Niere und Harnwege interdisziplinär

Abstract

Die Aufklärung der molekularen Mechanismen zahlreicher Nierenerkrankungen und die Möglichkeit einer Nierenersatztherapie bereits im Säuglingsalter haben die Therapie von Kindern mit akuten und chronischen Nierenerkrankungen in den letzten Jahren revolutioniert. Im Gegensatz zu Erwachsenen stehen im Kindesalter angeborene und hereditäre Erkrankungen im Vordergrund. Hierbei sind v. a. Nieren- und Harntraktfehlbildungen sowie tubuläre und glomeruläre Nephropathien zu nennen.

Grundlagen

Nierenerkrankungen sind häufig zunächst klinisch stumm und fallen durch eher unspezifische akute Symptome wie Fieber, Kopf-, Bauch- oder Rückenschmerzen auf. Seltener findet sich eine Polyurie, Dysurie, Makrohämaturie oder Ödeme. Als chronische Symptome sind Gedeih- bzw. Wachstumsstörung, verzögerte Pubertätsentwicklung, Blässe, Leistungsschwäche, und Inappetenz zu nennen. Ätiologisch kommen angeborene (malformative), infektiöse, immunologische, metabolische und maligne Prozesse in Betracht. Darüber hinaus können die Nieren im Rahmen von rheumatologischen und sonstigen systemischen Erkrankungen, Ausfall anderer Organe (Herz, Lunge, Leber) oder nephrotoxischen Medikamenten sekundär beeinträchtigt werden.

Ungefähr 5% aller Mädchen leiden bis zum 15. Lebensjahr mindestens einmalig unter Harnwegsinfektionen (HWI) oder asymptomatischer Bakteriurie. Etwas weniger als 1% aller Kinder werden mit Nieren- und Harnwegsanomalien geboren, von denen jedoch nur ein Teil behandelt werden muss. Jedes Jahr entwickeln 4–6 Kinder unter 15 Jahren pro 1 Mio. Einwohner ein akutes Nierenversagen und jährlich bedürfen 1–2 Kinder pro 1 Mio. Einwohner aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz einer Nierentransplantation. Die häufigste Ursache eines akuten Nierenversagens im Kindesalter ist das hämolytisch-urämische Syndrom; die häufigste Ursache eines chronischen Nierenversagens sind Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege, gefolgt vom nephrotischen Syndrom bei fokal-segmentaler Glomerulosklerose und Zystennieren.

Äußeres Genitale

Phimose

Definition

Definitionsgemäß besteht eine Phimose (. Abb. 25.1), wenn sich die Vorhaut nicht über die Glans retrahieren lässt. Bei vielen Neugeborenen ist das der Fall, wobei das innere Vorhautblatt zusätzlich noch mit der Glans verklebt sein kann. Meist löst und weitet sich die Vorhaut während der ersten Lebensjahre spontan. Man spricht darum von einer physiologischen Phimose. Allerdings kann dieser Zustand auch länger fortbestehen und wird bei ca. 10% der 6- bis 7-jährigen Jungen beobachtet.

Klinik

Bei der typischen rüsselförmigen Vorhautenge des Neugeborenen bzw. Kleinkindes treten meist keine klinischen Symptome auf. Oftmals ist die Öffnung der Vorhaut jedoch so eng, dass sie bei der Miktion balloniert. Dies alleine ist keine Indikation für therapeutische Maßnahmen. Unter den genannten Bedingungen kann es jedoch auch zu einer Posthitis kommen. Dabei sind zunächst die Vorhaut und später der ganze Penis rot und geschwollen. Die Miktion kann schmerzhaft sein und es entleert sich gelblich eitriges Sekret. Hier ist zunächst eine konservative Behandlung mit Sitzbädern angezeigt.

Bei der klinischen Untersuchung versucht man die Vorhaut über die Glans zu streifen, wobei jedoch forcierte Redressionsmanöver nicht erfolgen dürfen. Beim Zurückziehen der Vorhaut gegen einen Widerstand würden unweigerlich Mikroverletzungen auftreten, die im Verlauf narbig verheilen und eine spontane Öffnung der Vorhautenge unwahrscheinlich machen würden. Wenn man beim Zurückstreifen der Vorhaut einen zirkulären etwas hell erscheinenden Ring sieht, so kann es sich um eine narbige Phimose bzw. einen Lichen sclerosus handeln.

Nur durch eine klinische Untersuchung kann unterschieden werden, ob es sich um eine sog. physiologische Vorhautenge, oder ob es sich um eine narbige Phimose bzw. einen Lichen sclerosus handelt.

Therapie

Die physiologische Phimose des Neugeborenen und Kleinkindes bedarf keiner Therapie. Kommt es jedoch wiederholt zu schmerzhaften Entzündungen der Vorhaut, ist eine Behandlung indiziert. Für die physiologische Phimose kann in jedem Alter zunächst ein oftmals erfolgreicher Therapieversuch mit lokaler Applikation von Kortikosteroiden erfolgen. Sollte diese Behandlung erfolglos bleiben, so ist wie bei der narbigen Phimose bzw. dem Verdacht auf Vorliegen eines Lichens die Zirkumzision indiziert. Bei diesem Eingriff kann ein unter Umständen kurzes Frenulum inzidiert und mittels Frenuloplastik korrigiert werden.

Sonderformen

Eine Sonderform der Phimose stellt der „concealed bzw. hidden penis“ dar. In diesem Fall füllt sich bei der Miktion die atypisch verengte Vorhaut mit Urin, sodass diese kontinuierlich erweitert wird. Durch diese Expansion entsteht im Bereich des Mons pubis eine Vorwölbung, in welcher der Penis quasi verschwindet. Da in diesem Fall nicht mit einer spontanen Besserung zu rechnen ist und eine konventionelle Zirkumzision zum Verlust eines Teils der Penisschafthaut führen kann, sollte eine operative Korrektur möglichst frühzeitig in einem kinderurologischen Zentrum erfolgen.

Labiensynechie

Mit einem jeweiligen Altersgipfel in den ersten 2 sowie zwischen 6 und 7 Jahren kann eine Verklebung der Labia minora beobachtet werden. Meistens ist diese Verklebung asymptomatisch und löst sich spätestens mit Einsetzen der Pubertät spontan. Durch die Retention von Urin kann es jedoch zum klinischen Bild einer Pseudoinkontinenz kommen. In diesen Fällen sowie beim Auftreten von HWI sollte zunächst eine lokale Behandlung mit Östrogencreme erfolgen. Erst wenn diese erfolglos bleibt, kann die Labiensynechie in einer Kurznarkose mechanisch gelöst werden. In diesem Fall ist jedoch darauf zu achten, dass eine konsequente Nachbehandlung durch Salbenapplikation durchgeführt wird, um ein erneutes Verkleben zu verhindern.

Hypospadie

Definition

Der Begriff Hypospadie beschreibt eine Entität, deren folgende 3 Merkmale in unterschiedlicher Kombination und Ausprägung vorliegen können:

Das führende Symptom ist die Fehlmündung der Harnröhre, wobei der Meatus entlang einer Linie von der Normalposition auf der Glans bis zum Perineum platziert sein kann. Das zweite Merkmal ist eine ventrale Biegung des Penis. Diese kann bei milder Ausprägung lediglich die Glans betreffen, während bei stärker ausgeprägten Formen der ganze Penisschaft über seine ganze Länge gekrümmt sein kann. Das dritte Merkmal ist eine meist nicht zirkulär geschlossene Vorhaut, sodass diese auf der Dorsalseite der stets abgeflachten Glans aufliegt und dort mit dem inneren Blatt der Glans noch verklebt sein kann.

Eine Ursache der Hypospadie ist nicht bekannt. Die heute favorisierte Hypothese besagt, dass vor einem hereditären Hintergrund eine unzureichende Androgenstimulation während der embryologischen Entwicklung verantwortlich ist. Die Inzidenz scheint regional unterschiedlich zu sein und wurde z. B. in den Niederlanden mit 38 Hypospadien bei 10.000 Geburten angegeben, wobei die distalen Formen überwiegen. Bei der proximalen Hypospadie, zu der penoskrotale (Abb. 25.2) und perineale Fehlmündungen der Urethra zählen, gibt es eine Überschneidung zu dem großen Komplex der sexuellen Differenzierungsstörungen. Dabei kann die Hypospadie nur der äußerlich sichtbare Teil eines sehr komplexen Fehlbildungssyndroms sein, das einer umfangreichen Diagnostik und Therapie bedarf.

Diagnose

Abgesehen von den sehr milde ausgeprägten Formen, bei denen nur eine geringe Fehlmündung der Harnröhre im Bereich der Glans besteht und die Vorhaut die Glans mehr oder weniger vollständig umschließt, wird die Hypospadie meist direkt nach der Geburt beobachtet. Die sich anschließende Diagnostik erfolgt in Abhängigkeit des Lokalbefunds. In jedem Fall sollte eine Ultraschalluntersuchung der ableitenden Harnwege durchgeführt und die Position der Hoden palpatorisch oder sonographisch verifiziert werden. Bei ausgeprägten Formen der Hypospadie, muss die Möglichkeit einer sexuellen Differenzierungsstörung in Betracht gezogen und der Patient zunächst einem pädiatrischen Endokrinologen vorgestellt werden. Sollte sich der Verdacht bestätigen, so ist eine sehr ausführliche und individuell abzustimmende Beratung der Eltern vorzunehmen. Die früher geübte Praxis, den Lokalbefund entsprechend dem Kerngeschlecht chirurgisch zu korrigieren, sollte heute nicht mehr erfolgen. Diesbezüglich findet z. Z. sowohl gesellschaftlich als auch fachübergreifend ein Prozess des Umdenkens statt, der die Notwendigkeit einer sofortigen Geschlechtsdetermination und frühzeitigen chirurgischen Maßnahmen in Frage stellt.

Bei den meisten Patienten mit Hypospadie besteht jedoch kein Zweifel an der Geschlechtszugehörigkeit, sodass die Korrektur des Primärbefunds im Vordergrund steht. Über den optimalen Zeitpunkt der Operation besteht Uneinigkeit: Für eine frühzeitige Operation spricht, dass Wundheilung und Narbenbildung in diesem Alter günstiger sind. Andere Kinderurologen empfehlen eine Korrektur wegen der Größenverhältnisse erst während der ersten 3 Lebensjahre. Generell besteht Einigkeit, dass die operativen Maßnahmen während einer Lebensphase erfolgen sollten, die in die physiologische Amnesie des Kleinkindes fällt.

Die Behandlung von Patienten mit Hypospadien sollte wegen des fließenden Übergangs zu den sexuellen Differenzierungsstörungen (SDS) nur dort erfolgen, wo es eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe gibt, die sich mit den endokrinologischen, chirurgischen und ethischen Dimensionen dieser Entität befassen und wo die Möglichkeit zur späteren Transition dieser Patienten besteht (Kap. 26).

Therapie

Für das chirurgische Vorgehen gilt, dass der fehlplatzierte Meatus urethrae in keinem Fall ein Miktionshindernis darstellt und darum auch keiner chirurgischen Manipulation bedarf. Die Indikation zur chirurgischen Korrektur der Hypospadie an sich stützt sich auf zwei voneinander unabhängige Argumente. Erstens kann die Schaftkrümmung des Penis, wenn sie stärker als 25° ist, im späteren Lebensalter ein Kohabitationshindernis darstellen. Auch eine sehr weit proximal mündende Harnröhre wird eine physiologische Zeugung erschweren oder unmöglich machen. In diesen Fällen besteht die medizinische Notwendigkeit einer Korrektur. Die Indikation zur operativen Korrektur der sehr viel häufigeren distalen Hypospadie ohne Schaftkrümmung basiert auf der Überlegung, dass man den Kindern eine mögliche Stigmatisierung ersparen möchte. Denn gerade in einer Phase, in der die eigene Geschlechtszugehörigkeit wahrgenommen und ausgebildet wird, stellt die Hypospadie eine für jeden erkennbare Abweichung der Norm dar. Daher sollten auch die distalen Formen der Hypospadie frühzeitig korrigiert werden.

Für die Korrektur der Hypospadie gibt es eine Unzahl von Operationsmethoden. Einzelne Techniken werden über Jahrzehnte favorisiert, um dann modifiziert oder durch andere Varianten abgelöst zu werden. Diese Entwicklung ist ein Zeichen dafür, dass sich bisher kein Operationsverfahren als allen überlegen durchsetzen konnte. Denn Wundheilungsstörung und Narbenbildung führen in der Hypospadiechirurgie zu Fistelbildung und/oder Stenosierungen der Neourethra, wobei die Komplikationsrate bei distalen Hypospadien im einstelligen Bereich liegt. Sehr viel schwieriger ist die Einschätzung, welches chirurgische Vorgehen bei Vorliegen einer isolierten Schaftkrümmung bzw. bei proximalen Hypospadien zu bevorzugen ist. Da es auch hier viele Konzepte gibt, die gleichberechtigt nebeneinander stehen, sollten diese Operationen nur in den kinderurologischen Zentren durchgeführt werden, die über eine ausreichend große Erfahrung verfügen.

Maldeszensus Testis

Definition

Der physiologische Deszensus der Hoden erfolgt aus dem retroperitonealen Raum durch den Leistenkanal in das Skrotum (Kap. 26). Dieser Vorgang ist zum Zeitpunkt der Geburt bei nahezu allen Jungen abgeschlossen. Lediglich bei 1% besteht der Befund des sog. „leeren Skrotums“. Bei etwa 60% der Kinder mit Maldeszenus testis erreichen die Hoden innerhalb von 3 Monaten ihre Zielposition. In den verbleibenden Fällen bleibt der spontane Deszensus aus, wobei die rechte Seite häufiger betroffen ist. Ein beidseitiger Hodenhochstand wird in 10–20% aller Fälle beobachtet.

Im deutschen Sprachgebrauch werden nach klinischen Kriterien folgende Befunde unterschieden: beim Pendelhoden wird der betreffende Hoden lediglich durch den Kremasterzug bis in den Leistenkanal hochgezogen. Er kann manuell problemlos in das Skrotum verlagert werden und verbleibt in dieser Position. Beim Gleithoden lässt sich der aszendierte Hoden zwar auch in das Skrotum mobilisieren, wird aber spontan wieder in Richtung Leiste hochgezogen und befindet sich somit meistens in der Leiste. Beim sog. Abdominalhoden lässt sich auch unter idealen Untersuchungsbedingungen (z. B. im Schneidersitz) kein Hoden tasten. Unter der Annahme, dass der Deszensus dieses Hodens ausgeblieben ist, spricht man von einem Abdominalhoden, dessen Lage sich mittels Ultraschall oder Kernspintomographie nachweisen lässt. Eine Sonderform des „leeren Skrotums“ liegt vor, wenn es intrauterin zu einer Hodentorsion gekommen und der Hoden atrophiert ist. In diesem Fall zieht ein Funikulus spermaticus in die betreffende Skrotalhälfte. Bei einer chirurgischen Revision findet man am Ende des Ductus deferens lediglich eine atrophierte Reststruktur des zugrunde gegangenen Hodens.

Bei allen Patienten mit Maldeszensus testis muss die Diagnostik und Therapie bis zum Ende des ersten Lebensjahres abgeschlossen sein.

Therapie

Therapieziel ist, dass die Hoden sich mit Ende des ersten Lebensjahres definitiv im Skrotum befinden müssen, da ein enger Zusammenhang zwischen der Umgebungstemperatur des Hodens und der späteren Fertilität besteht. Dabei spielt die sehr komplexe Temperaturregelung im Skrotum eine zentrale Rolle, wobei nachweislich eine physiologische Temperaturdifferenz zwischen dem Leistenkanal und dem Skrotum besteht. Ein weiterer Grund für eine operative Hodenverlagerung ist, dass das Risiko einer malignen Entartung von Hodengewebe (im späteren Lebensalter) bis zu 40-mal höher ist, wenn der Hoden sich nicht im Skrotum befindet.

Für die Behandlung des Maldeszensus testis besteht die Möglichkeit einer Hormontherapie. Dabei wird entweder GnRH als Nasenspray oder hCG i.m. verabreicht. Die Wirksamkeit dieser Therapie beträgt ungefähr 20%, wobei eine Rezidivrate von 25% berücksichtigt werden muss. Sollte diese Therapieform in Erwägung gezogen werden, so muss man die Eltern ausführlich über die möglichen Nebenwirkungen dieser Hormonbehandlung aufklären und auch die Rate des spontanen Deszensus in die Überlegung einbeziehen.

Die chirurgische Therapie richtet sich nach dem Ausgangsbefund, wobei die Operationsverfahren weitgehend standardisiert sind.

Da Pendelhoden keiner Therapie bedürfen, sondern klinisch kontrolliert werden, ist die offene Operation des Gleithodens das am häufigsten verwendete Verfahren. Das Prinzip dieser Operation besteht darin, dass der im Funikulus spermaticus befindliche und sich immer am Ductus deferens anliegende Prozessus vaginalis peritonei aufgesucht, ggf. reseziert und vom Ductus deferens getrennt wird. Des Weiteren werden die Kremasterfasern durchtrennt, sodass schlussendlich nur die arterielle und venöse Gefäßversorgung des Hodens sowie der Ductus deferens verbleiben und den Hoden versorgen. Der limitierende Faktor bei der Hodenverlagerung ist immer die Länge der Gefäße, die jedoch bis in den retroperitonealen Verlauf hinein mobilisiert werden können. Meist kann durch diese Maßnahmen so viel Strecke gewonnen werden, dass der Hoden spannungsfrei in das entsprechende Skrotalfach verlagert und hier mit einer Naht als Torsionsprophylaxe fixiert werden kann. Dieser Eingriff kann in derselben Sitzung auch beidseitig durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem echten Kryptorchismus, bei denen also kein Hoden tastbar ist, muss obligatorisch eine Laparoskopie durchgeführt werden. Erst dann kann entschieden werden, welches Vorgehen in dem jeweiligen Fall anzuwenden ist. Sollte sich zeigen, dass Hodengefäße und ein Ductus deferens in den Leistenkanal hinein ziehen und kein Hoden tastbar ist, so ist es sehr wahrscheinlich, dass es sich um eine intrauterine Hodentorsion gehandelt hat. Der Beweis für eine Anorchie auf der entsprechenden Seite wird erbracht, wenn das Ende des Ductus deferens aufgesucht und das Fehlen des Hodens dokumentiert wird.

Liegen Hoden und Nebenhoden direkt vor dem Eintritt in den Leistenkanal, kann entschieden werden, ob ein einzeitiges Vorgehen noch möglich, oder– wie in den meisten Fällen – das zweizeitige Vorgehen nach Fowler Stephens erforderlich ist. Dazu werden die arteriellen und venösen Testiculargefäße durchtrennt. Die Durchblutung des Hodens erfolgt dann über die Gefäße, die den Ductus deferens begleiten sowie über das Gubernaculum. Im Abstand von 6 Monaten wird der Hoden dann mit dem zweiten Operationsschritt in seine endgültige Position im Skrotum verbracht.

Bei einseitiger Anorchie besteht die Möglichkeit eine Hodenprothese einzubringen. Allerdings sollte dieser Schritt erst dann erfolgen, wenn der verbleibende Hoden, dessen prophylaktische Pexie zu empfehlen ist, seine endgültige Größe erreicht hat.

Varicozele

Definition

Unter einer Varicozele versteht man einen venösen Rückstau im Plexus pampiniformis. Dieser ist meistens idiopathisch, kann aber auch als sekundäres Phänomen bei einem retroperitonealen Tumor auftreten.

Diagnose

Typischerweise tritt die Varicozele vornehmlich auf der linken Seite und vor Einsetzen der Pubertät auf. Es werden unterschiedliche Ausprägungen beschrieben, die meist keine Beschwerden verursachen.

Ausgehend von der klinischen Untersuchung, bei der die dilatierten Venen im Bereich des Skrotums sicht- und tastbar sind, muss obligatorisch eine Ultraschalluntersuchung des Retroperitoneums erfolgen, um einen möglichen Tumor auszuschließen.

Therapie

Die Frage, ob aus Gründen der Fertilitätserhaltung eine Behandlung der Varicozele erfolgen muss, ist nicht eindeutig geklärt. Meist wird eine Behandlung empfohlen. Neben einer interventionellen Therapie durch Verödung der Gefäße steht heute immer noch die operative Behandlung im Vordergrund. Das gängige Verfahren (nach Palomo) besteht darin, dass über einen offenen oder minimal invasiven Zugang die arteriellen und venösen Testiculargefäße im Retroperitoneum verschlossen und durchtrennt werden. Postoperativ kann auf der operierten Seite eine Hydrozele auftreten, die sich aber meist spontan wieder zurückbildet.

Kinderurologische Notfälle

Notfälle in der Kinderurologie sind selten und betreffen meist das männliche Genital. Im Einzelnen handelt es sich um folgende Situationen:

Das akute Skrotum

Akut auftretende Schmerzen im Skrotum stellen den dringendsten kinderurologischen Notfall dar. Differenzialdiagnostisch stehen die Torsion des Hodens, einschließlich des Samenstrangs oder der Morgagni-Hydatide an erster Stelle. Aber auch akute Entzündungen des Hodens oder Nebenhodens imponieren als akutes Skrotum. Dabei gilt der Grundsatz, dass bei akut auftretenden Schmerzen im Skrotum zu allererst an eine mögliche Hodentorsion gedacht werden muss. Hier spielt die Zeit eine wesentliche Rolle, um eine ischämiebedingte Atrophie des Hodens zu vermeiden. Neben der klinischen Untersuchung sollte auch eine Ultraschalluntersuchung einschließlich Dopplersonographie durchgeführt werden. Allerdings schließt auch der Nachweis einer erhaltenen Durchblutung des Hodens und Nebenhodens eine partielle oder totale Torsion des Hodens nicht aus.

Es gilt der Grundsatz, dass eine notfallmäßige Freilegung des Hodens nur dann unterbleiben darf, wenn bei einem akuten Skrotum die Torsion des Hodens definitiv ausgeschlossen ist, weil es sich um ein Begleitsymptom z. B. beim Lupus erythematodes handelt.

Oftmals findet sich bei der Freilegung des Hodens eine Torsion der Morgagni-Hydatide. Diese sollte abgetragen werden, um die Ursache der Schmerzen zu beseitigen. Wenn eine mechanische Ursache für die Beschwerden ausgeschlossen werden kann, finden sich oftmals Zeichen für eine akute Entzündung im Bereich des Hodens bzw. Nebenhodens. In diesem Fall sollte ein intraoperativer Abstrich sowie Urin zur mikrobiologischen Untersuchung eingesandt werden. Eine antibiotische Behandlung kann nach dem Eingriff auch ex juvantibus erfolgen.

