiterer interessanter Punkt war das Alter der betroffenen Patienten. Ging man bisher davon aus, dass vor allem ältere Patienten zur der Risikogruppe gehören, bei der sich eine relevante Lungenentzündung ausbildet, so umfasste unser Patientenkollektiv alle Altersstufen von 30 bis 89 Jahren, im Mittel 61 Jahre.

Eine bedeutende Limitation unserer Studie ist, dass wir in mehreren Fällen (20/50) keine Diagnosesicherung mittels SARS-CoV-2-PCR hatten. Diese hohe Anzahl erklärt sich zum einen daraus, dass mittels PCR nur aktive Erkrankungen in der Frühphase erfasst werden können [1]. Bei den von uns untersuchten Patienten lagen die Symptome mitunter bereits mehrere Wochen zurück. In diesen Fällen ist daher bei durchlaufener COVID-19-Erkrankung ohnehin nicht mehr mit einer positiven PCR zu rechnen.

Darüber hinaus kam es gerade in der Frühphase der Epidemie vor, dass Patienten mit harmlosen Symptomen nicht mittels Abstrich getestet wurden. Den betroffenen Patienten wurde stattdessen zur Selbstisolation geraten (unter anderem durch die überlasteten und nicht mit ausreichend Schutzmaterial ausgerüsteten Hausärzte).

Bei 4 dieser Patienten gelang der Nachweis der Erkrankung nachfolgend mittels Antikörpertest. Zwar weisen die Immunglobulin(Ig)G- und IgM-Antikörper(AK)-Tests, welche zum Zeitpunkt der Studie verwendet wurden, mit Spezifitäten um 90 % keine hundertprozentige Sicherheit auf. In Zusammenschau mit der typischen CT-Bildgebung erachteten wir es aber als gerechtfertigt, diese Patienten als erkrankt in unser Kollektiv einzuschließen.

Bei 16/50 Patienten lag hingegen weder eine PCR, noch ein AK-Test vor. Bei diesen Patienten basierte die Diagnose COVID-19 allein auf der CT-Bildgebung. Als problematisch galt allgemein die Spezifität der CT-Bildgebung, da sich die Bildmorphologie von COVID-19 mit der anderer Viruspneumonien [8] oder nichtinfektiöser Erkrankungen [9] überlappen kann.

Mittlerweile aber beschreibt eine Vielzahlt an Arbeitsgruppen Lungenveränderungen, die als „typisch“ für COVID-19 angesehen werden können [5–7]. So schlussfolgerten Hamer und Kollegen [10] kürzlich, dass im Gegensatz zu den meisten anderen erregerbedingten Pneumonien die durch SARS-CoV‑2 verursachte Pneumonie bei vielen Patienten ein typisches CT-Bild aufzeigt. Kardinalzeichen seien Milchglastrübungen und Konsolidierungen bei bilateralem, multifokalem Befall mit runden oder geographischen Konfigurationsformen und einer peripheren und basalen Betonung.

In klinischen Studien an stationären Patienten zeigte sich entsprechend, dass eine COVID-19-Erkrankung der Lunge mittels CT mit einer Spezifität von mehr als 93 % diagnostiziert werden kann [11]. Einschränkend gegenüber unserer Studie bestand in der zitierten Studie eine hohe Prätestwahrscheinlichkeit der hospitalisierten schwer erkrankten Patienten. In einer Studie an ambulanten Patienten berichteten Schulze-Hagen und Kollegen [5] interessanterweise ebenfalls eine Spezifität von 91,4 %, ein Wert der somit vergleichbar mit der Spezifität der verfügbaren Antikörpertestung ist. Auch hier wurden Patienten mit akuten Atemwegsinfekten untersucht, was wiederum eine höhere Prätestwahrscheinlichkeit widerspiegelt. Von den 16 Patienten unseres Kollektivs wiesen 11 ebenfalls Zeichen einer Atemwegserkrankung auf, weshalb wir von vergleichbaren Spezifitäten wie die Kollegen aus Aachen ausgehen. Vier Patienten hatten jedoch nur unspezifische Symptome und ein Patient war symptomfrei. Dieser Patient war in Isolation mit seiner Lebensgefährtin (mit positiver SARS-CoV-2-PCR), weshalb wir hier auch ohne PCR von einem positiven Befund ausgehen. Die 4 Patienten mit unspezifischen Symptomen bilden somit die größte Limitation unserer Studie. Da aber alle beschriebenen Fälle zwischen März und April 2020 auftraten, lag eine hohe lokale Prävalenz vor. Dies, in Kombination mit den CT-morphologisch typischen Veränderungen, erlaubt es, diese Fälle in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Arbeitsgruppe Thoraxdiagnostik [7] als „suggestiv für eine COVID-19-Pneumonie“ zu werten.

Wie andere Studien auch [6, 12] konnten wir feststellen, dass Pleuaergüsse oder hiläre Lymphknotenvergrößerungen nicht zu den Kardinalzeichen einer COVID-19-Erkrankung zählen. Entgegen den Berichten von Schaible und Kollegen [12] konnten wir in einigen Fällen keine basale Dominanz der Milchglasmuster beobachten, sodass ein fehlender apico-caudaler Gradient unseres Erachtens eine COVID-19-Erkrankung nicht ausschließt.

Schlussfolgerung

Wir können also schlussfolgern, dass eine SARS-CoV-2-Infektion häufiger als bislang angenommen zu einer Lungenbeteiligung führt, nämlich nicht nur bei schwer erkrankten hospitalisierten Patienten, sondern auch bei Fällen mit nur leichten oder gar unspezifischen Symptomen. Wie hoch der Anteil an Lungenbeteiligungen bei COVID-19 tatsächlich ist, kann anhand der vorliegenden Fälle jedoch nicht abschließend beurteilt werden. Inwiefern die beobachteten Lungenentzündungen zu bleibenden Schäden innerhalb der Lunge führen, wird in nachfolgenden Studien untersucht werden müssen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Palmowski, T. Persigehl, H. Michaely, S. Miller, C. Grouls, H. Nguyen und G. Mühlenbruch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Studie erfolgte als retrospektive Analyse. Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen erfolgten nach persönlicher Einverständniserklärung und wurden im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki 1975 (in der aktuellen überarbeiteten Fassung) durchgeführt.