Hyperlipoproteinämien

Abstract

Schwer ausgeprägte Hyperlipoproteinämien sollten bereits im Kindes- und Jugendalter diagnostiziert und behandelt werden, um das langfristig erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. bei schweren Hypertriacylglyceridämien das Pankreatitisrisiko zu reduzieren.

Schwer ausgeprägte Hyperlipoproteinämien sollten bereits im Kindes- und Jugendalter diagnostiziert und behandelt werden, um das langfristig erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. bei schweren Hypertriacylglyceridämien das Pankreatitisrisiko zu reduzieren.

Hypercholesterinämien

Hypercholesterinämien können sekundär als Folge anderer Erkrankungen oder durch primär genetische Ursachen bedingt sein.

Wichtige Ursachen sekundärer Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen

• Hypercholesterinämien:

  • Akute intermittierende Porphyrie
  • Anorexia nervosa
  • Cholestatische Lebererkrankung
  • Cushing-Syndrom
  • Hypothyreose
  • Nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Dialyse

• Hypertriglyceridämien:

  • Adipositas
  • Diabetes mellitus
  • Glykogenose Typ 1
  • Pankreatitis

• Kombinierte Hyperlipidämien:

  • Adipositas
  • Diabetes mellitus
  • Glykogenose Typ 1
  • Hepatitis
  • Nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Dialyse
  • Medikamente: β-Blocker, Kortikoide, Östrogene, Progesterone, Thiaziddiuretika
  • Schwangerschaft
  • Systemischer Lupus erythematodes

Die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen, die bei etwa einem pro 500 Neugeborenen vorliegt. Durch eine große Zahl unterschiedlicher Mutationen bedingte Funktionsstörungen der Rezeptoren für Low-density-Lipoproteine (LDL) führen vom Beginn der Fütterung im Neugeborenenalter an zu einer stark erhöhten Serumkonzentration des LDL-Cholesterins (meist >180 mg/dI) und des Gesamtcholesterins (meist >250 mg/dI) sowie des Apoproteins B (>150 mg/dl; Hyperlipidämie Typ Ila nach Frederickson). Eine vermehrte Cholesterineinlagerung in die Gefäßwände führt zu vorzeitigen Herz- und Gefäßschäden, oft schon im mittleren Lebensalter. Die Diagnosestellung stützt sich auf die wiederholte Bestimmung der Plasmalipoproteinwerte im Nüchternzustand und auf die Familienanamnese (dominanter Erbgang). Bei betroffenen Eltern und anderen erwachsenen Familienmitgliedern findet man neben der Hypercholesterinämie und Manifestationen der koronaren Herzerkrankung und anderen Gefäßerkrankungen nicht selten auch Xanthome über der Achillessehne und über den Streckseiten der Gelenke, Xanthelasmen sowie Cholesterinablagerunen in der Kornea ( Arcus corneae). Die Diagnose kann molekulargenetisch gesichert werden, allerdings hat die genetische Klassifizierung derzeit noch keine unmittelbaren therapeutischen Konsequenzen.

Bei der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie (etwa ein betroffenes Kind pro 250.000–1.000.000 Neugeborene) bestehen von der Neugeborenenperiode an exzessiv hohe Cholesterinspiegel (>600 mg/dl) als Folge eines praktisch vollständigen Fehlens der LDL-Rezeptor-Funktion. Bereits in der ersten Lebensdekade entwickeln sich orange-gelbliche, oberflächliche, planare Xanthome über Ellenbogen, Knien und Dorsalseiten der Hände sowie ein Arcus lipoides. Xanthelasmen sind seltener. Ohne wirksame Behandlung sterben Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie meist in der 2. Lebensdekade an den Folgen atherosklerotischer Herzerkrankung.

Der familiäre Defekt des Apoproteins B findet sich in Mitteleuropa mit nahezu gleicher Häufigkeit wie die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie. Die molekulargenetisch diagnostizierbare Stoffwechselstörung führt zu einer gestörten Rezeptorbindung der LDL-Partikel und damit zu vergleichbaren biochemischen und klinischen Folgen wie bei der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie.