Paraphimose

Ein weiterer kinderurologischer Notfall ist die Paraphimose, wenn sich die retrahierte Vorhaut nicht mehr reponieren lässt und damit hinter der Glans wie ein Schürring imponiert. In diesem Fall gilt es, die Vorhaut möglichst rasch wieder zu reponieren. Im günstigsten Fall gelingt dies nach Applikation von anästhesierender Creme. Bei diesem Manöver, das auch im warmen Badewasser durchgeführt werden kann, wird durch kontinuierlichen Druck auf die Glans versucht, diese durch den engen Schnürring der retrahierten Vorhaut zurückzuschieben. Sollte dieser Vorgang zu schmerzhaft sein, muss er in Allgemeinanästhesie erfolgen. Nach erfolgreicher Reposition des Präputiums sollte dann eine elektive Zirkumzision im Intervall von 1–2 Wochen empfohlen werden.

Nieren- und Harnwegsfehlbildungen (CAKUT)

Pathophysiologie und primäre Diagnostik

Die endgültige menschliche Niere entwickelt sich nach zwei Vorstadien (Pro- und Mesonephros) aus der Ureterknospe und dem metanephrogenem Blastem. Hierbei entsteht die Ureterknospe um die 11. Schwangerschaftswoche als Aussprossung epithelialer Zellen des Wolff-Gangs auf der Höhe des benachbarten metanephrogenem Blastems. In einem gegenseitigen induktiven proliferativen und differenzierenden Prozess kommt es zur Ausbildung tubulärer und glomerulärer Strukturen die schließlich das Nephron, Nierenkelche und Sammelrohre bilden. Die Ureterknospe wird zum Ureter. Die Nieren nehmen ihre Funktion im Gestationsalter zwischen der 11. und 13. Schwangerschaftswoche auf. Der fetale Urin bildet zum Zeitpunkt der Geburt bis zu 60% der gesamten Amnionflüssigkeit. Die Nephrogenese ist mit der 35. Schwangerschaftswoche weitgehend abgeschlossen. Störungen der bei diesem Prozess beteiligten zahlreichen und sequenziell aktivierten Entwicklungsgenen können zu unterschiedlichen Fehlbildungen der Nieren und der ableitende Harnwege führen, die unter dem Sammelbegriff CAKUT („congenital anomalies of the kidney and urinary tract“) zusammengefasst werden. Hierbei stellen Störungen der Interaktion zwischen der Ureterknospe und dem metanephrogenen Blastem während der frühen Nierenentwicklung einen zentralen Pasthomechanismus dar. CAKUT werden bei ca. 3–6:1.000 Neugeborene beobachtet und sind die Hauptursache für chronisches Nierenversagen im Kindesalter. Das phänotypische Spektrum von CAKUT reicht von vesikoureteralem Reflux bis hin zur Nierenagenesie. CAKUT tritt in ca. 10% der Fälle familiär auf, wird sowohl isoliert beobachtet als auch in Zusammenhang mit mehr als 500 bekannten syndromalen Erkrankungen. Bisher sind mehr als 40 CAKUT-assoziierte Gene beschrieben, die insgesamt ca. 20% der CAKUT-Fälle erklären. Einige dieser CAKUT-Gene konnten zu bestimmten Entwicklungsschritten der Nephrogenese zugeordnet werden. Eine genetische Abklärung ist bei nichtsyndromalen CAKUT-Patienten meist nicht erforderlich.

Mit Einführung einer qualitativ immer besser werdenden Pränataldiagnostik werden Fehlbildungen der Nieren- und ableitenden Harnwege deutlich früher und häufiger diagnostiziert. Dadurch kann eine kindernephrologische/-urologische Betreuung unmittelbar nach der Geburt beginnen. Mittels der pränatalen Sonographie (Oligo- oder Anhydramnion, Größe, Lage und Parenchymechogenität der Nieren, Nachweis von Zysten, Dilatation der Harnwege, Blasenwanddicke/-divertikel, dilatierte proximale Urethra) kann meist eine erste Zuordnung der vorliegenden CAKUT-Form gemacht werden, die postnatal mittels Sonographie und beim Vorliegen von erweiterten Harnwegen ggf. mittels Miktionszystourethrogramm (MCU), MR-Urogramm oder auch nuklearmedizinischen Methoden weiter abgeklärt werden sollte. Hierbei kommen beim Vorliegen von erweiterten Harnwegen die sonographischen Kriterien der Harntransportstörungen zum Tragen. Diese besagen, dass der Urin aus den ableitenden Harnwegen entweder nicht abfließen kann oder aus der Blase in den oberen Harntrakt zurückfließt. Die häufigsten Ursachen für eine angeborene Harntransportstörung sind: Ureterabgangsstenose, primär obstruktiver Megaureter, Urethralklappen, Duplikaturen der ableitenden Harnwege meist in Kombination mit einer Ureterozele und vesikoureteraler Reflux.

Anlagestörungen der Niere

Lage- und Fusionsanomalien

Störungen der Nierenaszension können zur dystopen Lage einer Niere z. B. im kleinen Becken (Beckenniere) führen. Die Nichtdarstellbarkeit einer Niere in der üblichen anatomischen Position mittels Ultraschall sollte immer Anlass geben, nach einer dystopen Niere zu suchen. Bei Verschmelzung der beiden unteren Nierenpole der Nierenanlagen spricht man von einer Hufeisenniere. Diese Fusions- und Lageanomalien gehen meist nicht mit Komplikationen einher und werden meist zufällig sonographisch entdeckt.

Nierenagenesie

Die einseitige Nierenagenesie kommt mit einer Häufigkeit von 1:1.000 Lebendgeborenen vor. Nach der Geburt kommt es zu einer kompensatorischen Hypertrophie der Gegenseite, die sich sonographisch nachweisen lässt. Falls sich keine zusätzliche Anlagestörung der Gegenseite findet, ist die Prognose gut. Bei bilateraler Nierenagenesie kommt es intrauterin zu einem Anhydramnion mit den Folgen einer Potter-Sequenz (syn. Oligohydramnion-Sequenz): Lungenhypoplasie, Gliedmaßenverkrümmungen und Gesichtsdysmorphie (weiter Augenabstand, Abflachung und Verbreiterung der Nase). Die Kinder versterben meist kurz nach der Geburt aufgrund der schweren Lungenhypoplasie.

Die Potter-Sequenz wird auch bei anderen mit einem Anhydramnion oder schweren Oligohydraminion einhergehenden Nierenfehlbildungen (z. B. Urethralklappen, autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung) beobachtet.

Nierenhypoplasie

Bei der Nierenhypoplasie, findet sich eine aufgrund einer verminderten Anzahl der Nephrone, sonographisch verkleinerte Niere. Bei beidseitiger Nierenhypoplasie ist die globale Nierenfunktion eingeschränkt mit den Folgen einer progredienten chronischen Niereninsuffizienz. Bei rein einseitigem Befall zeigt sich nach der Geburt eine kompensatorische Hypertrophie der Gegenseite. Die Nierenhypoplasie kann mit einer Augenbeteiligung einhergehen, welches als Reno-Kolobom-Syndrom bezeichnet wird und auf Mutationen im PAX2-Gen beruht. Differenzialdiagnostisch muss bei sonographisch „kleinen Nieren“ auch an eine Refluxnephropathie, Nephronophthise, Nierendysplasie oder dem Endstadium einer vaskulären Schädigungen oder eine Glomerulonephritis gedacht werden.

Nierendysplasie

Störungen der Differenzierung des metanephrogenen Blastem führen zur Nierendysplasie. Histologisch finden sich primitive tubuläre und glomeruläre Strukturen, Knorpelanlagen, glatte Muskelzellen und zystische Strukturen. Die Nierendysplasie kann segmental oder diffus die gesamte Niere betreffen und ist häufig mit anderen Nierenfehlbildungen (Hypoplasie, obstruktive und refluxive Fehlbildungen) assoziiert. Sonographisch finden sich kleine Nieren mit erhöhter Echogenität, reduzierter kortikomedullärer Differenzierung und einzelnen meist kleinen Zysten. Eine beidseitige Nierendysplasie führt zu einer progredienten Niereninsuffzienz und beruht häufig auf Mutationen im HNF-1B-Gen, die auch mit einem „Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY Typ 5) und Malformationen der Geschlechtsorgane wie Vaginaldysplasie und Uterusdysplasie einhergehen können.

Multizystische Nierendysplasie

Die multizystische Nierendysplasie ist eine meist einseitige großzystische Malformation mit funktionsloser Niere und fehlendem Ureter, die in 30% mit Anomalien der Harnwege auf derselben oder kontralateralen Seite einhergeht. Eine Nierenszintigraphie kann zum Nachweis der fehlenden Nierenfunktion ab der 4. Lebenswoche durchgeführt werden. Ein MCU ist nicht erforderlich. Falls keine weiteren Fehlbildungen vorliegen, kommt es zur kompensatorischen Hypertrophie der Gegenseite. Die multizystisch-dysplastische Niere bildet sich in den ersten Lebensjahren zu kleinen bindegewebigen Strukturen zurück. Eine Nephrektomie ist nur bei bestehendem Hypertonus zu erwägen und stellt eine Rarität dar. Die Gefahr einer malignen Entartung besteht nicht.

Doppelanlagen der Nieren und Harnleiter

Eine Variante der ableitenden Harnwege ist deren Duplikatur (engl. duplex system), die im deutschen Sprachraum als Doppelniere bezeichnet wird. Bei dieser seltenen Form haben sich in der Embryonalphase entweder zwei aus dem Wolf-Gang entstandene Ureterknospen separat in Richtung auf das metanephrogene Blastemsystem zubewegt (Ureter duplex) oder es hat sich eine Ureteranlage im Verlauf geteilt (Ureter fissus), sodass zwei voneinander getrennte Harnableitungssysteme entstanden sind. Dasselbe gilt auch für die Nierenbecken, Kelche und deren Gefäßversorgung. Diese anatomische Besonderheit kann eine Normvariante darstellen, die keinen Krankheitswert hat. Gelegentlich kommt es allerdings zu einer Obstruktion des kranialen Systems, weil dessen Harnleiter nach der Meyer-Weigert-Regel immer distal und damit ektop mündet. Diese Fehlmündung des Oberpolharnleiters kann mit dem Auftreten einer Ureterozele vergesellschaftet sein. Der Unterpolharnleiter ist in solchen Fällen oft refluxiv.

Wenn in der Ultraschalluntersuchung keine Harntransportstörung nachgewiesen wird und das Kind keine HWI aufweist, bedarf die Doppelniere keiner weiteren Diagnostik. Beim Auftreten von Harntransportstörungen sollte jedoch das im Folgenden skizzierte Vorgehen angewendet werden. Die Behandlungsnotwendigkeit folgt hier keinem strukturierten Prinzip, sondern bedarf einer sorgfältigen Einzelfallbetrachtung mit Festlegung eines Therapieplans.

Anlagestörungen der ableitenden Harnwege

Ureterabgangsstenose (UAS)

Die Ursache dieser Dilatation ist eine sanduhrförmige Einengung des Übergangs vom Nierenbecken in den Ureter. Die Ätiologie und der zugrunde liegende Pathomechanismus für diese Verengung sind nicht bekannt. Eine Ausnahme stellen untere Polgefäße dar, die an eben dieser Stelle über den Ureter ziehen und diesen intermittierend mechanisch obstruieren können. In über 90% der Fälle tritt die UAS einseitig auf, wobei sowohl die linke Seite, als auch das männliche Geschlecht häufiger betroffen sind.

Diagnose

Wenn pränatal eine Harntransportstörung festgestellt wurde, erfolgt eine qualifizierte Ultraschalluntersuchung der ableitenden Harnwege nach der Geburt. Die Dilatation des Nierenbeckens bzw. der Kelchgruppen erfolgt nach den Richtlinien und Qualifikationen der DEGUM Im Fall einer isolierten Ureterabgangsstenose ist die Ultraschalluntersuchung lediglich ein morphologisches Korrelat, so dass man für die Beurteilung der dynamischen Komponente eine Isotopennephrographie benötigt. Am weitesten verbreitet ist hier die MAG3-Szintigraphie, die ab ca. der 4. Lebenswoche durchgeführt werden kann. Meist kann in der Zusammenschau von Ultraschall und Szintigraphie die Diagnose einer Ureterabgangsstenose hinreichend genau gestellt werden (Abb. 25.3). Sollte dieses nicht möglich sein, kann ein MR-Urogramm notwendig sein, das in diesem Lebensalter üblicherweise in Allgemeinanästhesie erfolgt.

Therapie

Aus zahlreichen Untersuchungen wissen wir, dass die Ureterabgangsstenose in ca. 50% eine Spontanremission zeigt. Leider gibt es keine Indikatoren, die diese Entwicklung voraussagen können. Allerdings gilt die generelle Einschätzung, dass bei hochgradigen Ureterabgangsstenosen mit stark verzögerten Abflussverhältnissen nur eine geringe Chance auf spontane Besserung besteht. Da es keine klaren Kriterien gibt, die eine frühzeitige operative Korrektur zweifelsfrei indizieren, hat jedes kinderurologische Zentrum einen individuellen Diagnostik- und Behandlungsalgorithmus entwickelt, der jedoch keinen Anspruch auf Allgemeinverbindlichkeit erheben darf. Folgende Kriterien sind jedoch meistens wegweisend für eine Korrektur:

• Verminderte Partialfunktion der betroffenen Seite <40%,

• Auftreten von HWI,

• Harntransportstörung IV. Grades in Kombination mit einem dekompensierten Abflussverhältnis unter Furosemidbelastung.

Bei den vielen Kindern sind die Befunde der ersten Untersuchungen noch unspezifisch, sodass man bei Symptomfreiheit zunächst eine abwartende Haltung einnehmen und die Untersuchungen nach 3 oder 6 Monaten wiederholen kann. Meist lässt sich nach dieser Zeit besser einschätzen, ob die Abflussverhältnisse sich verbessern, stagnieren oder schlechter werden. Aus der Zusammenschau von 2 oder 3 Untersuchungen kann die Entscheidung über ein operatives oder konservatives Vorgehen ableitet werden.

Ältere Kinder, bei denen die Ureterabgangsstenose im Säuglingsalter nicht entdeckt wurde, werden später wegen klinischer Symptome vorgestellt. Dazu gehören HWI, Flankenschmerzen und/oder erhöhter Blutdruck. Auch in diesen Fällen oder bei sonographischen Zufallsbefunden, kann der oben genannte diagnostische Algorithmus angewandt werden. Hier genügt meistens schon ein einzelnes Isotopennephrogramm, um die Indikation zur Operation zu stellen, da die Kriterien der symptomatischen Ureterabgangsstenose bereits erfüllt sind.

Ureterabgangsstenosen können bei sog. Doppelnieren (Abschn. 25.3.1) auftreten, wobei meistens der Unterpol betroffen ist. Die diagnostische und therapeutische Vorgehensweise unterscheidet sich jedoch nicht vom Vorgehen bei Einzelsystemen.

Die Ureterabgannstenose wird meistens im Rahmen der Pränataldiagnostik entdeckt. Nur ca. 50% dieser Fälle bedürfen schlussendlich der operativen Behandlung, da diese Entität ein hohes Maß an Spontankorrektur aufweist.

Operative Therapie

Die seit Jahrzehnten etablierte Technik der Pyeloplastik nach Anderson-Hynes ist zweifellos das Operationsverfahren der Wahl. Hierbei wird der sanduhrförmige Übergang vom Nierenbecken zum Harnleiter reseziert und dieser anschließend an das Nierenbecken anastomosiert. Ob das dilatierte Nierenbecken reduziert und modelliert werden muss, ist bis heute nicht einheitlich zu beantworten und obliegt der individuellen Entscheidung des Operateurs. Üblicherweise erfolgt die pelvinoureterale Anastomose über einem einliegenden Katheter, der entweder als JJ-Katheter das Nierenbecken in die Blase drainiert, oder transrenal und transkutan ausgeleitet wird. Der Nachteil des JJ-Katheters ist, dass eine zweite Narkose notwendig wird, um den Katheter wieder zu entfernen.

Diese gut etablierte Operationsmethode der Pyeloplastik kann über einen offenen retroperitonealen Zugang oder immer häufiger minimal invasiv über einen transperitonealen oder retroperitonealen Zugang durchgeführt werden. Die Erfolgsquote dieser Operation liegt unabhängig von der Zugangsart bei über 95%.

Eine besondere Situation ergibt sich, wenn bei Neugeborenen eine dekompensierte Ureterabgangsstenose auf beiden Seiten mit einem postrenalen Nierenversagen besteht. In diesen Fällen können die Nierenbecken extrem dilatiert sein und bedürfen einer akuten Entlastung mittels perkutaner Nephrostomie. Anschließend erfolgt dann das oben genannte Vorgehen sowie eine zeitnahe operative Korrektur.

Primär obstruktiver Megaureter (POM)

Definition

Wenn bei einer prä- oder postnatal sonographisch diagnostizierten Harntransportstörung nicht nur das Nierenbecken und die Kelche dilatiert sind, sondern sich darüber hinaus auch der Harnleiter erweitert darstellt, so kann dieses durch eine Stenosierung des ureterovesikalen Übergangs bedingt sein. Dieser sog. primär obstruktive Megaurether (POM) kann ein- und beidseitig auftreten.

Diagnose

Das diagnostische Vorgehen entspricht zunächst dem genannten Vorgehen bei Harntransportstörungen. Allerdings sollte die sonomorphologische und szintigraphische Funktionsuntersuchung v. a. bei Jungen durch ein Miktionszystourogramm ergänzt werden, um ein subvesikales Abflusshindernis auszuschließen. Außerdem können primär obstruktive Megaureteren zusätzlich auch einen vesikouretheralen Reflux aufweisen. Dieses auf den ersten Blick widersprüchlich erscheinende Phänomen lässt sich dadurch erklären, dass der mögliche vesikoureterale Reflux durch eine Fehlmündung im Bereich des vesikoureteralen Übergangs bedingt ist, während die urodynamisch relevante Abflussbehinderung auf eine unzureichende Transportfunktion des Harnleiters zurückgeführt werden kann.

Der primär obstruktive Megaureter ist eine funktionelle Abflussbehinderung der betreffenden Seite, die eine Domäne des konservativen Vorgehens darstellt, weil diese Obstruktionen nahezu alle spontan maturieren.

Therapie

Die Behandlung des POM erfolgt primär konservativ, da mit einer spontanen Ausreifung der Obstruktion gerechnet werden kann. Um diesen Spontanverlauf zu beurteilen, sind regelmäßige Ultraschalluntersuchungen und ggf. auch Nierenszintigraphien notwendig. Sollte sich unter der abwartenden Haltung keine Infektfreiheit erreichen lassen bzw. die Partialfunktion der betroffenen Niere abnehmen, so gibt es mehrere Möglichkeiten der interventionellen bzw. operativen Behandlung.

Eine Möglichkeit ist die Anlage einer Ureterokutaneostomie nach Sober, um die Drainage der betroffenen Niere zu gewährleisten und die spontane Maturation des ureterovesikalen Übergangs abzuwarten. Alternativ kommt auch die antirefluxive Reimplantation des Harnleiters in die Blase in Frage. Von einer primären Operation sollte jedoch möglichst Abstand genommen werden, da v. a. wegen des erheblich dilatierten Harnleiters – der bei dem Eingriff modeliert werden muss –postoperativ ein vesikoureteraler Reflux auftreten kann, der seinerseits ursächlich für HWI sein kann. Alternativ können auch interventionelle Verfahren eingesetzt werden, bei denen entweder nur ein JJ-Katheter eingelegt oder aber der enge ureterovesikale Übergang mit einem Ballondilatator geweitet wird. Allerdings besteht hier das Risiko, dass durch diese Maßnahme in ca. 50% der Fälle ein vesikoureteraler Reflux sekundär induziert wird.

In seltenen Fällen können Ureterabgangsstenosen und primär obstruktiver Megaureter im selben ableitenden Harnsystem gleichzeitig auftreten. In diesen Fällen ist ein MR-Urogramm zur Beurteilung der Situation auf jeden Fall hilfreich. Die Behandlungsstrategie sieht hier vor, zunächst die Ureterabgangsstenose operativ zu korrigieren und den primär obstruktiven Megaurether als separate Entität zu beurteilen und entsprechend den genannten Modalitäten möglichst konservativ zu begleiten.

Harnröhrenklappen

Definition

Unter dem Begriff „Urethralklappen“ wird eine Erkrankungsentität zusammengefasst, die primär durch den Nachweis einer segelförmigen Membran in der Hahnröhre definiert ist. Diese Membran befindet sich im Bereich der hinteren Harnröhre, also am Übergang der prostatischen in die penile Urethra. Durch dieses unterhalb der Harnblase gelegene Hindernis wird der Urinstrahl behindert und abgeschwächt. Urethralklappen treten sehr selten (Häufigkeit ca. 1:5.000 Geburten) und ausschließlich beim männlichen Geschlecht auf.

Allerdings ist die Erkrankung der „Urethralklappe“ wesentlich komplizierter, als bisher angenommen. Zunächst ging man davon aus, dass ein anatomisch fixiertes Durchflusshindernis in der Harnröhre die einzige pathologische Veränderung sei, die lediglich zu einem Harnaufstau führe. Alle weiteren Symptome, einschließlich des vesikoureteralen Refluxes und die nachfolgender Schädigung der Nieren wurde zunächst als Komplikationen der eingeschränkten Blasenentleerung verstanden.

In den letzten 20 Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass neben der beschriebenen Einengung der Harnröhre gleichzeitig eine funktionelle Blasenentleerungsstörung besteht, die ähnlich stark ausgeprägt sein kann, wie bei neurogener Fehlinnervation der Blase. Zusätzlich sind bei ca. 50% dieser Patienten mehr oder weniger stark ausgeprägte Nierendysplasien zu finden. Letztendlich bedürfen die meisten Patienten mit schwerer Verlaufsform bzw. 25–30% aller Patienten mit Urethralklappen früher oder später einer Nierenersatztherapie (Dialyse, Nierentransplantation).

Warum sich die Erkrankung in so variablen Mustern zeigt, ist bislang nicht geklärt. Es kann jede nur erdenkliche Kombination der genannten Symptome beobachtet werden. Auch gibt es bis heute keinen Parameter, mit dem eine sichere Prognose des individuellen Krankheitsverlaufs gestellt werden kann. Trotzdem darf für diejenigen Patienten eine günstige Prognose angenommen werden, die in der ersten Lebenswoche normale Nierenfunktionswerte aufweisen, die auch während des weiteren Wachstums stabil bleiben.

Diagnose

Die zentrale Forderung lautet nach wie vor, dass Urethralklappen so früh wie möglich erkannt werden müssen. Idealerweise erfolgt dieses bereits während der Pränataldiagnostik. Wenn der Verdacht auf Urethralklappen pränatal geäußert wurde, sollte die Hahnröhre unmittelbar nach der Geburt mit einem Katheter geschient werden. Diese Maßnahme gelingt immer, weil die Urethralklappen lediglich ein Abflusshindernis darstellen und eine retrograde Instrumentierung der Harnröhre nicht behindern.

Die erste diagnostische Maßnahme bei diesen Kindern ist dann das MCU, bei dem sich die Harnröhre und damit das Vorhandensein von Klappen nur im seitlichen Strahlengang sicher beurteilen lässt. Beim Nachweis von Klappen erfolgen dann neben der Sonographie ein ING sowie die Untersuchung von Kreatinin und Harnstoff.

Harnröhrenklappen sind eine Entität, die durch die subvesikale Abflussbehinderung, die Nierendysplasie und die funktionelle Blasenentleerungsstörung gekennzeichnet ist. Eine Früherkennung wird den schicksalhafte Verlauf nicht beeinflussen, kann aber die Begleit- und Folgeerkrankungen verhindern.

Therapie

Um dem potenziell fatalen Erkrankungsverlauf vorzubeugen, wurden bereits in den 1990er Jahren intrauterine Ableitungsoperationen entwickelt und durchgeführt, die leider nicht erfolgreich waren und den schicksalhaft ungünstigen Verlauf dieser Patienten nicht beeinflussen konnten. Darum ist es bis heute gängige Praxis, die im Zusammenhang mit Urethralklappen auftretenden Schädigungen der Blase und der Nieren so früh wie möglich nach der Geburt zu erkennen und so gut wie möglich zu behandeln. Dabei muss man berücksichtigen, dass angeborene Funktions- oder Anlagestörungen nicht korrigiert werden können. Folgeerkrankungen und deren Konsequenzen lassen sich heute jedoch gut beherrschen und sind für das Gesamtüberleben nicht mehr limitierend.

Die Behandlung von Kindern mit Urethralklappen erfolgt nach zwei unterschiedlichen Strategien, deren gemeinsames Ziel darin besteht, die Nierenfunktion zu schützen. Eines dieser Konzepte sieht vor, den erhöhten Auslasswiderstand Harnblase vollständig auszuschalten, indem zwei Ureterostomata angelegt werden, die für mehrere Jahre bestehen bleiben. Die weiteren Maßnahmen richten sich später nach der Stabilität der Nierenfunktion.

Ein anderes Stufenkonzept entlastet zunächst nur die Harnblase über einen Katheter gefolgt von der Schlitzung der Urethralklappe als einzige operative Maßnahme. Die Anlage von Ureterostomata erfolgt nur als ultima ratio. Die späteren Maßnahmen (Management der Blasensentleerung, Nierenersatztherapie, etc.) richten sich nach dem individuellen Verlauf jedes einzelnen Patienten.

Der individuelle Krankheitsverlauf eines Patienten mit Urethralklappen kann nicht prognostiziert werden. Die mittel- und langfristigen Konsequenzen sind Urininkontinenz, rezidivierende HWI und Niereninsuffizienz. Ein günstiger Krankheitsverlauf kann an angenommen werden, wenn die Nierenfunktion in der ersten Lebenswoche nicht eingeschränkt ist und wenn die notwendigen therapeutischen Maßnahmen so früh wie möglich eingeleitet worden sind. Das gilt v. a. für die Vermeidung von fieberhaften HWI. Eine schwerwiegende Funktionseinschränkung der Harnblase sowie einer ausgeprägten Nierendysplasie, wenn diese bereits zum Zeitpunkt der Geburt vorliegen, können auch durch rechtzeitige und korrekte therapeutische Maßnahmen nicht korrigiert und der schicksalhafte Verlauf nicht kompensiert werden.

Ureterozele

Bei Kindern treten Ureterozelen meistens im Zusammenhang mit einem gedoppelten Ableitungssystem auf. Die Behandlung richtet sich nach den jeweiligen Ergebnissen des diagnostischen Algorithmus bei HTS. Kleine Ureterozelen, bei denen keine urodynamisch wirksame Abflussbehinderung besteht, bedürfen Insbesondere bei Infektfreiheit keiner Intervention. Die interventionelle bzw. operative Behandlung richtet sich nach dem Lokalbefund. Es besteht die Möglichkeit, Ureterozelen zunächst über einen zystoskopischen Zugang zu schlitzen und deren spontane Involution abzuwarten. Allerdings besteht in ca. 50% der Fälle das Risiko, dass sich ein vesikoureteraler Reflux ausbildet. Alternativ kann bei gedoppelten Systemen auch eine Ureterozystoneostomie en bloc erfolgen, wobei beide Harnleiter antirefluxiv in die Harnblase reimplantiert werden.

Auf sog. adulte Ureterozelen bei Einzelsystemen trifft man im Kindesalter nur selten und diese bedürfen nur dann der Therapie, wenn sie eine signifikante Abflussbehinderung darstellen und/oder HWI auftreten.

Vesikoureteraler Reflux (VUR)

Definition

Wenn der antirefluxive Mechanismus des ureterovesikalen Übergangs gestört ist, kommt es zu einem Reflux (VUR) von Urin in den Harnleiter bzw. bis das Nierenbeckenkelchsystem. Der VUR kann als primärer, angeborener Reflux auftreten oder sekundär Folge einer mechanischen oder neurogenen Blasenentleerungsstörung sein. Beim angeborenen VUR mündet der Harnleiter in einem steilen Winkel in die Harnblase und weist somit keinen intramuralen, submukösen Verlauf auf, der für die Effektivität des antirefluxiven Mechanismus notwendig ist. Beim sekundären VUR besteht entweder eine mechanische Abflussbehinderung aus der Blase (z. B. Urethralklappen, Urethrastenose) oder eine funktionelle Blasenentleerungsstörung (z. B. traumatischer Querschnitt, Spida bifida).

Nach heutigem Kenntnisstand führt der Reflux von Urin in die Niere an sich nicht zu einer Schädigung des Organs. Der pathophysiologische Mechanismus beim VUR besteht darin, dass durch den Reflux des Urins die vollständige Entleerung des Urins ausbleibt und somit ein Pendelvolumen zu einer chronischen Restharnbildung führt, welche wiederum das Auftreten von HWI begünstigt. Diese sind dann von klinischer Relevanz, wenn sie als sog. komplizierte HWI und damit als Pyelonephritis imponieren und zu einer irreversiblen Schädigung von Nierenparenchymen führen können.

Diagnostik

Der Verdacht auf Vorliegen eines VUR wird gestellt, wenn sich im Ultraschall eine Erweiterung der ableitenden Harnwege und die erweiterten Harnleiter retrovesikal darstellbar sind. Der Goldstandard für die Diagnose des VUR ist nach wie vor das Miktionszystourogramm (MCU) und die Klassifikation Grad I–V nach der internationalen Refluxstudie in Anlehnung an Pakkuleinen (Abb. 25.4). Um die nicht unerhebliche Strahlenbelastung eines MCU zu vermeiden, wird zunehmend auch eine sonographische Refluxdiagnostik mit Kontrastmittel durchgeführt. Allerdings gibt es diese Untersuchung keine allgemeingültige Klassifikation.

Bei Nachweis eines vesikoureteralen Refluxes sollte ergänzend ein Isotopennephrogramm durchgeführt werden, um die Partialfunktion der Nieren zu dokumentieren. Mögliche Narbenbildung durch vorangegangene komplizierte HWI können entweder sonographisch oder mittels DMSA-Szintigraphie aufgezeigt werden.

Bei Kindern, die bereits eine Urinkontinenz erreicht haben, gehören auch Trink-, Miktions- und Stuhlgangstagebücher, einschließlich einer Uroflowmessung mit Bestimmung des Restharns zur Basisdiagnostik.

Der vesikoureterale Reflux kann unterschiedliche Ursachen haben, sodass eine ausführliche Diagnostik erforderlich ist, die auch die funktionellen Entleerungsstörungen der Blase erfassen müssen. Bei einer guten Aussicht auf spontaner Maturation des vesikoureteralen Antirefluxmechanismus ist ein konservativer Behandlungsversuch die erste Wahl.

Therapie

Oberstes Ziel jeder Therapie ist die Vermeidung von komplizierten HWI. Da der angeborene vesikoureterale Reflux eine hohe Rate der Spontanmaturation zeigt, kann ein konservatives Vorgehen auch bei hochgradigen Refluxen gerechtfertigt sein. Im Rahmen der Verlaufs- oder Kontrolluntersuchung ist es nicht notwendig die Miktionszystourographie regelmäßig zu widerholen (Cave: Strahlenexposition in der Nähe der Gonaden), da das Behandlungsziel nicht die Korrektur des VUR an sich, sondern die Infektfreiheit ist. Hier genügen regelmäßige Urinkontrollen und Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der retrovesikalen Darstellung des Ureters und der Harntransportstörung. Die Frage, ob diese Patienten eine Infektprophylaxe erhalten sollen, oder ob die Eltern angehalten werden, den Urin regelmäßg mittels Teststreifen zu untersuchen, hängt von vielen Faktoren ab und sollte insbesondere das Vorliegen von rezidivierenden HWI berücksichtigen (Abschn. 25.5).

Bei ausbleibendem Therapieerfolg bei konservativem Vorgehen wäre die zystoskopische Unterspritzung der Uretermündung der nächste folgerichtige Schritt. Dabei wird unter zystoskopischer Sichtkontrolle ein Dextranomer über eine Injektionsnadel zwischen Harnleiter und Detrusor injiziert, sodass der oben beschriebene antirefluxive Mechanismus zumindest passager simuliert wird. Die Erfolgsrate der Unterspritzung steht in einem reziproken Verhältnis zum Grad des VUR. Diese Behandlung kann ein bis zweimal wiederholt werden.

Sollten konservative bzw. interventionelle Maßnahmen nicht zur Infektfreiheit führen, so bleibt immer noch die Antirefluxchirurgie. Dabei gibt es transvesikale und extravesikale Verfahren, bei denen der antirefluxive Ventilmechanismus hergestellt wird. Bei diesen Engriffen wird der Harnleiter entweder in die Harnblase neu implantiert (Technik nach Cohen oder Leadbetter-Politano) oder es wird über einen extravesikalen Zugang der Detrusor über dem Harnleiter rekonstruiert (Lich-Gregoire). Alle diese Verfahren können heute auch minimal invasiv durchgeführt werden.

Eine besondere Situation liegt dann vor, wenn der VUR sekundär durch eine übergeordnete Pathologie bedingt ist. Hier gilt es entweder die Ursache der Blasenentleerungs- bzw. Funktionsstörung zu beseitigen bzw. nach entsprechenden urodynamsichen Untersuchungen ein Management der Blasenentleerung anzuwenden.

Blasenentleerungsstörungen, Enuresis und funktionelle Harninkontinenz

Definition

Blasenentleerungsstörungen beziehen sich zum einen auf die Reservoirfunktion der Blase als auch auf die Kontinenz und die willkürlich kontrollierte Blasenentleerung. Aus diesem Grund gibt es vielfältige Ursachen, die sowohl somatisch (rekonstruierte Blasenextrophie, Urethralklappen), als auch neurologisch (Spina bifida), psychogen oder im Rahmen einer Entwicklungsverzögerung bedingt sein können. Somit subsumieren sich unter diesem Begriff sowohl häufige Alltagsprobleme wie z. B. die Enuresis als auch komplexe Erkrankungen der Blase und deren neurogene Dysfunktion.

Diagnose

Die vielfältigen Ursachen einer Blasenfunktionsstörung erlauben es nicht einen allgemeingültigen Algorithmus für die Diagnostik aufzustellen. In jedem Fall bedarf es einer sehr ausführlichen und umfassenden Anamnese, einer Ultraschalluntersuchung der ableitenden Harnwege sowie einer körperlichen Untersuchung, die ggf. auch in Narkose erfolgen muss, wenn eine Zystoskopie erforderlich ist. Des Weiteren sollten Patienten, bei denen eine Urinkontinenz aufgrund ihres Alters erwartet werden kann, über mehrere Tage ein Trink-, Miktions- und Stuhlgangsprotokoll führen. Zusätzlich können als sog. „kleine Urodynamik“ wiederholte Uroflowmessungen einschließlich einer Restharnbestimung durchgeführt werden. Diese kann durch eine Ableitung des Beckenbodens-EMG mittels Klebeelektroden ergänzt werden. Bei allen Patienten, bei denen eine neurogene Dysregulation der Blasenfunktion angenommen wird, ist eine vollständige urodynamische Untersuchung unerlässlich. Auf eine gleichzeitige Videomiktionsurographie unter Durchleuchtung sollte aus Gründen der Strahlenhygiene möglichst verzichtet werden.

Bei Blasenentleerungsstörungen muss zwischen funktionellen Begleiterscheinungen einer Entwicklungsverzögerung und den Symptomen übergeordneter Struktureller oder neurologischer Erkrankungen unterschieden werden.

Therapie

Hinsichtlich der Therapie funktioneller bzw. durch Entwicklungsverzögerung bedingter Inkontinenzereignisse hat die „Konsensusgruppe Kontinenzschulung“ ein sehr ausführliches Manual erarbeitet, dessen wesentliche Inhalte auch in den AWMF-Leitlinien „Enuresis und nicht-organische (funktionelle) Harninkontinenz bei Kindern und Jugendlichen“ niedergelegt wurden.

Für die Behandlung komplexer Blasenfunktionsstörungen, die Teil einer übergeordneten Erkrankung sind, stehen auch in der pädiatrischen Urologie alle Möglichkeiten der operativen Behandlung zur Verfügung, die in der Urologie beim Erwachsenen etabliert sind. Allerdings sollte der Zeitpunkt für eine definitive Versorgung mittels Blasenaugmentationen, katheterisierbaren Stomata (Mitrofanoff-Operation), der Einsatz artifizieller Sphinkter und ähnliche eingreifender Interventionen sehr sorgfältig abgewogen werden, da sie eine hohe Compliance des Patienten erfordern. Es gilt also zu bedenken, dass die bewusste Entscheidung für ein lebenslang notwendiges Management der Blasenfunktion von Kindern und Jugendlichen vor und während der Pubertät nur schwerlich getroffen werden kann. Des Weiteren ist zu bedenken, dass alle chirurgischen Verfahren, die bestehende Strukturen definitiv zerstören, in Anbetracht der möglichen medizinischen Weiterentwicklung kritisch betrachtet werden müssen. Eltern sind darum sehr sorgfältig darüber aufzuklären, welche rekonstruktiven Maßnahmen gleichzeitig eine irreversiblen Veränderung oder Zerstörung bestehender Strukturen bedeuten und welche möglichen Konsequenzen diese Entscheidung für die vor ihrem Kind liegende Lebensspanne haben kann.

Harnwegsinfektionen

Die Harnwege sind nach den Luftwegen die häufigste Lokalisation von bakteriellen Infektionen. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei Kindern mit Harnwegsinfektionen (HWI) hat in den letzten Jahrzehnten die Prävention bleibender Nierenschäden in den Vordergrund gerückt. Unzureichend behandelte erste HWI können zu bleibenden Schäden führen. Bereits beim ersten HWI sollte eine Risikoevaluierung inkl. Nierensonographie durchgeführt werden. Präventive Maßnahmen wie antibiotische Dauertherapie, operative Korrekturen und die Behandlung funktioneller Störungen sollten frühzeitig zur Risikominimierung eingeleitet werden.

Definition

Harnwegsinfektion (HWI) ist der Oberbegriff für eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit dem Nachweis von pathogenen Erregern im Harntrakt. Als asymptomatische Bakteriurie bezeichnet man den Nachweis von ≥105 Bakterienkolonien/ml im frischen Mittelstrahlurin ohne weitere pathologische Befunde.

Einteilung nach der Lokalisation

Die Pyelonephritis ist ein fieberhafter HWI mit Beteiligung des Nierenparenchyms und der oberen Harnwege (Tab. 25.1). Die fokal-bakterielle Pyelonephritis, die über den Nachweis von Perfusionsausfällen in der Nierendopplersonographie gestellt wird, kann in einen Nierenabszess übergehen. Eine Zystitis ist die Entzündung der unteren Harnwege ohne Fieber mit schmerzhaften Blasenentleerungen (Dysurie), häufigen Miktionen (Pollakisurie) und Harninkontinenz.

	Pyelonephritis wahrscheinlich	Pyelonephritis unwahrscheinlich
BSG (1. Stunde)	>25 mm (nW)	<25 mm (nW)
CRP	>20 mg/l	<20 mg/l
Prokalcitonin	>1,0 ng/ml	>0,5 ng/ml
Fieber	>38,5°C	<38,5°C
Leukozytose und Linksverschiebung	Vorhanden	Nicht vorhanden
Leukozytenzylinder	Beweisend	-
Nierensonographie: Nierenvolumen, (-länge)	Vergrößert (>2 Standardabweichungen)	Nicht vergrößert

Im Rahmen einer Pyelonephritis kann es zu schweren Schäden am Nierenparenchym kommen (Narbenbildung), während eine Zystitis meist harmlos verläuft.

Einteilung nach Symptomatik

• Ein symptomatischer HWI ist eine mit Fieber, schmerzhafter Miktion, Bauchschmerzen (selten Flankenschmerzen) und Allgemeinsymptomen wie Erbrechen und Nahrungsverweigerung einhergehende Erkrankung, der eine Pyelonephritis oder Zystitis zugrunde liegt.

• Ein asymptomatischer HWI wird zufällig durch den Nachweis einer signifikanten Bakteriurie und Leukozyturie im Urin entdeckt. Oftmals wird dabei eine Harninkontinenz beobachtet.

• Als eine asymptomatisch Bakteriurie (ABU) wird definitionsgemäß der isolierte Nachweis einer Bakteriurie im Urin bezeichnet, häufig wird aber unter ABU auch der rezivierende HWI ohne klinische Symptome verstanden.

• Eine Urosepsis ist die schwerste Verlaufsform der Pyelonephritis und wird v. a. bei Neugeborenen und Nierentransplantierten beobachtet.

Einteilung nach Komplikationsmöglichkeiten

Ein unkomplizierter HWI liegt vor, wenn der Harntrakt anatomisch unauffällig ist, die Blasenfunktion normal ist, eine normale Nierenfunktion besteht und kein Immundefekt vorliegt. Um komplizierte HWI handelt es sich, wenn ein oder mehrere folgender Tatbestände vorliegen: Harntraktfehlbildungen, Harnabflussbehinderungen, vesikoureteraler Reflux, Harntraktkonkremente, neurogene Blasenentleerungsstörungen, Immundefizienz und Niereninsuffizienz.

Epidemiologie

HWI gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten im Kindesalter. Insgesamt erkranken 1,1% der Jungen und 3% der Mädchen bis zu ihrem 10. Lebensjahr an einem HWI. Neuere Publikationen weisen sogar noch höhere Inzidenzen der HWI für beide Geschlechter auf. Demnach erkranken 1,6% der Jungen und 7,8% der Mädchen bis zum 6. Lebensjahr an einem HWI. Es handelt sich dabei um keine echte Zunahme der Häufigkeit, sondern um eine erhöhte Erkennungsrate bei verbesserter und sorgfältigerer Diagnostik. Jungen erkranken vorwiegend im 1. Lebensjahr mit Pyelonephritis, wobei die Hälfte davon angeborene Harnwegsanomalien als prädisponierende Faktoren aufweist. Auch bei Mädchen liegt die höchste Inzidenz der HWI im Säuglingsalter, jedoch erkranken sie im Kindesalter weitaus häufiger als Jungen.

Die Geschlechtswendigkeit (♂/♀) ist bei Neugeborenen 2:1 und bei 2- bis 3-Jährigen 1:10. Auch zu Rezidiven kommt es bei Mädchen häufiger als bei Jungen: 30% der Mädchen erleiden innerhalb eines Jahres einen 2. HWI und 50% innerhalb von 5 Jahren. Asymptomatische HWI treten bei 1–3% der Schulmädchen auf und rezidivieren bei 80% dieser Patientinnen.

Pathogenese

Assoziierte Harnwegsanomalien

Obstruktive Harnwegsanomalien der ableitenden Harnwege sind bei Jungen häufiger als bei Mädchen im Rahmen von HWI zu finden (10% bzw. 2%). Ein vesikoureteraler Reflux liegt bei 30–40% der Kinder mit erstem HWI vor.

Erreger

Der häufigste Erreger bei ersten HWI ist E. coli (80–90%), gefolgt von Klebsiella, Proteus-Spezies und Enterokokken. Proteus findet sich insbesondere bei der Zystitis der Jungen (30%). Staphylococcus saprophyticus ist als Erreger akuter HWI bei Adoleszenten bekannt. Bei Kindern mit rezidivierenden HWI unter Prophylaxe und bei Kindern mit Fehlbildungen der Harnwege und funktionellen Blasenentleerungsstörungen finden sich häufiger Problemkeime und multiresistente Erreger wie Pseudomonas, Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis. Selten sind Haemophilus influenzae und Streptokokken der Gruppe B Erreger von HWI sowie Pilze (Candida spezies) und Viren (Adenoviren).

Infektionsweg

In der Neugeborenenperiode findet eine hämatogene Ansiedlung der Bakterien im Harntrakt statt. Jenseits dieser Lebensphase ist die Eintrittspforte fast immer der äußere Harntrakt. Das natürliche Keimreservoir liegt in den Darmbakterien und der Präputialbesiedlung.

Periurethrale Keimbesiedlung

Im ersten Lebensjahr ist die periurethrale Region natürlicherweise mit Enterobacteriaceae besiedelt; diese nimmt mit zunehmendem Alter allmählich ab. Bei Kindern mit Anfälligkeit für HWI persistieren diese Keime periurethral. Die kürzere weibliche Urethra erleichtert die Keimaszension, wodurch sich z. T. die deutliche Häufung der Erkrankung bei Mädchen im Vergleich zu Jungen jenseits der frühen Säuglingszeit erklärt.

Abwehrmechanismen der Blase

Urin ist ein exzellentes Wachstumsmedium für Bakterien. Normalerweise schützt eine regelmäßige und vollständige Blasenentleerung vor Keimvermehrung. Kommt es zu unvollständigen oder seltenen Entleerungen mit Bildung von Restharn, wie bei neurogener und funktioneller Blasenentleerungsstörung oder Reflux, können Keime nicht mehr in ausreichendem Maße vom Uroepithel abgetötet werden. Die Folge ist eine exponentielle Vermehrung der Bakterien und Invasion des gesamten Harntrakts, v. a. bei einem gleichzeitig vorliegenden Reflux.

Eine Störung der Abwehrmechanismen des Uroepithels, welches in der Lage ist, adhärente Bakterien in kürzester Zeit abzutöten, liegt bei der asymptomatischen Bakteriurie vor. Die Mechanismen dieser Abwehr sind noch nicht vollständig geklärt.