Die meisten Kinder und Jugendlichen mit wiederkehrend leicht bis mäßig über der Norm erhöhter LDL-Cholesterin-Konzentration im Plasma weisen eine polygen vererbte Hypercholesterinämie auf. Oft ist der Cholesterinspiegel bei diesen Kindern nur mäßig erhöht und steigt erst im Erwachsenenalter deutlich an. Auch in dieser Patientengruppe ist das Atheroskleroserisiko im späteren Lebensalter erhöht.

Schwere Hypertriglyceridämien

Auch bei den Hypertriglyceridämien sind neben primär genetischen Erkrankungen sekundäre Störungen differenzialdiagnostisch auszuschließen (▶ Übersicht „Wichtige Ursachen sekundärer Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen“).

Hyperchylomikronämie durch Lipoproteinlipase- oder Apoprotein-C-II-Mangel

Bei diesem seltenen, rezessiv vererbten Mangel an Lipoproteinlipaseaktivität und beim phänotypisch identischen Mangel des für die Enzymaktivierung notwendigen Kofaktors Apoprotein C-II können Chylomikronen nicht abgebaut werden ( Hyperlipidämie Typ I). Vom Neugeborenenalter an bestehen meist Plasmatriglyceridwerte von weit über 1000 mg/dl. In vielen Fällen fällt die ausgeprägte lipämische Trübung des aus anderen Gründen entnommenen Serums bzw. Plasmas auf und führt zur Diagnose. Abgelagerte Triglyceride können zu einer mäßigen Hepatosplenomegalie bzw. Steatosis hepatis und zu eruptiven Xanthomen führen. Eine verstärkte Atherogenese liegt offenbar nicht vor. Abhängig vom Triglyceridspiegel treten besonders im Schulkindalter Pankreatitiden auf, die sich durch Episoden heftigster Oberbauchschmerzen äußern können. Die therapeutische Senkung der Triglyceridkonzentration unter 1000 mg/dl schützt vor einer Pankreatitis und wird durch eine sehr weitgehende Fettelimination aus der Nahrung erreicht.

Familiäre Hypertriglyceridämie und familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie

Beide Erkrankungen sind dominant erblich und manifestieren sich meist erst in der 3. Lebensdekade. Nur in wenigen Fällen sind die Plasmalipidwerte bereits im Kindes- und Jugendalter deutlich erhöht. Die Diagnose kann durch Familienuntersuchungen erhärtet werden. Bei erwachsenen Patienten finden sich gehäuft Übergewicht, Hyperinsulinismus, verminderte Glukosetoleranz und Hyperurikämie.

Familiäre Hypertriglyceridämie

Die manifeste familiäre Hypertriglyceridämie zeigt erhöhte Konzentrationen der Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) und der Triglyceride (200–500 mg/dI; Hyperlipidämie Typ IV) und führt zum gehäuften Auftreten von Myokardinfarkten, wenngleich das Risiko niedriger ist als bei der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie. Therapeutisch wirksam ist die diätetische Begrenzung des Verzehrs von Kohlenhydraten und gesättigten Fetten sowie bei Adipositas eine Gewichtsreduktion. Eine medikamentöse Therapie mit Fibraten ist im Kindesalter nur selten indiziert.

Seltener besteht eine gleichzeitige Vermehrung von Chylomikronen und VLDL (Hyperlipidämie Typ V) mit stark erhöhten Triglyceridwerten (>1000 mg/dl). Dies ist differenzialdiagnostisch vom Lipoproteinlipasemangel abzugrenzen und wird mittels begrenzter Aufnahme von Fett und rasch resorbierbaren Kohlenhydraten behandelt.

Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie

Die familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie führt mit zunehmendem Alter zur Vermehrung von Triglyceriden und Cholesterin im Blut (erhöhte VLDL- und LDL-Werte; Hyperlipidämie Typ IIb) mit hohem Atheroskleroserisiko. Die Diättherapie zielt in erster Linie auf die Reduktion des LDL-Cholesterins und folgt den gleichen Therapieprinzipien wie bei familiärer Hypercholesterinämie (s. unten). Durch die gleichzeitig reduzierte Aufnahme rasch resorbierbarer Kohlenhydrate lassen sich die Triglyceridspiegel günstig beeinflussen.

Familiäre Dysbetalipoproteinämie

Diese Störung kommt mit einer Häufigkeit von etwa 1 : 5000 vor und führt zu einer Anhäufung von VLDL-Remnants (Hyperlipidämie Typ III, „broad β disease“). Der rezeptorabhängige Abbau der VLDL-Remnants in der Leber ist durch eine Strukturanomalie des Apoproteins E gestört. Gelbliche Lipidablagerungen an den palmaren Hautfurchen sind pathognomonisch, an anderen Lokalisationen treten Xanthome auf. Das Atheroskleroserisiko ist stark erhöht. Die Veränderungen sprechen sehr gut auf die Normalisierung eines ggf. erhöhten Körpergewichts und auf diätetische Maßnahmen an (Reduktion rasch resorbierbarer Kohlenhydrate in der Nahrung, Fettverzehr von max. 30 kcal% mit höchstens einem Drittel gesättigter Fettsäuren, begrenzte Cholesterinzufuhr). Eine medikamentöse Therapie mit Fibraten oder Nikotinsäurepräparaten ist meist erst im Erwachsenenalter erforderlich.

Pädiatrische Therapie der Hypercholesterinämie mit Medikamenten

Ziel der konsequent und dauerhaft durchzuführenden Therapie ist die nachhaltige Senkung der erhöhten LDL-Cholesterin- bzw. Triglyceridwerte in erwünschte Bereiche und damit eine Reduktion des Risikos für Atherosklerose und vorzeitige kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie bei schwerer Hypertriglyceridämie des Pankreatitisrisikos.

Die Entscheidung zur cholesterinspiegelsenkenden Therapie sollte bei pädiatrischen Patienten das gesamte kardiovaskuläre Risikoprofil unter Berücksichtigung anamnestischer, klinischer und laborchemischer Parameter berücksichtigen. Bei Kindern und Jugendlichen mit normalem HDL-Cholesterin-Wert und einer LDL-Cholesterin-Konzentration oberhalb des Referenzbereichs sollten als erste Schritte in der Behandlung der Hyperlipoproteinämie stets eine gezielte Beratung und eine Schulung zur Veränderung der Lebensgewohnheiten erfolgen, und zwar mit folgenden Zielen:

• regelmäßige, ausgeprägte körperliche Aktivität,

• gezielte diätetische Therapie,

• ggf. Reduktion von Übergewicht.

Ab einem Alter von 7–8 Jahren sollte eine medikamentöse Therapie erwogen werden, wenn bei über mehrere Monate adäquat durchgeführter Diättherapie der LDL-Cholesterin-Wert 190 mg/dl überschreitet und das Verhältnis von Gesamt- zu High-densitiy-Lipoprotein-(HDL-)Cholesterin >5 beträgt. Liegen

• eine deutlich positive Familienanamnese (mindestens zwei betroffene Verwandte ersten und zweiten Grades in einem Alter von <60 Jahren) für vorzeitige koronare Herzerkrankung oder

• zwei anderweitige epidemiologisch etablierte Risikofaktoren (arterielle Hypertonie oder antihypertensive Medikation, Rauchen, HDL-Cholesterin-Spiegel unterhalb des Referenzbereichs) oder

• ein etablierter Risikofaktor und zwei „emerging“ Risikofaktoren ( Lipoprotein-a-Konzentration von ≥30 mg/dl, Homocysteinspiegel von ≥12 μmol/l, metabolisches Syndrom, deutlich erhöhte Intima-Media-Dicke der A. carotis, Triglyceridkonzentration von > 150 mg/dl) oder