Bakterielle Virulenzfaktoren

Die Adhärenz der Keime am Urothel mittels Fimbrien (Pili) ist eine der wesentlichen uropathogenen Eigenschaften neben der Endotoxinbildung, wodurch eine inflammatorische Reaktion und Gewebeläsion ausgelöst wird. Weitere Virulenzfaktoren sind Hämolysin und Aerobactin, Proteine, die Eisen speichern und für die Vermehrung der Bakterien nötig sind. Die Kapselstruktur (K-Antigen) bewirkt eine Resistenz gegenüber Phagozytose.

Klinik

Das klinische Bild ist vom Alter und der Lokalisation der Infektion abhängig:

• Neugeborene und junge Säuglinge erkranken mit unspezifischen Allgemeinsymptomen wie Trinkschwäche, Erbrechen, Apathie, grauem Hautkolorit als Zeichen einer schweren septikämischen Infektion, teils mit meningealer Beteiligung. Fieber fehlt in dieser Altersgruppe meistens.

• Ältere Säuglinge und Kleinkinder zeigen hohes Fieber, Trinkverweigerung und Erbrechen als Zeichen einer Pyelonephritis.

Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern wird oftmals zu spät eine Urinprobe untersucht.

Kinder mit Fieber >38,5°C und fehlenden allgemeinen Infektzeichen haben zu 7,5% einen HWI. Frühestens ab dem Alter von 3–4 Jahren sind Kinder in der Lage, dysurische Beschwerden (Brennen bei der Miktion, Harndrang) und Flankenschmerzen anzugeben.

Diagnose

Der Nachweis von Leukozyten und Bakterien im Urin ist maßgeblich für die Diagnose einer bakteriellen HWI.

Uringewinnungstechniken

Säuglinge und Kleinkinder sind zu einer willentlichen Blasenentleerung nicht in der Lage, sodass meist mittels Beutel der Urin zur Diagnostik gesammelt wird. Die Säuberung der Genitalregion vor dem Kleben des Beutels ist dabei sehr wichtig. Bei älteren Kindern sollte ein Mittelstrahlurin zur Diagnostik verlangt werden. Pathologischen Beutelurinbefunde erfordern die Absicherung des Verdachts auf einen HWI, mittels suprapubischer Blasenpunktion oder ein Katheterurin (Tab. 25.2).

Methode der Uringewinnung	Pathologischer Urinbefund	Indikation
Suprapubische Blasenpunktion (BP)	Jedes bakterielle Wachstum	Neugeborene und Säuglinge
Katheterurin	10.000 Keime/ml	Mädchen, Jungen ohne Blasenkontrolle, misslungene BP
Mittelstrahlurin	100.000 Keime/ml	Jungen ohne Phimose
Beutelurin	100.000 Keime/ml	Screeningmethode

Cave

Beutelurine können durch Kontaminationskeime verunreinigt sein. Mischkulturen sprechen für Verunreinigung.

Urinuntersuchung

Die Untersuchung des Urins erfolgt im frischen, nicht zentrifugierten Spontanurin (Vermeidung von Zellzerfall bei längerem Stehen) mittels Teststreifen und mikroskopisch in der Zählkammer (Neubauer-Kammer). Folgende Parameter werden beurteilt:

Nitritprobe

Die Reduktion von Nitrat zu Nitrit durch Bakterien wird in einem Farbumschlag angezeigt. Die Nitritprobe ist ein hochwertiger Schnelltest auf Bakterien im frischen Urin. Bei pathologischem Ausfall im frischen Urin hat die Nitritprobe einen hohen Vorhersagewert für einen HWI bei Mädchen. Bei Jungen kann die Präputialbesiedlung falsch positive Ergebnisse vortäuschen. Ist die Verweildauer des Urins in der Blase zu kurz, können falsch negative Ergebnisse entstehen wie auch durch Bakterien die kein Nitrit bilden.

Leukozyturie

Mehr als 10 Leukozyten/mm³ beim Jungen und mehr als 50 Leukozyten/mm³ beim Mädchen sind eine pathologische Leukozyturie und als Hinweis auf eine HWI zu bewerten (Ausnahme sterile Leukozyturie bei Fremdkörper oder tubulointerstitieller Nephritis). Die Leukozyten-Esterase-Reaktion im Teststreifen gilt als zusätzliche Hilfe bei der Erkennung einer Leukozyturie, ersetzt die Mikroskopie jedoch nicht, da sie störanfällig ist.

Hämaturie

Der Hämaturie kommt bei den HWI keine wesentliche Bedeutung zu, da inkonstant vorhanden. Eine hämorrhagische Zystitis (z. B. Adenovirus) fällt durch eine akute Makrohämaturie auf.

Bakteriurie

Goldstandard der HWI-Diagnostik ist der mikrobielle Nachweis der Erreger im Urin (Tab. 25.2).

Im Blasenpunktionsurin ist jeder Erregernachweis pathologisch, im Katheterurin ≥10⁴ Keime pro ml und im Spontanurin ≥10⁵ Keime.

In der Praxis hat sich der Eintauchagar (Uricult) nach 24-h-Bebrütung im Brutschrank als grober Test und als Transportmedium zum Versand in die Mikrobiologie bewährt. In den bakteriologischen Labors erfolgt die Keimidentifizierung und die Resistenzprüfung gegenüber Antibiotika, ein Vorgang der meist 48 h beansprucht.

Blutuntersuchungen

Die relevanten Entzündungsparameter (Tab. 25.2) erlauben die Differenzierung zwischen Pyelonephritis und Zystitis. Bei Urosepsisverdacht sind Blutkulturen anzulegen.

Der besondere Fall

Anamnese. Mit 2 Jahren wurde anlässlich der U7 ein HWI diagnostiziert: im Urin mikroskopisch 300 Leukozyten/µl, Katheterurin 10⁶ E. coli/ml. Die bisherige Anamnese war bis auf eine leichte Gedeihstörung unauffällig.

Befunde. Aktueller Blutdruck normal. BSG 50/70 mm, CRP 25 mg/l erhöht, Kreatinin mit 0,81 mg/dl erhöht. Sonographisch zeigte sich das Nierenparenchym unregelmäßig konturiert und fokal verdichtet (Hinweis auf Narben). Im MCU fand sich ein Grad-V-Reflux beiderseits. Die DMSA-Szintigraphie zeigte multifokale Photopenien beiderseits als Hinweis für Parenchymläsionen.

Diagnose. HWI mit chronischer Niereninsuffizienz bei Refluxnephropathie.

Therapie. Antibiotische Therapie des HWI und anschließend antibiotische Prophylaxe bis zur operativen Refluxkorrektur. Eine bereits bestehende renale Osteopathie bei Niereninsuffizienz wurde mit aktivem Vitamin D zur Ausheilung gebracht.

Verlauf. Die Progredienz der Niereninsuffizienz konnte durch die operative Refluxkorrektur und die Prophylaxe von weiteren HWI in den folgenden 2 Jahren aufgehalten werden.

Prognose. Langfristig ist ein Übergang in eine terminale Niereninsuffizienz möglich.

Anamnese/ klinische Untersuchung

Bei rezidivierenden HWI sollten die Miktionsgewohnheiten und -muster (bei älteren Kindern) erfragt werden. So liegen bei ca. 20% der Kinder nichtneurogene Blasenentleerungsstörungen vor. Die klinische Untersuchung umfasst das äußere Genitale. Darüber hinaus ist auf das Vorliegen von dysraphischen Störungen der Wirbelsäule zu achten.

Bildgebende Verfahren

Eine sonographische Diagnostik sollte v. a. bei fieberhaften HWI im Säuglingsalter so früh wie möglich erfolgen, um konnatale Uropathien oder eine Urolithiasis nicht zu übersehen.

Sonographie

Die sonographische Untersuchung von Blase und Nieren gehört zur Initialdiagnostik des HWI und dient auch dem Ausschluss einiger Harntraktanomalien.

Sonographische Zeichen für eine akute Pyelonephritis sind:

• Nierenschwellung,

• Echogenitätserhöhung des Parenchyms (Abb. 25.5),

• verwaschene kortikomedulläre Differenzierung,

• schwebende Binnenechos/Sedimentation im Nierenbeckenkelchsystem,

• Pyelon- oder Ureterwandverdickungen,

• positives Urothelzeichen,

• fokale Minderperfusion,

• Nierenabszess.

Sonographische Zeichen für eine akute Zystitis sind:

• Blasenwandverdickung,

• unregelmäßige Blasenwandbegrenzung,

• gesteigerte Blasenwanddurchblutung.

Die Sonographie kann auch Hinweise auf einen Reflux geben, wenn folgende Befunde vorliegen:

• Urothelzeichen,

• lateralisiertes Ostium,

• distale Ureterdilatation (wechselnde Weiten),

• wechselnde Nierenbeckenkelchdurchmesser in Abhängigkeit von Miktion und Blasenfüllung,

• Restharn,

• kleine hyperechogene Nieren mit zystischen Anteilen (Refluxnephropathie).

Milde Harntransportstörungen können u. U. nur bei ausreichender Diurese gesehen werden. Die niedriggradigen vesikoureteralen Refluxe entgehen häufig der sonographischen Diagnostik.

Miktionszysturethrographie (MCU)

Nach heutigen Erkenntnissen ist die regelhafte Durchführung einer MCU nach einem ersten und bei Mädchen auch nach dem zweiten febrilen HWI nicht indiziert, da der Nachweis eines vesikoureteralen Refluxes (VUR) meist keine unmittelbaren therapeutischen Konsequenzen erfordert. Bei Jungen sollte nach dem zweiten fieberhaften HWI eine sorgfältige Sonographie der Blase (verdickte Blasenwand, Divertikel, Restharn) erfolgen um eine Harnröhrenklappe nicht zu übersehen. Deren definitive Diagnose erfordert ein MCU mit seitlicher Darstellung der Harnröhre unter Miktion ohne liegenden Blasenkatheter. Die Indikation zur Refluxprüfung wird kontrovers diskutiert. Übereinstimmung besteht darin, dass das Risiko der Entstehung progressiver Parenchymnarben bei VUR im frühen Säuglingsalter am höchsten ist und daher in diesem Alter eine Refluxprüfung am ehesten indiziert ist. Andererseits geht die Refluxprüfung mit einer (Strahlen)belastung für das Kind einher und die klinische Relevanz eines niedriggradigen VUR ist nicht zuletzt wegen der hohen Maturierungsrate im frühen Kindesalter als gering anzusehen.

Neuere Studien zeigen, dass eine antibiotische Prophylaxe insbesondere bei niedriggradigem VUR keine Vorteile in der Prävention von HWI bietet und somit der Nachweis eines VUR nur unter besonderen Umständen sinnvoll ist.

Ein MCU ist nur dann indiziert, wenn die Sonographie eine Nierenbecken-Kelchsystem-Dilatation, Parenchymdefekte oder andere Befunde erbringt, die einen hochgradigen VUR oder eine obstruktive Uropathie nahelegen, sowie bei atypischen oder komplexen klinischen Verhältnissen.

Atypische HWI sind: Urosepsis, Erreger nicht E. coli, verzögertes Therapieansprechen, nicht ausreichender Urinstrahl beim Jungen (Verdacht auf infravesikale Obstruktion), HWI bei älteren Jungen und auffällige Nierensonographie in der Schwangerschaft.

Bei der Erstuntersuchung auf VUR ist die röntgenologische Technik zu empfehlen, da sie die therapeutisch wichtige Beurteilung des Schweregrades (I°–V°) erlaubt, sowie den Ausschluss infravesikaler Obstruktionen (Urethralklappe) erlaubt. Verlaufsuntersuchungen können, sofern die Fragestellung nur den Refluxnachweis beinhaltet, mit der direkten Radionuklidszintigraphie vorgenommen werden. Die Levovist-Sonographie zur Refluxdiagnostik hat sich an vielen Zentren nicht durchsetzen können. Der vesikoureterale Reflux (VUR) wird in 5 Schweregrade eingeteilt (Abb. 25.6). Der dilatative Reflux Grad III–V ist häufig kongenital und kann mit einer primären Nierendysplasie assoziiert sein.

Szintigraphische Untersuchungstechniken

Es handelt sich um moderne, vergleichsweise strahlungsärmere Methoden zum Nachweis der Signifikanz einer Abflussstörung (MAG3-Szintigraphie) oder zur Narbendiagnostik (DMSA-Szintigraphie). Die MAG3-Szintigraphie hat ihren besonderen Stellenwert bei der Diagnostik der urodynamischen Wirksamkeit der Harnabflussstörungen und bei der Ermittlung der seitengetrennten Funktionsanteile. Ein früher Einsatz der DMSA-Szintigraphie empfiehlt sich nur bei unklarem Infektionsherd (Fokussuche), da mehr als die Hälfte aller akuten Parenchymschäden im Rahmen von HWI reversibel sind. Der Nachweis narbiger Parenchymschäden sollte bei entsprechendem Verdacht frühestens 6 Monate nach der akuten HWI v. a. bei Kindern mit hochgradig dilatativem Reflux Grad IV–V geführt werden. Der Nachweis von Narben dient als Entscheidungshilfe zur operativen Refluxtherapie.

MR-Urographie

Bei komplexen Harntraktanomalien bekommt man exzellente morphologische und auch funktionelle Ergebnisse. Meistens ist eine Narkose erforderlich, das steht neben dem hohen personellen Aufwand dem generellen klinischen Einsatz entgegen.

Funktionelle Diagnostik zum Auschluss von Miktionsstörungen

Mittels Uroflowmetrie, Restharnbestimmung und Zystomanometrie ist die Differenzierung einer neurogenen oder funktionellen Blasenentleerungsstörung möglich (Abschn. 25.4).

Therapie

Eine akute symptomatische HWI erfordert umgehend den Therapiebeginn bevor der Erreger bekannt ist. Ein früher Behandlungsbeginn verhindert Gewebsläsionen und somit Narbenbildung. Das Prinzip der Therapie besteht in der Gabe von Antibiotika und einer Normalisierung des Harnflusses bei pathologischen Harnwegen. Die Wahl des Antibiotikums erfolgt kalkuliert, d. h. sie orientiert sich an der Resistenzlage der wahrscheinlichen Erreger, die regional durchaus unterschiedlich sein kann. Regelmäßige Untersuchungen der Antibiotikaresistenzlage ergaben eine Zunahme der Resistenz. Beim ersten HWI ist für den häufigsten Erreger E. coli mit einer Resistenzrate von 40–60% bei Ampicillin, von 20–40% bei Cotrimoxazol bzw. Trimethoprim und 24% bei oralen Cephalosporinen der älteren Generation zu rechnen. Diese Mittel kommen daher für die „Blindtherapie“ nicht mehr in Frage. In anderen Ländern, insbesondere Entwicklungsländern, liegen noch höhere Resistenzraten vor, die durch unkritischen Antibiotikaeinsatz, Unterdosierung und zu kurze Behandlungsdauer zu erklären sind. Bei vorbehandelten Kindern oder bei im Krankenhaus erworbenen HWI ist davon auszugehen, dass Hospitalkeime mit Multiresistenzen den Infekt ausgelöst haben. Für die Therapie werden aus diesen Gründen Kombinationen mit der größtmöglichen Sicherheit gewählt. Ein Antibiogramm sollte nach 48 h vorliegen, um die Therapie ggf. auf ein empfindliches Antibiotikum umzustellen.

Die Wirksamkeit der Therapie wird durch eine Kontrolle der Leukozyturie nach 3–4 Tagen überprüft. Die Wahl des Applikationswegs der Antibiotika richtet sich nach dem Alter und der Kompliziertheit des HWI. Über die Art und Dauer der Therapie informiert Tab. 25.3.

Cefixim	8 mg/kgKG/Tag	2-mal täglich
Cefpodoxim	10 mg/kgKG/Tag	2-mal täglich
Nitrofurantoin (bei Zystitis)	3–5 mg/kgKG/Tag	3-mal täglich

Bei Neugeborenen und kleinen Säuglingen besteht eine Indikation zur i.v.-Therapie. Eine Kombination aus Ampicillin und Aminoglykosid hat sich bewährt.

Bei älteren Säuglingen und Kindern ist die i.v.-Antibiotikatherapie bei komplizierten Verläufen indiziert, d. h. septischer Verlauf, plötzlicher Anstieg des Serumkreatinins, bei Problemkeimen, bei Problempatienten (wie z. B. nierentransplantierte Kinder oder hospitalisierte Kinder mit anderen Begleiterkrankungen), bei komplizierenden Harnwegsanomalien und bei Verweigerung der oralen Therapie. Die Gesamttherapie beträgt in Abhängigkeit von der Schwere der Klinik 7–14 Tage, wobei bei unkomplizierten Verlauf nach 3–7 Tagen auf eine orale Therapie entsprechend dem Resistogramm umgestellt werden kann.

Indikation für i.v.-antibiotische Therapie bei HWI

• Früh- und Neugeborene

• Säuglinge bis 3 Monate

• Ältere Säuglinge und Kinder in schlechtem Allgemeinzustand, Trinkverweigerung, Noncompliance sowie bei komplizierten Verläufen

Mittel der 1. Wahl

• Ampicillin (deckt 90% der Enterokokken ab) nur in Kombination mit einem

  • Cephalosporin der 3. Generation (z. B. Cefotaxim) oder
  • einem Aminoglykosid (z. B. Tobramycin; mit Spiegelkontrolle)

Die orale antibiotische Therapie (Tab. 25.3) einer HWI ist für Kinder in stabilem klinischem Zustand jenseits des Alters von 3 Monaten möglich. Wegen zunehmender Resistenzen gegen Ampicillin und Trimethoprim gelten die oralen Cephalosporine der 3. Generation als Mittel der Wahl bei der Pyelonephritis. Zystitiden können mit Nitrofurantoin mit gutem Erfolg behandelt werden. Die Behandlungsdauer beträgt 7–14 Tage für einen HWI, bei der Zystitis reichen 5–7 Tage. Asymptomatische Bakteriurien ohne Hinweise für funktionelle Blasenentleerungsstörungen, Harntraktfehlbildungen oder vorausgehende Pyelonephritiden bedürfen keiner antibakteriellen Therapie.

Die antibiotische Dauerprophylaxe wird bei dafür bestehender Indikation ohne Pause an die Akuttherapie angeschlossen.

Urinkontrollen erfolgen unter der Therapie. Eine Therapiepause ist nicht angezeigt.

Prophylaxe

In den letzten Jahren ist ein erheblicher Wandel in der Einstellung zur prophylaktischen Antibiotikatherapie eingetreten. Zeitgemäß ist eine antibakterielle Infektionsprophylaxe, die sich am Risiko für HWI-Rezidive und v. a. am Risiko für Parenchymschäden orientiert. Demnach profitieren v. a. Kinder mit bestehenden Parenchymschäden (Refluxnephropathie), mit hohen Refluxgraden (III–V) sowie Kinder mit Blasenentleerungsstörungen und rezidivierenden Pyelonephritiden davon. Faktoren wie Blasenentleerungsstörungen sollten mit adäquaten Maßnahmen wie Verhaltenstherapie, Anticholinergika und Biofeedback behandelt werden. Eine Obstipationsneigung sollte beseitigt werden. Zur Langzeitprophylaxe sind Cefibuten, Cefaclor und Nitrofurantoin geeignet. Letzteres ist erst ab dem 3. Lebensmonat zugelassen. Die Resistenzlage ist gegenüber dem in früheren Jahren häufig eingesetzten Trimethoprim ungünstig.

Zur Prophylaxe von HWI haben sich die Tab. 25.4 aufgeführten Antibiotika bewährt.

Trimethoprim	0,5–1 mg/kgKG	1-mal abends
Nitrofurantoin	1 mg/kgKG	1-mal abends
Cefaclor	10 mg/kgKG	1-mal abends

Indikation zur prophylaktischen Dauertherapie nach HWI

• Reflux, Obstruktionen

• Rezidivierende Pyelonephritis (>3)

• Rezidivierende Zystitis mit Blasenentleerungsstörungen

„Durchbruchinfektionen“ durch resistente Bakterien während einer Dauerprophylaxe sind, wenn eine Beteiligung des oberen Harntrakts vorliegt (Pyelonephritis), eine strikte Indikation zur vorübergehenden Beendigung der Prophylaxe und erneuter Therapie nach Antibiogramm. Wegen der Gefahr einer Parenchymschädigung durch die Infektionen sollte im Falle eines dilatativen Refluxes auch eine operative Refluxkorrektur erwogen werden.

Komplikationen und Prognose

Akute Komplikationen

Akute Komplikationen von HWI sind Sepsis und Meningitis beim jungen Säugling, abszedierende Pyelonephritis bei zu spät begonnener oder inadäquater Therapie.

Chronische Komplikationen

Chronische Komplikationen, v. a. als Folge der progredienten Narbenbildung sind: arterieller Hypertonus, Albuminurie, Steinbildung und letztlich chronische Niereninsuffizienz. Folgende Risikofaktoren sind von besonderer Bedeutung: vesikoureteraler Reflux (Refluxnephropathie), Obstruktionen der Harnwege und rezidivierende Pyelonephritis.

Polyzystische Nierenerkrankungen

Hereditäre zystische Nierenerkrankungen stellen eine klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sich zwar häufig bereits in utero manifestieren, aber auch bis zum Erwachsenenalter klinisch stumm bleiben können. Bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber zystisch-dysplastischen Nieren oder solitären Nierenzysten hilft, dass bei hereditären zystischen Nierenerkrankungen grundsätzlich beide Nieren betroffen sind (beidseitige Nierenzysten). Die meisten dieser Erkrankungen sind auf Mutationen von Proteinen zurückzuführen, die in primären Zilien, Basalkörperchen oder Zentrosomen lokalisiert sind. Daher wurde die frühere Nomenklatur nach Potter durch den übergeordneten Begriff Ziliopathien abgelöst (Tab. 25.5).

Zystische Nierenerkrankung	Vererbung	Gen	Protein	Nierenerkrankung (medianes Alter bei Dialyse in Jahren)	Extrarenale Beteiligungen
Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
ADPKD1	AD	PKD1	Polyzystin-1	Zysten (~55)	Leber- und Pankreaszysten, Hirnbasisaneurysma
ADPKD2	AD	PKD2	Polyzystin-2	Zysten (~70)	Leber- und Pankreaszysten
Autosomal-rezessive polzystische Nierenerkrankung (ARPKD)
ARPKD	AR	PKHD1	Fibrozystin/Polyduktin	Zysten (42% im Alter von 20)	Leberfibrose (obligat)
Nephronophthise (NPHP)
NPHP1 (juvenile)	AR	NPHP1	Nephrozystin-1	NPHP (13)	Retinitis pigmentosa (10%), okulomotorische Apraxie (~2%)
NPHP2 (infantile)	AR	NPHP2/INV	Nephrozystin-1/Inversin	Zysten (<1)	Retinitis pigmentosa (10%), Leberfibrose
NPHP3 (adoleszente)	AR	NPHP3	Nephrozystin-3	NPHP (19)	Retinitis pigmentosa (10%), Leberfibrose
NPHP4	AR	NPHP4	Nephrozystin-4	NPHP (21)	Retinitis pigmentosa (10%), Leberfibrose, okulomotorische Apraxie
NPHP5	AR	NPHP5	Nephrozystin-5	NPHP (13)	Retinitis pigmentosa (100%)

NPHP Nephronophthise (typische Veränderungen: interstitielle Nephritis und Fibrose, kortikomedulläre Zysten); AD autosomal-dominant; AR autosomal-rezessiv

Da Zilien auch in vielen anderen Organen, z. B. Leber/Gallenwege, Augen, Gehirn und Pankreas, eine Rolle spielen, erklärt dies die unterschiedlichen und z. T. überlappenden Phänotypen der angeborenen zystischen Nierenerkrankungen. Bei den meisten Ziliopathien ist bisher noch ungeklärt, wie Störungen der vermutlich als Mechanosensor fungierenden Zilien zu Tubulusdegeneration und Zystenbildung führen.

Die primäre Diagnostik der hereditären zystischen Nierenerkrankungen stützt sich auf anamnestische und klinische Befunde. Hierzu zählen im Wesentlichen die sonographische Untersuchung der Nieren von Eltern und Patienten und die Erfassung weiterer Organbeteiligungen (Tab. 25.5). Abhängig von der Präsenz spezifischer extrarenaler Symptomen ist eine gezielte Suche nach genetischen Störungen sinnvoll.

Polyzystische Nierenerkrankungen betreffen grundsätzlich beide Nieren und werden durch Mutationen in Proteinen zurückgeführt, die in zentralen Zilien der Tubulusepithelzellen lokalisiert sind. Sie werden daher als Ziliopathien bezeichnet.

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD)

Klinik

Die ARPKD hat eine Inzidenz von etwa 1:20.000 und manifestiert sich meist bereits intrauterin (Oligohydramnion mit beidseits vergrößerten Nieren, ggf. mit Potter-Sequenz) bzw. in der frühen Neonatalperiode (Abb. 25.7). Sonographisch finden sich hyperechogene Nieren mit reduzierter bzw. aufgehobener kortikomedullärer Differenzierung und häufig ein sog. Pfeffer-und-Salz-Muster (Abb. 25.7). Heutzutage kann bereits pränatal durch die zur Verfügung stehenden hochauflösenden Ultraschallgeräte häufig die früher erst im Kindesalter nachzuweisenden Nierenzysten (Durchmesser ca. 1–8 mm) dargestellt werden. Etwa ¹/₃ aller Patienten versterben bereits in der Neonatalperiode aufgrund der Lungenhypoplasie, dem durch die vergrößerten Nieren bedingten Zwerchfellhochstand und der hieraus resultierenden respiratorischen Insuffizienz und deren Komplikationen (Pneumothorax). Bei Patienten, die die Neonatalzeit überleben, stehen klinisch eine Hypertension, Ernährungsprobleme aufgrund der massiv vergrößerten Nieren mit Verdrängung der abdominellen Organe sowie eine progrediente Niereninsuffizienz im Vordergrund. Etwa 50% der Patienten entwickeln bis zum 20. Lebensjahr eine terminale Niereninsuffizienz. Durch die Nierenersatztherapie konnte die 10-Jahres-Überlebensrate der Patienten, die das 1. Lebensjahr überlebt haben, auf ca. 85% gesteigert werden.

Das zweite pathognomonische Zeichen der ARPKD ist eine Dysplasie der Gallengangsanlage mit einer Proliferation der Gallengänge und Gallengangsektasie im Sinne eines Caroli-Syndroms sowie eine obligate kongenitale periportale Leberfibrose. Die Leberbeteiligung ist meist zunächst klinisch stumm. Die Syntheseleistung der Leber ist meist nicht eingeschränkt. Jedoch kommt es im weiteren Verlauf häufig zur portalen Hypertension (Hepatosplenomegalie, Ösophagusvarizen), die langfristig eine Lebertransplantation erforderlich macht. Einige Patienten benötigen daher auch eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation.

Diagnose

Die differenzialdiagnostischen Kriterien zur Abgrenzung gegenüber der wesentlich häufiger auftretenden autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) sind in Tab. 25.6 aufgeführt. In der Praxis kann jedoch bei ca. 20% der Patienten keine sichere klinisch/radiologische Diagnose gestellt werden, sodass insbesondere bei erneutem Kinderwunsch eine genetische Diagnostik angezeigt ist.

	ARPKD	ADPKD
Häufigkeit	1:20.000	1:400–1.000
Hauptsymptome	Oligohydramion; Neugeborenenperiode: respiratorische Insuffizienz, progrediente Niereninsuffizienz, Hypertonie, portale Hypertension, Cholangitiden	3./5. Lebensdekade: progrediente Niereninsuffizienz, Hypertonie, Proteinurie, Harntraktinfektionen
Nierensonographie	Neonatal: vergrößerte hyperechogene Nieren, aufgehobene kortikomedulläre Differenzierung, Pfeffer-und-Salz-Muster Kindes- und Jugendalter: Multiple Zysten	Vergrößerte hyperechogene Nieren mit multiplen kortikalen und medullären Zysten. Progredienz der Nierengröße im Verlauf
Zystenlokalisation	Erweiterte Sammelrohre	Zysten in allen Bereichen von Nephronen und Sammelrohren
Leberveränderungen	Kongenitale Leberfibrose; Gallengangsdysplasie; Caroli-Syndrom	Zystenleber bei ca. 1/3 der Patienten
Weitere Symptome	Selten Pankreaszysten	Pankreaszysten; Hirnbasisaneurysmen, Mitralklappenprolaps
Wiederholungsrisiko bei Geschwistern	25%	50%
Elterliche Nierensonographie	Unauffällig	Nachweis von Zysten bei einem Elternteil, sofern die Eltern nicht zu jung sind. Cave: Spontanmutationen bei ca. 10%

ARPKD autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung; ADPKD autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung

Therapie

Therapeutisch steht die konsequente Blutdruckeinstellung, Ernährungstherapie (z. B. über Ernährungssonde) und Behandlung der Folgen der chronischen Niereninsuffizienz im Vordergrund.

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

Die ADPKD hat eine Inzidenz von etwa 1:400–1:1.000 und manifestiert sich meist erst im mittleren Erwachsenenalter (Tab. 25.6). Im Kindes- und Jugendalter treten nur selten eine chronische Niereninsuffizienz, behandlungsbedürftige arterielle Hypertonie oder Proteinurie auf.

Nephronophthise

Die Nephronophthise stellt mit ca. 10% die häufigste erbliche Ursache einer terminalen Niereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter dar (Tab. 25.6). Charakteristisch sind zystische Degenerationen im kortikomedullären Bereich mit fortschreitender interstitieller Fibrose.

Klinik

In der Frühphase weisen die Patienten häufig aufgrund der Urinkonzentrationsstörung eine Polyurie und Polydipsie auf, die zur Fehldiagnose einer Enuresis nocturna führen kann. Die progrediente Niereninsuffizienz führt zur Wachstumsstörung und renalen Anämie mit Leistungsschwäche und Blässe. Die Erkrankung ist je nach genetischem Defekt mit anderen Organbeteiligungen assoziiert (Tab. 25.5).

Diagnose

Sonographisch finden sich je nach Stadium normal große oder kleine Nieren mit kleinen Zysten im Rinden-Mark-Bereich. Die Diagnose wird durch die klinisch/radiologischen Befunde und in Zweifelsfällen molekulargenetisch gestellt.

Therapie

Die Therapie erfolgt symptomatisch.

Glomerulopathien

Klassifikation

Glomeruläre Erkrankungen führen klinisch in einem variablen Ausmaß zu einer Hämaturie mit dysmorphen Erythrozyten (Abb. 25.8), Proteinurie, Hypertonie und Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (Tab. 25.7). Klinisch hat sich die Einteilung in „nephrotische Syndrome“ und „nephritische Syndrome“ bewährt, wobei auch Mischbilder oder aber auch oligosymptomatische Verlaufsbilder mit isolierter Hämaturie oder Proteinurie vorkommen (Tab. 25.7). Pathohistologisch werden verschiedene Formen der Glomerulonephritiden unterschieden, die sich aufgrund der Klinik und den licht-, immunofluoreszenz- und elektronenmikroskopischen Veränderungen differenzieren lassen (Tab. 25.8). Die Diagnosestellung erfordert meist die Durchführung einer Nierenbiopsie, wobei bei einigen Erkrankungen wie der postinfektiösen Glomerulonephritis und der Minimal-change-Glomerulopathie bei typischer Klinik zunächst das Ansprechen auf die Standardtherapie abgewartet wird.

Asymptomatisch	Hämaturie
Proteinurie (0,1–1 g/m2/die)	Dunkler Urin
Hämaturie >10 Ery/μl	Oft bei Infekten, dazwischen Mikrohämaturie
Nephrotisches Syndrom	Nephritisches Syndrom
Proteinurie >1 g/m2/die (2 g/g Kreatinin)	Glomeruläre Hämaturie
Hypalbuminämie <2,5 g/dl	Proteinurie (<1 g/m2/die)
(Ödeme)	Hypertonie
(Hypercholesterinämie)	(Oligurie, Kreatinin ↑, Ödeme)

Nephrotisch		Nephritisch
	Minimal change Glomerulopathie
	Fokal segmentale Glomerulosklerose
	Membranöse Glomerulonephritis (GN)
	Membranoproliferative GN
	Mesangioproliferative GN
	Akut diffus proliferative GN
	Akute GN mit Halbmonden

Orthostatische Proteinurie

Als häufigste Form der isolierten Proteinurie ist die orthostatische Proteinurie zu nennen, die nur intermittierend bei aufrechter Körperhaltung, jedoch nicht (oder nur im geringen Maß) in Horizontallage auftritt. Ursächlich hierfür ist wahrscheinlich eine durch Orthostase verstärkte Filtration von Plasmaproteinen infolge von Veränderungen der renalen Mikrozirkulation. Die Proteinurie beträgt selten über 1 g/m² pro Tag und wird durch wiederholte Bestimmung des Protein-Kreatinin-Quotienten im unmittelbar nach dem Aufstehen gewonnen Morgenurin (eiweißfrei) und nachfolgenden Urinportionen während des Tages (<1 g/g Kreatinin) und dem Fehlen anderer nephrologischer Symptome wie Hypertonie und Hämaturie diagnostiziert. Die Prognose ist gut. Es ist jedoch zu beachten, dass auch bei zahlreichen bioptisch gesicherten Glomerulopathien eine Zunahme der Proteinurie während des Tages zu beobachten ist (orthostatische Komponente).

Die häufigste Ursache einer isolierten Proteinurie ist die orthostatische Proteinurie, bei der der unmittelbar nach dem Aufstehen gewonnene Morgenurin eiweißfrei ist.

Nephrotisches Syndrom

Das nephrotische Syndrom ist charakterisiert durch eine große Proteinurie (>1 g/m2 Körperoberfläche pro Tag bzw. >40 mg/m²/h), Hypalbuminämie, Hypercholesterinämie und Ödeme (wobei die letzteren nicht obligat sind). Aufgrund des Albuminverlustes über die Nieren kommt es über eine Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens, Hypalbuminämie und Verminderung des onkotischen Drucks in den Gefäßen zur Ödementwicklung (Abb. 25.9). Letzteres wird durch eine vermehrte Natriumretention aufgrund einer Hypovoluminämie bedingten Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems verstärkt. Die Hypovoluminämie kann im Extremfall zu einem akuten Nierenversagen – „nephrotische Krise“ – führen. Andererseits droht bei unverminderter Flüssigkeitszufuhr und reduzierten Diurese eine globale Überwässerung mit der Gefahr des Lungenödems, Perikard- und Pleuraergüssen.

Als weitere Folgen des renalen Eiweißverlusts kommt es zu einer unspezifischen kompensatorischen Steigerung der hepatischen Eiweißsynthese, insbesondere der VLDL- und LDL-Lipoproteine. Dies bedingt die häufig zu beobachtende Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie und Erhöhung atherogener Lipoproteine wie Lp(a). Über die Hämokonzentration und den Verlust plasmatischer Gerinnungsfaktoren besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (ca. 3–5% der Patienten), sodass insbesondere bei Immobilisation eine niedrig dosierte Antikoagulation indiziert ist. Der renale Verlust als auch möglicherweise die verminderte Synthese von Immunglobulinen bewirkt eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen. Bei länger bestehendem nephrotischen Syndrom kann sich aufgrund der Verluste des Vitamin-D-/thyroxinbindenden Globulins ein Vitamin-D-Mangel (Osteoporose) bzw. Hypothyreose entwickeln.

Cave

Wichtige Komplikationen des nephrotischen Syndroms sind neben der „nephrotischen Krise“ mit Nierenversagen und der Gefahr des Lungenödems Thrombosen und bakterielle Infektionen.

Nephritisches Syndrom

Beim nephritischen Syndrom finden sich ein nephritisches Urinsediment (dysmorphe Erythrozyten; Abb. 25.8) und Erythrozytenzylinder), eine varible Proteinurie, arterielle Hypertonie und meist auch eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate, Oligurie und Ödembildung. Insbesondere bei progredienten Glomerulonephritiden (rapid-progrediente Glomerulonephritis) stehen klinisch die Oligourie, Hypervoluminämie mit Ödembildung (Pleura-, Perikardergüsse) und hypertensiver Krise im Vordergrund.

Pathomechanismus

Die glomeruläre Ultrastruktur kann durch genetisch bedingte Strukturdefekte für die Funktion des Schlitzdiaphragmas relevanter Proteine (Tab. 25.9, Abb. 25.10) als auch über erworbene immunologische Erkrankungen geschädigt werden. Wichtige humorale Schädigungsmechanismen betreffen die Ablagerung von Immunkomplexen und die konsekutive Aktivierung des Komplementsystems mit Ausbildung des „Membrane-attack“-Komplexes (C5b-9) sowie die vermehrte Synthese von Chemokinen und zytotoxischer Sauerstoffradikale. Dies führt zu einer direkten oder indirekten (Einwanderung von Makrophagen, Monozyten oder Granulozyten) Schädigung des glomerulären Gefäßendothels und der Basalmembran. Darüber hinaus kann über eine Aktivierung des Gerinnungssystems die Glomeruluskapillaren durch Thromben verlegt werden (z. B. beim hämolytisch urämischen Syndrom). Im Extremfall können aufgrund der entzündlichen Prozesse einzelne oder mehrere geschädigte Kapillarschlingen rupturieren und sich der entzündliche Prozess auf den Extrakapillarraum ausdehnen (extrakapilläre Glomerulonephritis). Es bilden sich die charakteristischen Halbmonde („crescents“) aus, die aus proliferierenden Epithelzellen, angelockten Monozyten, Makrophagen und Plasmaproteinen (Fibrin) bestehen. Klinisch zeigt sich dies als rapid-progrediente Glomerulonephritis mit raschem Abfall der glomerulären Nierenfunktion. Falls diese frischen Prozesse nicht rechtzeitig durch eine intensive immunsuppressive Therapie zurückgedrängt werden, kommt es zur Ausbildung von fibrösem Narbengewebe mit der Gefahr der terminalen Niereninsuffizienz.

Erkrankung	Vererbung	Gen	Protein	Expressionsort
Steroidresistentes nephrotisches Syndrom
Kongenitales NS, finnischer Typ	AR	NPHS1	Nephrin	Podozyt
Diffuse mesangiale Sklerose (isoliert, Denys-Drash-Syndrom)	AR	WT1	WT1	Podozyt
Autosomal-rezessives SRNS	AR	NPHS2	Podocin	Podozyt
FSGS1	AD	ACTN4	β-Actinin-4	Podozyt
FSGS2	AD	TRPC6	TRPC6	Podozyt
FSGS3	AD	CD2AP	CD2AP	Podozyt
Familiäre Hämaturie
Alport-Syndrom	X-chromosomal	COL4A5	β5-Kette Typ-IV-Kollagen	Glomeruläre Basalmembran
Alport-Syndrom	AR/homozygot	COL4A3, COL4A4	β3-, β4-Kette Typ-IV-Kollagen	Glomeruläre Basalmembran
Isolierte familiäre Mikrohämaturie	Heterozygot	COL4A3, COL4A4	β3-, β4-Kette Typ-IV-Kollagen	Glomeruläre Basalmembran

AR autosomal-rezessiv; AD autosomal-dominant; NS nephrotisches Syndrom; SRNS steroid-resistentes NS; FSGS fokal-segmentale Glomerulsklerose

Bei der rapid-progredienten Glomerulonephritis kommt es zur Ausweitung der entzündlichen Prozesse auf den Extrakapillarraum mit Ausbildung von Halbmonden („crescents“). Klinisch zeigt sich eine akutes nephritisches Syndrom mit progredientem Nierenversagen.

Nephrotische Syndrome

Minimal-change-Glomerulopathie („Lipoidnephrose“)

Epidemiologie

Die häufigste Form des nephrotischen Syndroms ist die Minimal-change-Glomerulopathie (syn. Lipoidnephrose), die 75% aller Fälle ausmacht und meist auf Glukokortikoide rasch anspricht. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 2 und 6 Jahren, wobei Jungen doppelt so häufig betroffen sind wie Mädchen. Die Inzidenz beträgt 20–50 pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr.

Ätiologie

Die Ätiologie der Minimal-change-Glomerulopathie ist unklar. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Immunpathogenese bei der T-Lymphozyten zirkulierende proteinurische Faktoren produzieren. Die Erkrankung tritt gehäuft bei Atopikern und nach Luftwegsinfekten auf. Häufig sind bei den Patienten auch die Serum-IgE-Spiegel erhöht.

Diagnose

Die Erkrankung beginnt plötzlich, mit Wassereinlagerungen (morgendliche Lidödeme, abendliche Beinödeme, Abb. 25.9). Es findet sich eine selektive glomeruläre Proteinurie (hauptsächlich Albumin) über 1 g/m² pro Tag. Eine geringgradige Erythrozyturie kann in den ersten Tagen nachzuweisen sein. Eine Nierenbiopsie ist bei zusätzlicher Makrohämaturie, Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (Differenzialdiagnose: nephrotische Krise), ungewöhnlichem Alter (>12 Jahre), reduziertem Serumkomplement (C3) und fehlendem Ansprechen auf eine Steroidtherapie indiziert. Im ersten Lebensjahr erfolgt primär einen genetische Abklärung. Lichtmikroskopisch und immunhistologisch findet sich typischerweise ein Normalbefund. Elektronenmikroskopisch finden sich eine Abflachung und Verschmelzung der podozytären Fußfortsätze (Abb. 25.11). Letzteres ist allerdings nicht als spezifisch anzusehen und wird auch bei anderen Glomerulopathien mit großer Proteiurie (>1 g/m²/Tag) beobachtet.

Therapie, Prognose

Die Standardtherapie erfolgt mit Prednison über insgesamt 3 Monate (60 mg/m² Körperoberfläche pro Tag für 6 Wochen, anschließend für 6 Wochen 40 mg/m² an alternierenden Tagen). Unter dieser Therapie normalisiert sich die Proteinurie bei 95% der Patienten innerhalb von 4 Wochen, wobei bereits die Hälfte der Patienten nach 7 Tagen eiweißfrei ist. Nahezu 60% der Kinder erleben ein Rezidiv, von denen wiederum mehr als die Hälfte häufige Rezidive („frequent relapser“, d. h. mehr als 2 Rezidive pro 6 Monate) oder eine Steroidabhängikeit (Rezidive noch unter oder innerhalb 2 Wochen nach Ende der alternierenden Prednisontherapie) zeigen. Rezidive (Albustix im Morgenurin an 3 aufeinanderfolgenden Tagen ++ bzw. >100 mg%) werden mit Prednison 60 mg/m²/Tag behandelt, bis der Urin an 3 Tagen eiweißfrei ist (Remission), nachfolgend mit Prednison 40 mg/m² an alternierenden Tagen für 4 Wochen. Im Falle von Steroidnebenwirkungen (Adipositas, Wachstumsstörung, Hypertonus, Katarakt, Osteoporose, Depression) stehen alternative Medikamente wie Cyclosporin A und Mycophenolat Mofetil zur Verfügung. Die Wirkung der Medikamente hält jedoch nur so lange an, wie sie gegeben werden.

Essenziell ist auch die symptomatische Therapie mit Flüssigkeitseinschränkung, Kochsalzrestriktion und Diuretikagabe. Bei ausgeprägter Hypalbuminämie ist eine Antikoagulation indiziert. Eine Immobilisation ist nicht sinnvoll. Die Langzeitprognose ist auch für Patienten mit häufigen Rezidiven oder Steroidabhängigkeit günstig. Die Häufigkeit der Schübe nimmt in der Pubertät ab, und im Erwachsenenalter treten nur noch bei ¹/₃ der Patienten gelegentliche Rezidive auf.

Bei Patienten mit häufig rezidivierendem nephrotischem Syndrom („frequent relapser“) muss auf Steroidnebenwirkungen wie Cushing, Wachstumsstörung, Katarakt und Hypertonie geachtet werden.

Fokal-segmentale Glomerulosklerose

Die fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) stellt im Gegensatz zur Minimal-change-Glomerulopathie eine große therapeutische Herausforderung dar, da sie meist steroidresistent (keine Remission unter einer 4-wöchigen Prednisontherapie) ist und bei fehlendem therapeutischen Ansprechen eine progrediente Niereninsuffizienz mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie droht.

Pathogenese

Bei ²/₃ der Patienten kann im Serum ein proteinurischer Faktor (löslicher Urokinaserezeptor) nachgewiesen werden, dessen Ätiologie bisher ungeklärt ist. Bei ¹/₃ der Patienten liegen definitive genetische Defekte für Strukturproteine der glomerulären Filtrationsbarriere (Podozyten-Schlitzmembran) vor (Tab. 25.9, Abb. 25.10). Bei einigen Kindern mit genetischem FSGS lassen sich Veränderungen anderer Organe (Auge, Skelettsystem) im Sinne einer syndromalen FSGS nachweisen (z. B. Pierson-Syndrom, Schimke-Syndrom).

Diagnose

Bei jedem steroidresistentem nephrotischem Syndrom (fehlende Remission unter einer 4-wöchigen Prednisontherapie) muss zur genaueren Diagnosestellung eine Nierenbiospie durchgeführt werden, um die zugrunde liegende Glomerulopahtie zu differenzieren. Meist findet sich hierbei eine FSGS, die histologisch durch sklerotische Veränderungen in umschriebenen Segmenten einzelner Glomeruli Abb. 25.10) gekennzeichnet ist. Die FSGS ist die zweithäufigste Ursache des nephrotischen Syndroms im Kindesalter. Eine frühzeitige gezielte molekulargenetische Abklärung auf hereditäre Formen der FSGS ist sinnvoll, um unnötige immunsuppressive Therapien, die u. U. mit einer hohen Komorbidität einhergehen, zu vermeiden (Tab. 25.9).