• drei Risikofaktoren vor,

sollte eine medikamentöse Therapie erwogen werden, wenn die LDL-Cholesterin-Konzentration einen Wert von 160 mg/dl überschreitet. Übergewicht ohne metabolisches Syndrom wird im Rahmen der medikamentösen Therapie nicht als Risikofaktor gewertet, weil dabei die Änderung der Lebensgewohnheiten überragende Bedeutung in der Therapie der adipositasassoziierten, in der Regel erworbenen Hyperlipoproteinämie besitzt. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wird eine lipidspiegelsenkende medikamentöse Therapie bei einem Grenzwert der LDL-Cholesterin-Konzentration von 160 mg/dl empfohlen.

Voraussetzungen für eine langfristig erfolgreiche Behandlung sind eine gute Information und die Motivation des Patienten und seiner Familienangehörigen, die durch wiederkehrende Beratung und Schulung zu stützen sind. Im Kindesalter bildet die Ernährungsmodifikation die Grundlage der Therapie. Normalgewicht und regelmäßige körperliche Aktivität werden angestrebt. Jugendliche Patienten sind eindringlich vor dem zusätzlichen Atheroskleroserisiko des Rauchens zu warnen. Orale Kontrazeptiva sollten zurückhaltend eingesetzt werden, mit Bevorzugung von Niedrigdosispräparaten (z. B. Marvelon). Bleibt die LDL-Colesterin-Konzentration auch unter konsequenter Diät deutlich erhöht, kommt etwa ab dem Alter von 10 Jahren eine zusätzliche medikamentöse Therapie infrage.

Ionenaustauscherharze

Nichtresorbierbare Ionenaustauscherharze ( Cholestyramin – z. B. Quantalan Granulat, Lipocol-Merz Kautabletten, Vasosan; Colestipol – z. B. Cholestabyl, Colestid) wirken im Intestinaltrakt durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Sie hemmen die Resorption von Gallensäuren und Cholesterin und steigern die Gallensäurensynthese aus Cholesterin in der Leber. Die resultierende Senkung der hepatischen Cholesterinkonzentration führt zu einer Vermehrung der LDL-Rezeptoren und somit zu einer Verminderung des LDL-Cholesterins im Plasma um etwa 10–15 %. Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist bei fehlender LDL-Rezeptor-Aktivität (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) keine Wirkung zu erwarten. Unter der Behandlung kommt es häufig zu einem leichten Anstieg der Triglyceridwerte und der HDL-Cholesterin-Konzentration um etwa 5 %. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl und Obstipation, die durch eine langsam einschleichende Behandlung vermindert werden können. Anionenaustauscherharze werden zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die langfristige Einnahme des Granulats ist sehr belastend, sie erfordert eine hohe Motivation und Disziplin. Wegen der unangenehmen Einnahme ist die Compliance im Kindes- und Jugendalter meist nicht zufriedenstellend, so dass Anionenaustauscherharze nur noch selten eingesetzt werden.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm durch Hemmung des Sterintransporters an der Bürstensaummembran. Dadurch wirkt es spezifisch auf die Sterinabsorption und beeinflusst im Gegensatz zu Anionenaustauscherharzen nicht die Resorption von fettlöslichen Vitaminen. Ezetimib ist in Deutschland zur lipidspiegelsenkenden Therapie ab dem 10. Lebensjahr zugelassen und wird einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg verabreicht. Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö) sind sehr selten. Ezetimib senkt den LDL-Cholesterin-Wert um 15–20 % bei guter Verträglichkeit. Die Triglyceridkonzentrationen können um 10–15 % gesenkt werden, während HDL-Cholesterin zu einem geringen Anstieg tendiert. Die Kombinationstherapie von Ezetimib mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen; ▶ Abschn. 36.3.3) hat eine deutlich stärkere cholesterinspiegelsenkende Wirkung als eine Monotherapie.