Therapie, Prognose

Die idiopathische FSGS spricht zu ²/₃ der Fälle auf eine Kombinationstherapie mit hochdosiertem Cyclosporin A und Prednison an. Die Hälfte der therapierefraktären Patienten sprechen wiederum auf eine Gabe von CD-20-Antikörpern an. Darüber hinaus erfolgt eine antiproteinurische und antihypertensive Therapie bevorzugt mit ACE-Hemmern. Hereditäre Formen der FSGS sprechen einerseits nicht auf Immunsuppressiva an und rezidivierenden andererseits im Gegensatz zur idiopathischen FSGS (ca. 30%) nicht in das Transplantat nach Nierentransplantation. Nach 10 Jahren liegt der Anteil der dialysepflichtigen Patienten bei primärem Ansprechen auf die Immunsuppressiva bei ca. 10% und bei therapierefraktären Patienten bzw. Patienten mit gentischen Defekten bei ca. 60%.

Der besondere Fall

Anamnese. Erstmanifestation eines nephrotischen Syndroms im Alter von 3 Jahren. Gutes Ansprechen auf Steroide. Bis zur Vorstellung des 6-jährigen Jungen in der kindernephrologischen Ambulanz Auftreten von 6 Rezidiven und eines Cushing-Syndroms mit Adipositas, Striae und Katarakt. Derzeit in Remission.

Klinischer Befund. Adipöser 6-jähriger Junge, Gewicht 1 kg oberhalb der 97. Perzentile, Länge auf der 25. Perzentile, Blutdruck 130/80 mmHg, Striae distensae an beiden Oberschenkeln, Herz und Lunge ohne Befund, Leber und Milz ohne Befund, keine Ödeme, kein Aszites, neurologischer Status unauffällig bis auf depressive Stimmungslage.

Laborbefunde. Sämtliche Nierenfunktionsparameter im Normbereich, Urin ohne Erythrozyturie und ohne pathologische Proteinurie.

Verlauf. Mit der Diagnose eines häufig rezidivierenden nephrotischen Syndroms bei Minimal-change-Glomerulopathie (Abb. 25.11) und ausgeprägter Steroidtoxizität Entschluss zur Dauerimmunsuppression mittels Cyclosporin A. Im weiteren Verlauf bei Cyclosporin-A-Talspiegeln von 100 ng/ml Rezidivfreiheit für 2 Jahre, dann bei Reduktion der Cyclosporindosis und Absinken des Cyclosporin-A-Spiegels auf 50 ng/ml Auftreten eines Rezidivs. Unter der Cyclosporin-A-Dosis Gewichtsnormalisierung, Aufholwachstum sowie deutlicher Verbesserung der Stimmungslage. Der Steroidkatarakt persistierte beidseits ohne Visuseinschränkung, die Striae distensae blieben unverändert bestehen. Behandlung des Rezidivs mit Standardsteroidgabe zur Induktion einer Remission und Erhöhung der Cyclosporin-A-Dauertherapie auf Ausgangsspiegel. Im weiteren Verlauf Rezidivfreiheit unter Cyclosporin-A-Talspiegeln zwischen 50 und 80 ng/ml. Im Alter von 14 Jahren schließlich erfolgreiches Ausschleichen von Cyclosporin A.

Resüme. Durch eine frühzeitige Änderung der Immunsuppression hätte man bei diesem Patienten die dauerhaften Steroidnebenwirkungen (Katarakt, Striae) verhindern können.

Kongenitales und infantiles nephrotisches Syndrom

Nur ca. 3% der Kinder mit idiopathischem nephrotischem Syndrom sind bei Erstmanifestation jünger als ein Jahr. Falls sich das nephrotische Syndrom in den ersten drei Monaten manifestiert spricht man von einem kongenitalen nephrotischen Syndrom. Manifestiert es sich zwischen dem 3. und 12. Lebensmonat, spricht man von einem infantilen nephrotischen Syndrom.

Pathogenese

Die kongenitale Verlaufsform wird auch als nephrotisches Syndrom vom finnischen Typ bezeichnet. Es wird autosomal-rezessiv vererbet und tritt stark gehäuft in Finnland auf. Ursächlich hiefür sind Mutationen im NPHPS1-Gen, das für das Podozytenprotein Nephrin kodiert (Abb. 25.10, Tab. 25.9).

Diagnose

Die Neugeborenen entwickeln teilweise schon Stunden nach der Geburt aufgrund einer massiven Proteinurie von bis zu 20 g/l progrediente Ödeme. Zwar ist die glomeruläre Nierenfunktion nicht eingeschränkt, der massive Proteinverlust ist allerdings unbehandelt nicht mit dem Leben vereinbar.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist die diffuse mesangiale Glomerulosklerose zu erwähnen, die die häufigste Form des infantilen nephrotischen Syndroms darstellt. Ursächlich hierfür sind meist Mutationen im Wilms-Tumorsuppressorgen (WT1). Letztere können auch einem Pseudohermaphroditismus masculinus in Kombination mit einer erhöhten Disposition für Wilms-Tumoren verursachen, das als Denys-Drash-Syndrom bezeichnet wird.

Therapie

Durch eine intensive Behandlung mit Albumininfusionen und ggf. beidseitiger Nephrektomie und Dialysebeginn mit dem Ziel einer baldigen Nierentransplantation überleben heute die meisten Kinder.

Bei Kinder mit kongenitalem oder infantilem nephrotischen Syndrom liegen meist Mutationen im Schlitzdiaphragmaprotein Nephrin oder im WT1-Gen vor.

Nephritische Syndrome

Postinfektiöse Glomerulonephritis

Die postinfektiöse Glomerulonephritis verläuft im Kindesalter als ein prognostisch günstiges akutes nephritisches Syndrom, das 1–4 Wochen nach einer bakteriellen, viralen oder parasitären Erkrankung auftritt. Meist werden Streptokokkenstämme der Gruppe A als auslösende Erreger nachgewiesen, sodass man in diesen Fällen auch von einer Poststreptokokkenglomerulonephritis spricht. Die Häufigkeit der postinfektiösen Glomerulonephrits ist in den letzten Jahren durch frühzeitige antibiotische Therapie von bakteriellen Infektionen deutlich zurückgegangen und liegt nunmehr unter der der IgA-Nephritis.

Pathogenese

Es kommt zur Bildung von Antikörpern gegen Bakterienantigene, die an glomerulären Strukturen binden und zur Aktivierung von Komplement und einer Entzündungsreaktion (Immunkomplex-Glomerulonephritis) führen.

Diagnose

Typisch ist die Anamnese mit vorausgegangenem fieberhaften Infekt der oberen Luftwege (Pharyngitis, Angina tonsillaris) oder Scharlach. Die Patienten weisen häufig einen Hypertonus, Ödeme und ein akutes Nierenversagen mit erhöhtem Serumkreatinin und Oligurie auf. Antistreptolysintiter sind bei im Verlauf ansteigenden Werten in Kombination mit einem erniedrigten C3-Komplement im Serum als Zeichen des Komplementverbrauchs wegweisend.

Differenzialdiagnose

Einen Überblick über die akuten Glomerulonephritiden gibt Tab. 25.10. Hervorzuheben ist, dass auch andere nephritische Syndrome mit einer Komplementaktivierung und erniedrigten C3-Komplementspiegeln einhergehen können (z. B. membranoproliferative Glomerulonephritis [MPGN], Shunt-Nephritis, Lupusnephritis). Bei klarer Symptomatik und klinischer Heilung innerhalb von 3 Monaten kann auf die Durchführung einer Nierenbiospie verzichtet werden. Hierbei findet sich im Akutstadium eine diffuse mesangioproliferative Glomerulonephritis mit granulären Immunglobulin- und Komplementablagerungen („humps“) im Mesangium und auf der glomerulären Basalmembran (Abb. 25.12).

	Postinfektiöse GN	Purpura Schönlein-Henoch	IgA-Nephropathie	Membranoproliferative GN	Lupusnephritis	ANCA-positive Vaskulitis
Typisches Alter in Jahren	5–15	4–14	10–20	8–20	15–20	12–20
Vorherige Infektion	Ja	35%	Häufig	Häufig	Selten	Häufig
Makrohämaturie	30%	20%	50–80%	20–50%	<10%	30%
Nephrotisches Syndrom	5%	10%	<10%	30–50%	30%	<10%
Serum C3	↓	Normal	Normal	↓	↓	Normal
Serologie	AST	Nein	IgA ↑ (50%)	Nein	ANA, Anti-DNA AK	ANCA
Extrarenale Symptome	Nein	Regelmäßig	Nein	Nein	Häufig	Häufig

Therapie

Die Behandlung besteht in Flüssigkeitsrestriktion sowie diuretischer und antihypertensiver Therapie. Bei nachgewiesener Streptokokkeninfektion sollte eine Penicillin-V-Therapie über 10 Tage durchgeführt werden.

Prognose

Die Prognose ist gut. Eine chronische Niereninsuffizienz entwickeln weniger als 2% der Patienten.

Der besondere Fall

Anamnese. 14-jähriger Junge mit unauffälliger Familienanamnese. Bisher nie krank gewesen. Drei Wochen vor ambulanter Vorstellung Angina tonsillaris und Therapie mit Erythromycin. Gewichtszunahme von 5 kg mit diffuser Wassereinlagerung. Vorstellung beim Kinderarzt wegen rasender Kopfschmerzen und mäßigen Rückenschmerzen. Bei arterieller Hypertension und Mikrohämaturie Klinikeinweisung.

Klinischer Befund. Altersentsprechend entwickelter 14-jähriger Junge, Länge und Gewicht auf der 50. Perzentile, mäßige prätibiale Ödeme und angedeutete Lidödeme, Blutdruck 160/110 mmHg, Kopfschmerzen ohne Meningismus, normaler Augenhintergrund, keine Infektzeichen, Herz und Lunge ohne Befund, Leber und Milz ohne Befund, Genitale unauffällig. Neurologischer Status unauffällig.

Laborbefunde. BKS 40/90 mmHg, CRP 10 mg/l, Kreatinin 70 µmol/l, Harnstoff 5,0 mmol/l, Serumprotein 70 g/l, C3-Komplement 10 mg/l vermindert, Antistreptolysintiter stark erhöht, im Urin 500 Erythrozyten/µl (60% dysmorph) und Erythrozytenzylinder, Proteinurie mit 3,5 g/l stark erhöht.

Ultraschalldiagnostik. Beidseitig vergrößerte Nieren mit jeweils 180 ml Volumen und mäßiger Echogenitätserhöhung.

Therapie. Unter der Diagnose eines akuten nephritischen Syndroms mit ausgeprägter arterieller Hypertension (bei Verdacht auf eine diffus proliferative Glomerulonephritis auf dem Boden einer Poststreptokokkenglomerulonephritis) antihypertensive Therapie mit Nifedipin sublingual, 10 min später Absinken des Blutdrucks auf 140/90 mmHg. Anschließende Dauermedikation mit Ramipril und diuretische Therapie mit Furosemid. Penicillin-V-Gabe.

Verlauf. Rasche Normalisierung des Blutdrucks und Gewichtsabnahme von 5 kg innerhalb von 3 Tagen. Eine Woche später Rückgang der Erythrozyturie auf 50 Erythrozyten/µl und der Proteinurie auf 500 mg/l. Reduktion der Diuretika und Absetzen der Antihypertensiva nach 4 Wochen.

Beurteilung. Es handelt sich um eine Poststreptokokkenglomerulonephritis mit krisenhaft erhöhtem Blutdruck ohne Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate. Die Erkrankung heilte ohne Residuen aus (Abb. 25.12).

IgA-Nephritis

Die idiopathische IgA-Nephritis ist in den industrialisierten Ländern die häufigste Form des nephritischen Syndroms und macht in Nordeuropa ca. 20% aller glomerulären Erkrankungen aus. Sie ist ätiologisch eng verwandt mit der Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis, die ebenfalls durch mesangiale IgA-Ablagerungen charakterisiert ist.

Pathogenese

Die Ursache der IgA-Nephritis ist ungeklärt. Bei ca. 50% der Patienten finden sich erhöhte IgA-Serumkonzentrationen. Jungen sind häufiger betroffen. Wahrscheinlich kommt es über eine gestörte Glykosilierung von IgA1 und einer damit verbundenen verminderten hepatischen Clearance zu einer gesteigerten Aggregation von Multimeren mit glomerulärer Ablagerung von Immunkomplexen. Letzteres löst über eine lokale Komplementaktivierung einen glomerulonephritischen Prozess aus.

Klinik

Häufig findet sich das klinische Bild einer rezidivierenden infektassoziierten Makrohämaturie, seltener das Vollbild eines akuten nephritischen Syndroms (Tab. 25.10). Es gibt auch chronische Verlaufsformen mit isolierter Mikrohämaturie und zunächst geringgradiger Proteinurie, die unbehandelt über einen Zeitraum von 10 oder 20 Jahren zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen können.

Diagnose, Therapie

Die Diagnose erfolgt über eine Nierenbiopsie in der sich in der Immunfluoreszenz diffuse IgA-Ablagerungen im Mesangium sowie lichtmikroskopisch eine mesangioproliferative Glomerulonephritis zeigt. Bei isolierten hämaturischen Verlaufsformen ist keine spezifische Therapie indiziert. Bei schweren Verlaufsformen mit großer Proteinurie oder Niereninsuffizienz sind immunsuppressive Maßnahmen (Prednison in Kombination mit Cyclosporin A oder Azathioprin) sowie die Gabe von ACE-Hemmern indiziert.

Prognose

Prognostisch ungünstige Faktoren bei der IgA-Nephropathie sind eine große Proteinurie (>1 g/m²/Tag), eine arterielle Hypertonie sowie der histologische Nachweis von sklerotischen Veränderungen. Dagegen sind Fälle mit isolierter Mikrohämaturie oder intermittierender Makrohämaturie als prognostisch günstig anzusehen.

Systemerkrankungen mit glomerulärer und vaskulärer Beteiligung

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Hierbei handelt es sich um eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Kollagenosen, die gekennzeichnet ist durch Autoantikörper gegen DNS. Der Nierenbeteiligung kommt bei Patienten mit SLE bezüglich der langfristigen Morbidität und Mortalität die entscheidende Rolle zu. Die Lupusnephritis ist meist eine Immunkomplex-Glomerulonephritis, seltener eine tubulointerstitielle Nephritis, die sich klinisch sehr unterschiedlich von einer isolierten Hämaturie bis zum Vollbild eines nephritischen oder auch nephrotischen Syndroms manifestieren kann. Nierenbioptisch finden sich entsprechend unterschiedliche Veränderungen von Minimalveränderungen bis zur diffusen proliferativen Glomerulonephritis.

Diagnose

Vor Therapiebeginn ist eine Nierenbiopsie obligat, um anhand der histologischen Befunde (WHO-Klassifikation) die notwendige immunsuppressive Therapie festzulegen. Typischerweise findet sich hierbei eine „Full-house“-Immunfluoreszenz mit Nachweis von IgG, IgA, IgM, C3 und C1q (Tab. 25.10).

Therapie, Prognose

Insbesondere können Patienten mit diffus-proliferativer Lupusnephritis (Klasse IV) selbst bei relativ blander Klinik eine irreversible Nierenschädigung mit progredienter Niereninsuffizienz aufweisen. Daher sind eine frühzeitige Diagnosestellung und Einleitung einer entsprechenden immunsuppressiven Therapie unabdingbar. Patienten mit schwerer Lupusnephritis (Klasse III/IV) erhalten meist eine Induktionstherapie mit Methylprednisolon-Pulsen (1 g/m²/Tag an 3 Tagen) und Cyclophosphamid. Alternativ kommen Mycophenolat Mofetil und Cyclosporin A zum Einsatz. Letztere werden in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison (≤10mg/m²/48 h) auch bevorzugt in der Erhaltungstherapie eingesetzt, um die Nebenwirkungen einer langdauernden Cyclophosphamidtherapie zu vermeiden. Bei Therapieversagen kommen die Gabe von CD-20-Antikörpern und/oder wiederholte Plasmapheresen in Betracht. Durch eine adäquate immunsuppressive und antihypertensive/nephroprotektive Behandlung mit ACE-Hemmern lässt sich langfristig bei mehr als 80% der Patienten ein Erhalt der Nierenfunktion gewährleisten.

Vaskulitiden

Unter dem Begriff „Small-vessel“-Vaskulitiden werden Vaskulitisformen zusammengefasst, die bevorzugt kleinere Gefäße wie Kapillaren, Arteriolen, Venolen verschiedener Organe bevorzugt die Nieren befallen. Hierbei ist v. a. die Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis, die Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose) und die ANCA-positive mikroskopische Polyangiitis zu erwähnen.

Pathomechanismus

Als Pathomechanismen der primären Vaskulitiden werden Ablagerungen von Immunkomplexen in den Gefäßwänden, Komplementaktivierung und Bildung von Autoantikörpern, insbesondere von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) diskutiert. Die Antikörper können entweder ein granulozytäres zytoplasmatisches Muster (cANCA) oder ein perinukleäres Muster (pANCA) aufweisen. ANCA führen zu einer Bindung von Neutrophilen an die Endothelzellen und deren Schädigung. Die Nierenbeteiligung bei Vaskulitiden kann sich klinisch als Vollbild eines akuten nephritischen Syndroms oder auch als persistierende Mikro- bzw. Makrohämatuie mit variabler Proteinurie manifestieren.

Diagnose

Zur Diagnosestellung sind neben der Nierenbiospie die Beteiligung anderer Organe (z. B. Purpura der Haut bei Purpura Schönlein Henoch) sowie die Antikörperdiagnostik entscheidend (Tab. 25.10). So finden sich bei der Granulomatose mit Polyangiitis häufig cANCA und bei der mikroskopischen Polyangiitis pANCA.

Therapie

Die Nierenbeteiligung erfordert meist eine aggressive immunsuppressive Therapie ähnlich wie bei der schweren Lupusnephritis, um eine progrediente Niereninsuffizienz zu vermeiden. Zusätzlich erfolgt eine antiproteinurische-/nephroprotektive Therapie mit ACE-Hemmern.

Andere Glomerulopathien

Alport-Syndrom

Definition

Das Alport-Syndrom ist eine hereditäre Erkrankung in der glomerulären Basalmambran, die gekennzeichnet ist durch eine progrediente Nephropathie, Innenohrschwerhörigkeit und charakteristische Augenveränderungen.

Epidemiologie

Die Prävalenz liegt bei 1:5.000 bis 1:10.000. 80% der Patient sind männlichen Geschlechts.

Pathogenese

Patienten mit Alport-Syndrom weisen Mutationen in unterschiedlichen Untereinheiten des Typ-IV-Kollagens (β3, β4 oder β5) einem Grundbestandteil der glomerulären Basalmembran auf (Abb. 25.10, Tab. 25.9). Bei 85% der Patienten ist die β5-Kette betroffen. Das entsprechende Gen liegt auf dem X-Chromosom was die Jungenwendigkeit der Erkrankung erklärt, wobei auch Mädchen mit jedoch geringerer klinischer Ausprägung betroffen sein können. Die übrigen Alport-Formen, bei der die β3-und β5-Ketten betroffen sind, werden autosomal-rezessiv vererbt.

Diagnose

Initial findet sich meist eine isolierte Mikro- oder Makrohämaturie, zu der im weiteren Verlauf eine progrediente Proteinurie dazu tritt. Männliche Patienten entwickeln unbehandelt obligat eine progrediente Niereninsuffizienz. Weibliche Patienten werden nur selten niereninsuffizient und erst im höheren Lebensalter dialysepflichtig. Wegweisend sind der allerdings variable Nachweis okulärer Veränderungen (Lentikonus, Makulopathie), die im 2. Lebensjahrzehnt nachweisbare Innenohrschwerhörigkeit und eine positive Familienanamnese. Die Erhebung eines Familienstammbaums inkl. Urinuntersuchung aller Familienmitglieder ist wichtig für die Diagnosestellung und spätere humangenetische Beratung. In der Nierenbiopsie finden sich charakteristische elektronenmikroskopische Veränderungen. Es zeigt sich eine Aufhebung der trilaminären Strukturen der glomerulären Basalmembran, die initial als fokale Verdünnungen und später als zunehmende Verdickung und korbgeflechtartigen Aufsplitterungen der Lamina densa imponieren. Die molekulargenetische Diagnostik war lange Zeit durch die Größe des Gens (41 Exons) und das Fehlen von „Hot-spot“-Regionen erschwert und kann mittlerweile durch „next generation sequencing“ elegant durchgeführt werden, sodass insbesondere bei positiver Familienanamnese auf eine Nierenbiopsie verzichtet werden kann.

Therapie, Prognose

Eine frühzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann eine progrediente Nephropathie beim Alport-Syndrom zumindest um Jahre heraus zögern und im günstigsten Fall komplett verhindern.

Isolierte familiäre Mikrohämaturie

Die isolierte familäre Mikrohämaturie (früher auch benigne familiäre Hämaturie genannt) ist charakterisiert durch eine persistierende isolierte Mikrohämaturie ohne Proteinurie. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Nierenbioptisch findet sich eine charakteristische Verdünnung der glomerulären Basalmembran („thin basement nephropathy“). Auch hier sollte ein Familienstammbaum erhoben werden und alle Familienmitglieder mittels Urinstix (Hämaturie? Proteinurie?) getestet werden. Die Erkrankung wird über heterozygote Mutationen in den Alport-Genen COL4A3 und COL4A4 und ist klinisch kaum vom Alport-Syndrom differenzialdiagnostisch abzugrenzen. Die Diagnose wird primär molekulargenetisch gestellt. Auf eine Nierenbiopsie kann meist verzichtet kann. Die Prognose ist gut, wobei in seltenen Fällen auch eine progrediente Nephropathie beschrieben wurde. Bei zusätzlicher Mirkoalbuminurie erfolgt analog zum Alport Syndrom eine Therapie mit ACE-Hemmern.

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Definition

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) stellt die häufigste Form des akuten Nierenversagens im Kindesalter dar. Es ist gekennzeichnet durch die Trias hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akutes Nierenversagen.

Epidemiologie

Das typische HUS, das 90% der Fälle ausmacht, ist mit einer Infektion durch enterohämorrhagische E. coli (EHEC) assoziiert. Die jährliche Inzidenz beträgt ca. 3 Fälle pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren. Das atypische HUS ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 2:1.000.000 Menschen pro Jahr. Es tritt familiär und sporadisch auf. Ihm liegen zumeist genetische oder erworbene Anomalien des alternativen Komplementwegs zugrunde.

Pathogenese

Das typische HUS (auch als diarrhöassoziierte D⁺-HUS bezeichnet) wird meist durch EHEC hervorgerufen. Der häufigste Serotyp ist EHEC O157, wobei die 2011 beobachtete schwere deutsche Epidemie durch den zuvor kaum beobachteten Keim EHEC O104:H4 ausgelöst wurde. Erregerreservoir für EHEC ist der Darm von Huftieren (Rinder, Schweine, Schafe, Ziegen), die selbst nicht an HUS erkranken. Die Übertragung erfolgt über unzureichend gegartes Fleisch, rohe Milch, direkten Tierkontakt oder auch verunreinigte Nahrungsmittel (z. B. Sprossen). Auslösend ist eine hämorrhagische Enterokolitis, wobei durch die EHEC-Erreger Verotoxin freigesetzt wird, das zum einen zytotoxisch wirkt und zum anderen zur Einwanderung von polymorphen Leukozyten mit progredienter Inflammation des Kolons führt. Darüber hinaus gelangt das Verotoxin in den Blutkreislauf und bindet an den Nierenendothelien. Dies bewirkt wiederum eine Zytolyse und Aktivierung des lokalen Gerinnungssystems mit Thrombenbildung, konsekutiver hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (Abb. 25.13). Durch den Verschluss der Kapillarschlingen kommt es zu einem progredienten Nierenversagen und z. T. schweren Hypertonus. Neuere Befunde sprechen auch für eine pathogenetische Rolle einer Komplementaktivierung beim EHEC-assoziierten HUS.

Die atypische Form des HUS tritt meist ohne gastrointestinale Prodromalerkrankung auf (D^--HUS). Es stellt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, bei der in mehr als 60% angeborene und/oder erworbene Störungen des Komplementsystems nachgewiesen werden können. So konnten in mehreren in der Aktivierung des alternativen Signalwegs des Komplementsystems involvierten Genen (z. B. CFH, CFI, CFHR 1/3, CFHR 1/4A und MCP) krankheitsauslösende Mutationen nachgewiesen werden. Die überschießende Komplementaktivierung führt letztendlich zu einer Endothelschädigung in den Nierenkapillaren mit der Folge von Thrombenbildung, hämolytischer Anämie und progredienten Nierenversagen.

Klinik

Beim typischen HUS zeigt sich nach einer z. T. hämorrhagischen Diarrhö eine hämolytische Anämie und progredientes Nierenversagen mit Blässe, Oligoanurie, Ödembildung und arterieller Hypertonie. Sonographisch zeigen sich beidseits hyperechogene vergrößerte Nieren mir reduzierter bzw. aufgehobener kortikomedullärer Diffenzierung (Abb. 25.14). Darüber hinaus können weitere Organe insbesondere das ZNS (Krampfanfälle, Somnolenz, Hirnödem) und die Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis, Diabetes mellitus) mitbefallen sein. Die Mehrzahl der Kinder muss dialysiert (im Mittel 11 Tage) werden. Eine antibiotische Behandlung ist wegen der Gefahr einer vermehrten Verotoxinfreisetzung nicht indiziert. Die Mortalität liegt in Abhängigkeit von der ZNS-Beteiligung zwischen 2 und 8%. Bei ca. 5% der Patienten ist das akute Nierenversagen nicht reversibel und bedarf daher einer dauerhaften Nierenersatztherapie.

Von einem atypischen HUS ist bei atypischer Klinik (keine vorangegangene blutige Diarrhö) und/oder fehlendem Erreger-/Toxinnachweis auszugehen. Ein genetischer Defekt oder Erniedrigung des Serumkomplements ist bei ca. 50% der Fälle nachzuweisen. Bei 15% der Patienten wird die Erkrankung durch invasive Infektionen mit Streptococcus Pneumoniae hervorgerufen.

Therapie

Therapeutisch stehen die Dialysebehandlung, antihypertensive Therapie und Flüssigkeitsrestriktion im Vordergrund. Beim atypischen HUS und komplizierten typischen HUS (schwerer ZNS-Befall) kommen die Gabe eines Antikörpers gegen den Komplementfaktor C5 (Eculizumab), der die terminale Aktivierung der Komplementkaskade blockiert, und/oder Plasmapheresebehandlungen mit Substitution von Frischplasma zum Ersatz der strukturdefekten Proteine des Komplementsystems zum Einsatz. Die Prognose beim atypischen HUS ist aufgrund der Rezidivneigung schlecht (Mortalität 10–30%). Durch die Verfügbarkeit von Eculizumab dürfte sich die Prognose der Erkrankung allerdings zukünftig deutlich bessern.

Der besondere Fall

Anamnese. Seit 6 Tagen schleimig-blutiger, teilweise wässriger Durchfall mit Erbrechen. Seit 2 Tagen Schlappheit und Blässe. Vorstellung des 18 Monate alten Jungen beim niedergelassenen Kinderarzt mit Nachweis einer arteriellen Hypertension von 130/75 mmHg und Somnolenz. Sofortige stationäre Einweisung.

Klinischer Befund. Somnolentes Kleinkind, Haut blass und teigig, leichter Sklerenikterus, Bestätigung der arteriellen Hypertension, akzidentelles Herzgeräusch, Lunge o. B., Leber und Milz nicht tastbar vergrößert, Bauch weich, außer Somnolenz keine neurologischen Symptome.

Laborbefunde. Hämoglobin mit 7,5 g/dl vermindert, LDH auf 2.000 U/l erhöht, im Blutausstrich Fragmentozyten, Bilirubin 30 µmol/l, Kreatinin 400 µmol/l, Harnstoff 40 mmol/l (sämtlich erhöht), Thrombozyten 55.000/µl vermindert, Natrium 125 mmol/l, Eiweiß 50 g/l, keine Uringewinnung innerhalb der ersten 6 h, dann 10 ml Urin mit Makrohämaturie und glomerulärer Proteinurie von 5 g/l. Nachweis von verotoxinbildenden E. coli O157:H7 im Stuhl. In der Sonographie echogenitätserhöhte vergrößerte Nieren (Abb. 25.14) und im EEG mäßige Allgemeinveränderungen.

Beurteilung und Verlauf. Bei der Diagnose eines akuten Nierenversagens im Rahmen eines EHEC assoziierten hämolytisch-urämischen Syndroms mit zerebraler Beteiligung Entschluss zur Peritonealdialyse. Operatives Einlegen eines Tenckhoff-Katheters und stündlicher Dialysatwechsel. Darunter Aufklaren des Kindes und Normalisierung des Blutdrucks innerhalb von 4 Tagen. Normalisierung der Thrombozyten nach 7 Tagen. Wiedereinsetzen der Diurese nach 10 Tagen. Beendigung der Dialyse nach 14 Tagen. Entlassung mit normalisiertem Kreatinin und Harnstoff, bei noch vermindertem Hämoglobin von 8 g/dl, Hämaturie und Proteinurie. Normalisierung aller Befunde 5 Monate nach Erstmanifestation.

Das typische HUS ist das Resultat einer Infektion mit enterohämorrhagischen E. coli und zeigt sich nach einer gastrointestinalen Prodromalphase mit blutiger Diarrhö durch eine hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und progredientem Nierenversagen.

Bei frühzeitiger Dialysebehandlung liegt die Mortalität heutzutage unter 5%. Die Patienten bedürfen einer langfristigen Nachbeobachtung, da sich auch nach zunächst kompletter Ausheilung nach Jahren eine progrediente Nephropathie (Hypertonie, Proteinurie, chron. Niereninsuffizienz) entwickeln kann.

Tubulopathien

Definition und Übersicht

Tubulopathien sind Störungen einzelner oder mehrer tubulärer Funktionen bei primär normaler glomerulärer Nierenfunktion. Man unterscheidet in primäre Tubulopathien, die mit spezifischen genetischen Defekten einzelner tubulärer Membranproteine einhergehen von sekundären (komplexe) Tubulopathien. Bei letzterer Gruppe handelt es sich zumeist um hereditäre Stoffwechselerkrankungen, bei denen auch der Glomerulusapparat und andere Organsysteme (insbesondere Skelett, Leber und Gehirn) betroffen sind. Als wichtige primäre Tubulopathien sind zu nennen der Diabetes insipidus renalis, die verschiedenen Salzverlustnephropathien (Bartter-Syndrom, Gitelman-Syndrom), die hypophosphatämische Rachitis und die renal tubulären Azidosen. Im Gegensatz dazu sind einige Störungen von tubulären Partialfunktionen wie z. B. renale Glukosurie und isolierte Proteinurie ohne klinische Folgen. Bei der Abklärung von Tubulopathien kommt der Untersuchung der tubulären Partialfunktionen mittels Sammlung eines 24-h-Urins und der Berechnung der fraktionellen Ausscheidung der entsprechenden Substanzen (z. B. Natrium, Kalium, Glukose) eine große Rolle zu. Bei der Messung des Phosphattransports wird die Messung der fraktionellen tubulären Rückresorption (TmP/GFR) herangezogen. Anschließend kann eine gezielte molekulargentische Diagnostik die Diagnose sichern.

Diabetes insipidus renalis

(Diabetes insipidus centralis Kap. 26.)

Definition

Der renale Diabetes insipidus ist durch das Nichtansprechen des distalen Tubulus und der Sammelrohre auf das antidiuretische Hormon Vasopressin gekennzeichnet.

Pathogenese

Die häufigste Erkrankung ist durch Mutationen im Vasopressinrezeptor-Gen bedingt die X-chromosomal rezessiv vererbt werden. Bei der seltener beobachteten Form findet man autosomal-rezessiv vererbte Mutationenen des Aquaporin-2-Wasserkanals.

Klinik

In den ersten 4 Lebenswochen ist die Erkrankung durch die noch unreife Nierenfunktion maskiert. Danach berichten die Eltern über sehr häufiges Windelnwechseln mit großen Urinmengen. Die massive Polyurie führt zur Polydispsie, Dehydratation, Obstipation, (unklaren) Fieberschüben und mangelhaftem Gedeihen. Laborchemisch findet sich eine erniedrigte Urinosmolarität, erhöhte Plasmaosmolalität (>310 mosmol/kg) und erhöhtes Copeptin als stabiles Spaltprodukt des instabilen ADH sowie eine Hypernatriämie als Zeichen einer hypertonen Dehydratation. Bei schwerer Dehydratation und zu schneller Rehydrierung besteht die Gefahr des Hirnödems. Beweisend für die Diagnose ist ein pathologischer Durstversuch mit fehlendem Ansprechen im Desmopressinkurztest. Der Durstversuch sollte jedoch aufgrund der Exsikkosegefahr nur unter enger Beobachtung durchgeführt werden.

Therapie

Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Reduktion der Natriumbelastung im distalen Tubulus durch kochsalzarme Kost und Therapie mit Hydrochlorothiazid führt zu einer deutlichen Stabilisierung und weitgehend normalem Gedeihen der Patienten. Darüber hinaus kann die Diurese durch die Gabe von Prostaglandinsynthesehemmern über eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate verringert werden.

Dehydratationen beim Diabetes insipidus sind durch den Verlust reinen Wassers bedingt. Als Rehydrierungslösung sollte daher 2,5%-Glukoselösung oder eine 0,3%ige Kochsalzlösung gegeben werden, um ein Hirnödem zu vermeiden.

Bartter-Syndrom (BS)

Definition

Diese primären Salzverlustnephropathien sind durch eine chronische hypokalämische Alkalose, Muskelhypotonie und Wachstumsstörung charakterisiert.

Pathogenese

Ursächlich sind autosomal-rezessiv vererbte Mutationen an den Transportkanälen für Elektrolyte im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife. Als Eselsbrücke kann man sich merken, dass die charakteristischen Störungen beim neonatalen BS dem einer hochdosierten Furosemidtherapie entsprechen, d. h. vermehrte Ausscheidung von Kochsalz, Kalium und Wasser (Tubulopathie vom Furosemidtyp). Die bisher bekannten 6 Varianten des BS betreffen:

• den Na/K/2Cl-Kotransporter, der auch als Furosemidrezeptor bezeichnet wird (Typ I),

• den Kaliumkanal ROMK (Typ II),

• den Chloridkanal CLCKB (Typ III),

• eine β-Untereinheit eines Chloridkanals Barttim (Typ IV), die mit Innenohrschwerhörigkeit und chronischem Nierenversagen einhergeht,

• den „calcium-sensing receptor“ CaSR (Typ V) sowie

• den Chloridkanal ClC-Ka + b.

Klinik

Manifestationszeitpunkt und Ausprägung der Klinik sind abhängig vom zugrunde liegenden genetischen Defekt. Typ I und II führen bereits neonatal bzw. intrauterin zu einer Polyurie mit den Folgen des Polyhydraminions, Frühgeburtlichkeit und raschen postpartalen Dehydratation. Unbehandelt versterben die Kinder bereits postnatal. Der Typ III ist das klassische Bartter-Syndrom, das sich meist erst bei älteren Kindern durch Gedeihstörung, Wachstumsretardierung, muskulärer Hypotonie, und Exsikkoseneigung manifestiert. Die anderen Typen sind sehr selten und können im Gegensatz zu Typ I–III zu einer chronischen Niereninsuffizienz führen.

Therapie

Die Therapie besteht v. a. in der oralen Substitution von Natriumchlorid, Kalium und Wasser. Bei den neonatalen Formen des BS ermöglicht der frühzeitige Einsatz von Prostaglandinsynthesehemmern das Überleben und adäquate Gedeihen der Kinder.

Renal-tubuläre Azidose

Störungen der Bikarbonatresorption oder der Säuresekretion sind die pathogenetischen Grundlagen einer renal-tubukären Azidose (RTA). Sie können isoliert (angeboren) oder auch sekundär im Rahmen von komplexen Tubulopathien auftreten.

Pathogenese

Man unterscheidet 3 Formen der RTA. Die klassische distale RTA (Typ I), bei der die Säurenexkretion im distalen Tubulus gestört ist. Die proximale RTA (Typ II), bei der die Bikarbonatrückresorption im proximalen Tubulus gestört ist, sowie die hyperkalämische RTA (Typ IV), bei der ein Hypoaldosteronismus bzw. Pseudohypoaldosteronismus vorliegt. Mutationen im SLC4A1- bzw. SLC4A4-Gen sind für die RTA Typ I bzw. Typ II ursächlich.

Klinik

Die Patienten entwickeln eine Gedeihstörung, Neigung zu Erbrechen und Muskelhypotonie. Patienten mit RTA Typ I zeigen zusätzlich eine Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose.

Therapie

Die Therapie erfolgt mit oraler Substitution von Kaliumzitrat bzw. Natriumbikarbonat.

Prognose

Die Prognose ist gut, bisweilen nimmt die Nephrokalzinose bei der RTA Typ I trotz Therapie zu und es entwickelt sich eine chronische Niereninsuffizienz. Bei der RTA Typ IV müssen ggf. Mineralkortikoide substituiert werden.

Komplexe Tubulopathien

Definition

Als Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom (FS) bezeichnet man eine generalisierte Störung der proximalen und distalen Tubulusfunktionen mit den Kardinalzeichen einer Glukosurie, Hyperphosphaturie und Aminoazidurie. Zusätzlich können variabel weitere renale Funktionsstörungen vorliegen (Hyperkalziurie, Bikarbonatverlust, Natriumverlust, verminderte Harnkonzentrationsfähigkeit, Karnitinverlust, Proteinurie).

Pathogenese

Man unterscheidet das seltene primäre oder idiopathische FS von den sekundären, meist durch Stoffwechselerkrankungen hervorgerufenen Formen. Hierbei sind v. a. die nephropathische Zystinose, die Dent-Erkrankung und Atmungskettendefekte zu nennen. Die Zystinose ist eine lysosomale Speichererkrankung, bei der es zu einer intrazellulären Ablagerung von freiem Zystin zu Schädigungen in unterschiedlichen Organen (Niere, Leber, Auge, ZNS, Pankreas) kommt. Sie beruht auf Mutationen im CTNS-Gen, das für das lysosomale Membranprotein Zystinosin kodiert.

Klinik

Die Klinik ist gekennzeichnet durch Polyurie, Polydipsie, Rachitis und Wachstumsstörung.

Therapie

Durch die hochdosierte Substitution mit Elektrolyten, Bikarbonat, Phosphat und Wasser in Kombination mit einer Gabe von Prostaglandinsynthesehemmern kann meist ein ausreichendes Gedeihen ermöglicht werden. Bei der Zystinose führt die Gabe von Cysteamin über eine Mobilisation von Zystin aus den Lysosomen zur Verzögerung bzw. bei frühzeitiger Anwendung zur Verhinderung der ansonsten progredienten Niereninsuffizienz und anderer Organveränderungen.

Tubulointerstitielle Erkrankungen

Tubulointerstitielle Nephritis

Definition

Als tubulointerstitielle Nephritis (TIN) bezeichnet man Nephropathien mit entzündlichen Läsionen des tubulointerstitiellen Gewebes ohne primäre Beteiligung der Glomeruli.

Pathogenese

Die akute TIN tritt meist als akute toxisch-allergische Reaktion nach Einnahme verschiedener Medikamente (z. B. Antiphogistika, Antibiotika) auf. Seltener können Infektionen mit Viren (Hantavirus) oder Bakterien (Streptokokken, Pneumokokken) zugrunde liegen. Die chronische TIN findet sich bei unterschiedlichen obstruktiven/hereditären und metabolischen Erkrankungen. Hierbei können u. a. Druckschädigungen oder aber auch interstitielle Ablagerungen amorpher Kristalle vorliegen. Histologisch findet sich bei der akuten TIN herdförmige Infiltrate von Eosinophilen, Lymphozyten und Granulozyten. Bei der chronischen TIN steht die interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie im Vordergrund.

Klinik

Die akute TIN imponiert als akutes Nierenversagen mit Oligo-/Anurie und hat eine gute Prognose. Die Prognose der chronischen TIN ist stark abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung. Differenzialdiagnostisch muss an das TINU-Syndrom gedacht werden, bei dem zusätzlich zur TIN eine meist asymptomatische Uveitis vorliegt. Letzteres wird mittels Spaltlampenuntersuchung diagnostiziert.

Nephrolithiasis und Nephrokalzinose

Konkremente lagern sich im Bereich der ableitenden Harnwege meist im Nierenbecken und Harnleiter ab, selten in Blase und Harnröhre und führen zu lokalisationsabhängigen entsprechenden Beschwerden. Die Nephrokalzinose ist durch Ablagerungen von Kalzium (als Oxalat oder Phosphat) im Nierenparenchym gekennzeichnet. Charakteristischerweise findet sie sich im Nierenmark als medulläre Nephrokalzinose (Abb. 25.15).

Pathogenese

Im Kindesalter sind metabolische Ursachen wie Hyperkalziurie, Zystinurie, primäre Hyperoxalurie, renal-tubuläre Azidose, Harnsäurestoffwechselstörungen und Xanthinsteine häufige Ursachen für eine Nephrolithiasis/Nephrokalzinose. Prädisponierend sind hierbei Harntransportstörungen und Immobilisation. Infektsteine können sich durch Infektionen mit ureaseproduzierenden Bakterien (Proteus mirabilis) in Form von sog. Struvitsteinen ausbilden.

Klinik

Bei jeder mikroskopischen- oder makroskopischen Hämaturie oder auch sterilen Leukozyturie muss differenzialdiagnostisch an eine Nephrolithiasis bzw. Nephrokalzinose gedacht werden.

Die Erythrozyten sind hierbei im Gegensatz zur glomerulären Hämaturie isomorph, d. h. die Erythrozyten sehen uniform aus wie im peripheren Blut. Dies spricht dafür, dass sie nicht den glomerulären Filter passiert haben, sondern aus den Harnwegen stammen. Nur selten sind Symptome einer Nephrolithiasis durch eine akute Steinpassage mit schmerzhaften Symptomen verbunden.

Diagnose

Die Nierensonographie hilft aufgrund des Schallschattenphänomens und entsprechenden Zeichen einer Harntransportstörung Steine aufzufinden. Eine Röntgenübersichtsaufnahme ist auch aufgrund der damit verbundenen Strahlenexposition primär meist nicht indiziert. Im Falle eines Steinabgangs wird eine biochemische Analyse auf den Gehalt von Kalziumphosphat, Magnesiumammoniumoxalat, Harnsäure sowie Zystin durchgeführt, um die Ätiologie zu klären. Auch die Urinanalyse (Ausscheidung im 24-h-Urin, alternativ die auf das Urinkreatinin bezogenen Werte von Kalzium, Oxalat, Zystin, Harnsäure und Citrat) hilft die Ursache aufzuklären. Hierbei ist die starke Altersabhängigkeit der Ausscheidung dieser lithogenen Substanzen zu beachten. Meist sind serielle Bestimmungen notwendig, um die Diagnose zu sichern. Bei einer erhöhten Oxalatausscheidung muss differenzialdiagnostisch an die primäre Hyperoxalurie (früher Oxalose genannt) gedacht werden, die unbehandelt zu einer progredienten Ablagerung von Kalziumoxalatsteinen mit der Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz führt.

Therapie

Die Akuttherapie besteht in der Gabe von Analgetika und Spasmolytika und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr (Cave: Obstruktion). Die Konkremententfernung erfolgt je nach Anzahl, Größe und Lage der Steine durch eine Stoßwellenlithotrypsie, endoskopisch oder durch eine perkutane Nephrolithotomie. Zur Rezidivprophylaxe ist eine ausreichende Hydrierung (Ziel: >2 l/m²/Tag) essenziell. Darüber hinaus sind weiter Maßnahmen in Abhängigkeit der metabolischen Ursache, wie kochsalz- und proteinreduzierte Kost und Thiaziddiuretika bei Hyperkalziurie oder Gabe von Pyridoxin und Natrium-/Kaliumcitrat bei der primären Hyperoxalurie von Bedeutung.

Nierenvenenthrombose

Die Nierenvenenthrombose ist ein meist akutes Krankheitsbild und tritt am häufigsten bei Neugeborenen aufgrund von angeborenen Gerinnungsstörungen und/oder schweren Erkrankungen mit Asphyxie, Dehydratation, Schock oder Sepsis auf.

Ätiopathogenese

Ursache der Thrombusbildung sind Endothelschädigungen in Kombination mit Hyperkoagulobilität oder genetische Gerinnungsdefekte. Hierbei sind insbesondere die Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC-Resistenz) aufgrund einer Faktor-V-Leiden-Mutation zu nennen, die autosomal-rezessiv vererbt wird und eine Prävalenz von 2–5% in der Normalbevölkerung hat.

Klinik

Die Kinder fallen mit einer Makrohämaturie und einer einseitigen- oder beidseitigen Nierenschwellung auf. Sekundär kann sich ein nephrotisches Syndrom oder bei beidseitigen Befall ein akutes Nierenversagen entwickeln.

Diagnose

Die Diagnose erfolgt mittels dopplergestützten Ultraschall. Es finden sich ein-/beidseitig vergrößerte Nieren mit aufgehobener Mark-Rinden-Differenzierung. Im Gefäßdoppler zeigen sich ein verminderter venöser Fluss und eine erhöhter Resistance-Index in den Arterien aufgrund der Parenchymschwellung.

Therapie, Prognose

Bei einseitigem Befall erfolgt eine Antikoagulation mit Heparin, bei beidseitigem Befall sind bei frühzeitiger Diagnose Versuche mit einer lokalen oder systemischen Fibrinolyse sinnvoll, um ein Voranschreiten der Thrombose bzw. terminale Niereninsuffizienz zu verhindern. Die Prognose ist bei einseitigem Befall gut, allerdings kann es sekundär zur Hypertonie und Schrumpfungsprozessen kommen. Bei beidseitigem Befall kann bei frühzeitiger Fibrinolyse meist eine terminale Niereninsuffizienz verhindert werden. Eine Thrombophiliediagnostik und ggf. genetische Beratung ist indiziert.

Akutes Nierenversagen

Definition

Das akute Nierenversagen (ANV) ist definiert als die plötzliche Abnahme der glomerulären Nierenfunktion um mindestens 50% und ist mit dem Anstieg der Retentionsparameter (Kreatinin, Harnstoff) verbunden. Meist findet sich eine Oligourie (Urinvolumen <300 ml/m²/Tag, bei Neugeborenen <1 ml/kgKG/h) oder Anurie (Urinvolumen <100 ml/m²/Tag). Die Inzidenz beträgt ca. 20–50 pro 1 Mio. Kinder und Jugendliche <15 Jahren.

Pathogenese

Man unterscheidet das prärenale, renale und postrenale Nierenversagen (Tab. 25.11). Das prärenale ANV wird durch eine inadäquate Perfusion der Nieren z. B. als Folge einer Hypotension im Rahmen eines Schocks, Sepsis oder Dehydratation hervorgerufen und tritt insbesondere in der Neugeborenen und Säuglingsperiode auf. Bei anhaltender kritischer Nierenperfusion kommt es zur Ausbildung einer ischämischen Schädigung des Nierenparenchyms (sog. akute tubuläre Nekrose), sodass zunächst auch bei Wiederherstellung der renalen Perfusion das akute Nierenversagen noch über Tage oder Wochen fortbesteht. Das renale ANV wird im Kindesalter v. a. über akute glomeruläre Erkrankungen wie das hämolytisch-urämische Syndrom, die akute interstitielle Nephritis und nephrotoxische Substanzen (Zytostatika, Röntgenkontrastmittel) hervorgerufen. Nach dem Neugeborenenalter stellt das hämolytisch-urämische Syndrom die häufigste Ursache des akuten Nierenversagens dar. Das postrenale ANV ist im Kindesalter eher selten und wird meist durch Harnabflussstörungen im Rahmen von Harntraktfehlbildungen (z. B. Urethralklappen) hervorgerufen.

Ursachen	Erkrankungen
Prärenal	Dehydratation Hypovolämie Akute Blutung Schock/Sepsis Herzinsuffizienz Nephrotisches Syndrom
Renal	Hämolytisch-urämisches Syndrom Akute Glomerulonephitis Akute tubuläre Nekrose Interstitielle Nephritis Nephrotoxine (Medikamente, Kontrastmittel) Pyelonephritis Beidseitige Nierenvenenthrombose
Postrenal	Obstruktive Uropathie (Urethralklapen) Blutung, Trauma, Steine

Klinik

Neben Oligo-/Anurie finden sich Zeichen der Überwässerung (Ödeme, Aszites, Lungenödem), Hypertension mit zerebralen Symptomen wie Kopfschmerzen, Somnolenz und Krampfanfällen. Die Urämie führt zu Übelkeit und Erbrechen. Sonographisch finden sich meist vergrößerte Nieren mit aufgehobener kortikomedullären Differenzierung (Abb. 25.14) und beim postrenalen ANV Zeichen der Harntransportstörung.

Therapie

Die Indikation zur Dialyse wird durch klinische und laborchemische Parameter bestimmt. Klassische Indikationen sind eine schwere Überwässerung mit Lungenödem und Hypertonie, Hyperkaliämie (>7 mmol/l) und Harnstoffwerte über 200 mg/dl (33 mmol/l). Die Auswahlkriterien für die unterschiedlichen Dialyseverfahren bei ANV sind in Tab. 25.12 zusammengefasst. Daneben richtet sich die kausaltherapeutischen Maßnahmen nach der zugrunde liegenden Ursache des ANV, wie z. B. immunsuppressive Therapie bei akuten Glomerulonephritiden, Albuminsubstitution bei nephrotischer Krise und kreislaufstabilisierende Maßnahmen bei Schocknieren. Symptomatische Maßnahmen betreffen eine strenge Flüssigkeitsbilanzierung des Patienten, Blutdruckeinstellung und Azidoseausgleich mittels Natriumbikarbonat. Medikamentös kann bei noch vorhandener Diurese durch Schleifendiuretika die Diurese angehoben werden. Die Gabe von Diuretika verkürzt jedoch nicht per se den Verlauf und die Dauer des ANV.

Kontinuierliche Peritonealdialyse (PD)	Kontinuierliche Hämofiltration oder Dialyse	Intermittierende Hämodialyse
Bei kleinen Kindern, insbesondere Früh- und Neugeborenen Bei erwünschter langsamer Korrektur von Überwässerung und Azotämie Bei peritonealdialytisch entfernbaren endogenen oder exogenen Toxinen	Bei kleinen Kindern >3.000 g mit instabiler Atmung oder instabilem Kreislauf (z. B. nach Kardiochirurgie) Bei ineffektiver Flüssigkeitsentfernung durch PD, sofern PD nicht möglich wegen abdomineller Probleme	Bei Ineffektivität der kontinuierlichen Verfahren Bei rasch erforderlicher Elimination von Wasser, Metaboliten und Toxinen Bei großen Kindern mit stabilem Kreislauf

Eine Hyponatriämie beim ANV ist prinzipiell nicht mit Natriumgaben zu behandeln, sondern erfordert eine Flüssigkeitsrestriktion bzw. Dialysebehandlung.

Nur bei Serumnatriumwerten <120 mmol/l muss der Serumnatriumspiegel durch Gabe von hypertonen Kochsalzlösungen langsam angehoben werden.

Prognose

Die Dauer des akuten Nierenversagens ist von der Ursache abhängig und beträgt in der Folge einer akuten tubulären Nekrose und beim hämolytisch-urämischen Syndrom meist 1–3 Wochen. Die Letalität ist beim ANV aufgrund einer schweren Sepsis mit begleitendem Multiorganversagen auch heute noch hoch (>40%). Beim hämolytisch-urämischen Syndrom liegt sie unter 5%.

Chronische Niereninsuffizienz

Angeborenen Fehlbildungen oder erworbene Erkrankungen der Nieren können zu einer chronischen Einschränkung der Nierenfunktion führen, die ohne adäquate Behandlung zu verschiedenen Sekundärschädigungen insbesondere des Skelett- und Herzkreislaufsystems führen können. In Deutschland bedürfen jährlich ca. 1–2 Kinder pro 1 Mio. Einwohner einer Nierenersatztherapie.

Definition

Bei Neugeborenen beträgt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) im Mittel 18 ml/min/1,73 m² und steigt erst in den ersten beiden Lebensjahren auf die normierte GFR des Erwachsenenalters (90–140 ml/min/1,73 m²) an. Ab einer GFR <80% der Altersnorm wird von einer chronischen Niereninsuffizienz ausgegangen („chronic kidney disease“, CKD). Es werden fünf Stadien unterschieden (Tab. 25.13).

CKD-Stadium	Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (ml/min/1,73 m2)
1: Nierenschädigung mit normaler GFR	>90
2: Leichte Niereninsuffizienz	61–90
3: Mäßige Niereninsuffizienz	31–60
4: Fortgeschrittene Niereninsuffizienz	15–30
5: Terminale Niereninsuffizienz	<15

Die GFR wird über die Bestimmung der Kreatininclearance mittels 24-h-Sammelurin oder anhand der sog. Schwartz-Formel aus dem Serumkreatinin, der Körperhöhe und einem Korrekturfaktor (k) abgeschätzt.

$$\begin{array}{l}GFR(ml/min/\mathrm{1,73}{m}^2)\\ =\frac{k\times Körperhöhe(cm)}{Serumkreatinin\left(\frac{mg}{dl}\right)}\end{array}$$

K = 0,45	Kinder <1 Jahr
k = 0,55	Jungen 2–16 Jahre, Mädchen 2–21 Jahre
k = 0,70	Jungen 17–21 Jahre

Cystatin C ist ein körpereigenes Protein, das da unabhängig von der Muskelmasse, eine bessere Abschätzung der GFR im Vergleich zu Kreatinin ermöglicht. Hierzu wird die Cystatin-C-Clearance nach Filler wie folgt berechnet:

$$\begin{array}{l}logGFR(ml/min/\mathrm{1,73}{m}^2)\\ =\mathrm{1,962}+(\mathrm{1,123}\times log\frac{1}{CystatinC\left(\frac{mg}{dl}\right)}\end{array}$$

Die alleinige Bestimmung des Serumkreatinins ist nicht sensitiv genug, um eine mäßigradige Niereninsuffizienz zu detektieren, da es erst bei einer Einschränkung der GFR <50% zu einem Anstieg des Serumkreatinins über die Altersnorm kommt.

Ätiopathogenese

Als Ursache der CDK stehen im Säuglings- und Kleinkindesalter Nieren- und Harntraktfehlbildungen (CAKUT) und Zystennieren im Vordergrund. Bei älteren Kindern bekommen glomeruläre Erkrankungen (FSGS, Glomerulonephritis) eine stärkere Bedeutung. Ist einmal die kritische Masse der Zahl der funktionsfähigen Nephrone eingeschränkt (<50%) kommt es über einen Circulus vitiosus aus glomerulärer Hyperfiltration („Brenner-Hypothese“), Proteinurie und tubulointerstitieller Schädigung zum Untergang weiterer Nephrone und progredientem Nierenversagen. Durch nephroprotektive therapeutische Ansätze kann heutzutage die Progression der Niereninsuffizienz deutlich verlangsamt werden.

Klinik

Die Folgen der chronischen Niereninsuffizienz sind aufgrund der zahlreichen homöostatischen Funktionen der Nieren (Wasser- und Elektrolythaushalt, Exkretion harnpflichtiger Substanzen, Synthese von aktivem Vitamin D und Erythropoetin) vielfältig. Angeborene Nephropathien gehen häufig mit einer Harnkonzentrationsstörung und vermehrtem Kochsalzverlust (Salzverlustniere) mit den klinischen Folgen der Polyurie und Dehydratation einher. Daneben steht bei Säuglingen und Kleinkindern die Gedeihstörung aufgrund der urämischen Anorexie mit Inappetenz und Erbrechen sowie Proteinkatabolismus im Vordergrund. Bei älteren Kindern zeigt sich eine Wachstumsstörung mit verzögert einsetzendem und um ca. 50% vermindertem pubertärem Wachstumsspurt. Neben der Mangelernährung spielen hierfür komplexe Störungen der gonadotropen- und somatotropen Hormonachse eine entscheidende Rolle. So findet sich eine Resistenz gegenüber der wachstumssteigernden Wirkung von endogen sezernierten Wachstumshormon und dessen Mediator „insulin-like growth factor 1“.

Komplikationen der chronischen Niereninsuffizienz (CKD)

• Gedeih-, Wachstumsstörung

• Verzögerte Pubertätsentwicklung

• Renale Osteooathie und ektope (vaskuläre) Verkalkungen („CKD-mineral and bone disorders“)

• Renale Anämie

• Hyperkaliämie

• Metabolische Azidose

• Harnkonzentrationsstörung

• Flüssigkeitsretention (Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz)

• Renaler Hypertonus (linksventrikuläre Hypertrophie/-Dysfunktion)

Aufgrund der hohen Aktivität des kindlichen Skelettstoffwechsels entwickeln insbesondere Kleinkinder Symptome der renalen Osteopathie mit rachitischen Skelettdeformitäten, Wachstumsstörung, Knochenschmerzen und gelegentlich Epiphysenfugenlösungen. Die renale Osteopathie wird hervorgerufen durch Phosphatretention aufgrund der reduzierten glomerulären Nierenfunktion mit kompensatorischem Anstieg des von Osteozyten sezernierten phosphaturischen Hormons „fibroblast growth factor-23“ (FGF23). Dies führt dazu, dass es erst im Spätstadium der CDK zum Anstieg des Serumphosphats kommt. FGF23 ist der Gegenspieler von Vitamin D und hemmt neben der tubulären Phosphatrückresorption die renale Vitamin-D-Synthese (Calcitriol). Letzteres führt zu einem Mangel an aktivem Vitamin D, Hypokalziämie und sekundärem Hyperparathyroidismus. Dies bewirkt u. a. eine unzureichende Mineralisierung des Wachstumsfugenknorpels (Rachitis) und des Knochen (Osteomalazie) sowie eine Wachstumsstörung.

Kardiovaskuläre Komplikationen finden in den letzten Jahren zunehmend Beachtung. Zum einen kommt es zu einer direkten Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems über arterielle Hypertonie bzw. Flüssigkeitsüberladung mit den Folgen der linksventrikulären Hypertrophie bzw. Dysfunktion. Zum anderen kommt es langfristig als Folge der komplexen Störungen des Kalzium-/Vitamin-D-Stoffwechsels mit erhöhtem Kalziumphosphatprodukt, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Mikroinflammation und Mangel physiologischer Verkalkungsinhibitoren (Fetuin A) zu ektopen Kalzifizierungen in den Weichteilen und arteriellen Gefäßen (Koronarien, Aorta). Darüber hinaus tragen die bereits im Frühstadium der CDK stark erhöhten FGF23-Spiegel zur Ausbildung der linksventrikulären Hyperthrophie bei. Um diesen komplexen Störungen Rechnung zu tragen, wurde der Begriff „CKD-mineral and bone disorders“ (CKD-MBD) geprägt. Junge Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz seit dem Kindesalter weisen gegenüber Gesunden eine stark erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auf. Die kardiovaskulären Veränderungen sind bei frühzeitiger Nierentransplantation teilweise reversibel und können durch eine präemptive Nierentransplantation (ohne vorangegangene Dialyse) wahrscheinlich verhindert werden.

Therapie

Eine Kausaltherapie ist nur bei wenigen Erkrankungen möglich. Harntransportstörungen sollten frühzeitig chirurgisch beseitigt werden. Bei Refluxnephropathie steht die Prophylaxe von HWI und bei glomerulären Erkrankungen die frühzeitige immunsuppressive Therapie im Vordergrund. Bei Stoffwechselerkrankungen stehen z. T. spezifische kausaltherapeutische Ansätze wie der Cysteamintherapie bei Zystinose zur Verfügung.

Unabhängig von der Grunderkrankung sind folgende Behandlungsstrategien notwendig:

• Nephroprotektive und antihypertensive Therapie mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer, ATII-Rezeptor-Antagonisten). Ziel ist die Normalisierung der Proteinausscheidung und des Blutdruckes (50.–75. Perzentile; bei Proteinurie < 50. Perzentile; Kap. 21).

• Ausreichende Kalorien- und Proteinzufuhr, ggf. mittels nasogastraler Sonde oder perkutaner Gastrostomie. Ziel: 100% der bei gesunden Kindern empfohlenen Kalorien-/Proteinzufuhr. Eine Eiweißreduktion ist nur bei stark reduzierter Nierenfunktion sinnvoll und sollte 1 g/kgKG/Tag nicht unterschreiten. Um den umfangreichen diätetischen Anforderungen gerecht zu werden, ist eine engmaschige Betreuung durch eine Diätassistentin erforderlich.

• Kontrolle des Elektrolyt- und Säuren-Basen-Haushalts in Abhängigkeit von der klinischen Situation: Gabe von Natriumchlorid bei Salzverlustnephropathie, Kochsalzrestriktion bei Ödemen/Hypertension, Flüssigkeitsbilanzierung (Harnkonzentrationsstörung? Ödeme?) und Azidoseausgleich mittels Natriumbikarbonat.

• Therapie der renalen Osteopathie durch Gabe von aktivem Vitamin D (Calcitriol), Reduktion der Phosphatzufuhr bzw. Gabe von Phosphatbindern (Kalziumacetat, Sevelamer). Prophylaxe bzw. Substitution von Cholecalciferol (Vitamin D₃). Die Medikamente werden entsprechend adaptiert um die CKD-stadienabhängigen Zielbereiche für Serumkalzium, Phosphat, alkalische Phosphatase, 25-OH-Vitamin D und Parathormon einzuhalten.

• Behandlung der renalen Anämie: Eisensubstitution (2 mg/kgKG/Tag) und ab Hämoglobinwerten unter 12 g/dl Gabe von Erythropoetin.

• Therapie mit rekombinantem humanem Wachstumshormon (0,045–0,05 mg/kgKG als tägliche abendliche s.c.-Injektion) bei mangelndem Gedeihen bzw. Wachstum trotz adäquater übriger konservativer Therapie.

Die Betreuung von Kindern mit CDK muss in spezialisierten kindernephrologischen Zentren erfolgen, um eine optimale interdisziplinäre Therapie inkl. psychosozialer Betreuung, Ernährungsberatung und frühzeitiger Planung der Nierenersatztherapie (Dialyse, Transplantation) durchführen zu können. Nur so ist eine normale körperliche Entwicklung und psychosoziale Rehabilitation möglich.

Dialyse und Transplantation

Spätestens bei Erreichen des CKD-Stadiums 5 (GFR <15 ml/min/1,73 m²) muss die Einleitung einer Nierenersatztherapie geplant werden. Bei Reduktion der GFR <10 ml/min/1,73 m² sollte in Abhängigkeit von der Klinik (Überwässerung, arterielle Hypertonie, Hyperkaliämie, urämische Perikarditis, schwerer sekundärer Hyperparathyroidismus, Wachstumsstörung) eine Nierenersatztherapie begonnen werden.

Dialyse

Bei Kindern stellt die Dialyse nur eine überbrückende, vorübergehende Maßnahme zum Ersatz der Nierenfunktion dar und sollte rasch durch eine Nierentransplantation ersetzt werden. Dies ist leicht verständlich wenn man sich bewusst macht, dass durch eine Dialysebehandlung nur ca. 10% der normalen Nierenfunktion bezogen auf die Elimination harnpflichtiger Substanzen gewährleistet werden kann. Die Kinder sind daher bzw. ihrer körperlichen Entwicklung, Leistungsfähigkeit und subjektiven Lebensqualität deutlich eingeschränkt. Darüber hinaus kommt es zum Voranschreiten der kardiovaskulären Komplikationen. Im Säuglings- und Kindesalter wird als Dialyseform die Peritonealdialyse bevorzugt, die in der Nacht zu Hause über ein automatisches Dialysegerät (Cycler) durchgeführt wird. Bei Jugendlichen wird bevorzugt die 3-mal pro Woche stattfindende Zentrumshämodialyse über eine Cimino-Fistel durchgeführt. Die Verwendung von in die zentralvenösen Gefäße eingebrachten permanenten Dialysekathetern sollten aufgrund der damit verbunden thromboembolischen Komplikationen vermieden werden.

Transplantation

Prinzipiell kann die Nierentransplantation ab einem Körpergewicht von 5 kg in der Form der Lebendspende (meist enger Verwandter) oder als postmortale Spende (vermittelt über Eurotranplant) durchgeführt werden. Im Kindesalter führt eine präemptive Nierentransplantation (ohne vorherige Dialyse) zu einer besseren Organüberlebensrate im Vergleich zur Transplantation nach Dialyse (Abb. 25.16). Bei der präemptiven Transplantation können die typischen Dialyseprobleme (Flüssigkeitseinschränkung, Diät, Wachstumsstörung, kardiovaskuläre Komplikationen) vermieden werden. Leider ist bei der aktuellen Wartezeit bei Eurotransplantat von 2–3 Jahren eine präemptive Nierentransplantation häufig nur möglich, wenn sich ein Lebendspender (meist ein Elternteil) findet. Ihr Anteil beträgt daher je nach Zentrum zwischen 10% und 40%. Aufgrund des besseren Transplantatüberlebens und Patienten-Outcome ist es ein Ziel der pädiatrischen Nephrologie, die präemptive Lebendspende zu fördern.

Die Spenderniere wird extraperitoneal in die linke oder rechte Fossa iliaca platziert, die alten Nieren werden meist belassen. Nach Nierentransplantation erfolgt eine dauerhafte Immunsuppression zur Verhinderung einer T- oder B-zellvermittelten Abstoßung. Die Immunsuppression besteht aus drei Säulen: den sog. Kalzineurininhibitoren (Cyclosporin A, Tacrolimus), Mycophenolat Mofetil (MMF) und Glukokortikoiden. Bei den meisten Patienten ist es möglich innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation die Glukokortikoide langsam auszuschleichen, um ein adäquates Aufholwachstum und andere glukokortikoidassoziierte Nebenwirkungen zu vermeiden. Ansonsten sind als Nebenwirkungen der Immunsuppression eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber viralen Infektionen (Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus), Nephro- und Neurotoxizität (Kalzineurininhibitoren), Hypertrichose (Cyclosporin A), Diabetes mellitus (Tacrolimus) und lymphoproliferative Erkrankungen (ca. 2%) zu nennen. Eine individualisierte maßgeschneiderte Immunsuppression mit der Vermeidung einer Unterimmunsuppression (akute oder chronische Abstoßung) oder auch Überimmunsupprimierung (virale Infektionen, Nebenwirkungen der Immunsuppressiva) ist daher anzustreben. Hierzu gehört ein Monitoring mit regelmäßiger Bestimmung der Retentionswerte, Immunsuppressivablutspiegel, Virusdiagnostik und donorspezifischen HLA-Antikörpern. Eine Abstoßung wird mittels Transplantatbiospie verifiziert und durch Prednison-Boli und ggf. anderer Immunsuppressiva (CD-20-Antikörper) oder Plasmapherese/Immunadsorption behandelt. Die 10-Jahres-Transplantationsüberlebensrate liegt bei mehr als 50%. Die Mehrzahl der Patienten erreicht bei Absetzen der Glukokortikoide innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation eine normale Endgröße.

Die frühzeitige Nierentransplantation, ggf. präemptiv über eine Lebendspende, stellt die optimale Form der Nierenersatztherapie dar.

Die Mortalität ist bei Kindern unter Dialysetherapie etwa doppelt so hoch wie nach Nierentransplantation. Als die häufigsten Todesursachen unter Nierenersatztherapie sind Infektionen (30%), kardiopulmonale Erkrankungen (20%) und Malignome (10%) zu nennen. Die geistige und körperliche Entwicklung und die subjektive Lebensqualität sind mit einem gut funktionierenden Nierentransplantat jeder Form der Dialyse überlegen.