Cholesterinsynthesehemmer (Statine)

Verschiedene Statine hemmen die Aktivität des Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese, der HMG-CoA-Reduktase. Die durch Statine (z. B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin) vor allem in Leberzellen verminderte intrazelluläre Cholesterinsynthese führt zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren und damit zu einer vermehrten LDL-Aufnahme aus dem Plasma. Dadurch können Cholesterinsynthesehemmer je nach Substanz und Dosis den Plasmacholesterinwert um bis zu 40 % und die LDL-Cholesterin-Konzentration um bis zu 45 % senken. Die Triglyceridspiegel sind leicht vermindert, die Konzentration des HDL-Cholesterins ist leicht erhöht. Statine sind bei fehlender LDL-Rezeptor-Aktivität (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) ineffektiv. Bei Schulkindern und Jugendlichen mit primärer, genetisch bedingter und mit sekundärer Hypercholesterinämie senkt eine medikamentöse Therapie mit Statinen die mittlere LDL-Cholesterin-Konzentration um 20–60 %, bei insgesamt sehr geringer Rate an beobachteten Nebenwirkungen. Zu den Nebenwirkungen der Statine zählen Aktivitätssteigerungen der Transaminasen sowie Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche, Erhöhung der Kreatinkinaseaktivität bis zum 10-Fachen des oberen Referenzwertes und in sehr seltenen Fällen schwerer Rhabdomyolyse. Deshalb sollen die Aktivitäten der Transaminasen (Glutamat-Oxalacetat- und Glutamat-Pyruvat-Tansaminase) und der Kreatinkinase (CPK) 6 Wochen nach Beginn einer Statinbehandlung und danach erneut nach 3 und je 6 weiteren Monaten bestimmt werden; bei Anstieg auf das 3-Fache der oberen Normwerte ist die Behandlung abzubrechen. Die lipidlöslichen Statine (Atorvastatin, Lovastatin) können in der Retina und der Kornea akkumulieren, so dass in etwa jährlichen Abständen augenärztliche Kontrollen sinnvoll erscheinen. Statine können in einer einzigen täglichen Dosis eingenommen werden. Pravastatin ist in Deutschland für die Therapie im Kindesalter ab einem Alter von 8 Jahren zugelassen und kann mit einer Anfangsdosis von 1-mal 10–20 mg/Tag eingesetzt werden, die je nach Wirkung in Schritten à 10 mg auf bis zu 1-mal 40 mg/Tag steigerbar ist.

Da Hinweise auf eine mögliche Feto- bzw. Embryotoxizität von Statinen vorliegen, ist bei adoleszenten Frauen auf eine konsequente Antikonzeption zu achten. Alternativ wäre bei fehlender Antikonzeption eine lipidspiegelsenkende Therapie mit Ezetimib (▶ Abschn. 36.3.2) zu bevorzugen.

Fibrate

Fibrate (z. B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) binden an die nukleären Rezeptoren vom Typ PPAR-α („peroxisome-proliferating-activated receptor α“), steigern die Aktivität der Lipoproteinlipase und vermindern die Serumkonzentration von Apolipoprotein C-III. Durch die resultierende Steigerung der Lipolyse werden die Hydrolyse triglyceridreicher Lipoproteine und die VLDL-Elimination aus dem Plasma gefördert. Bei zudem gesteigerter Synthese der Apolipoproteine A-I und A-II steigt die HDL-Cholesterin-Konzentration.

Bei Kindern mit schwerer Hypercholesterinämie senken Fibrate die Plasmatriglyceridwerte und erhöhen die HDL-Cholesterin-Konzentration. Der LDL-Cholesterin-Spiegel wird um 5–25 % vermindert. Eine Kombination von Bezafibrat und Sitosterin erzielte eine Verminderung der LDL-Cholesterin-Konzentration um 40 %.

Bei mäßiger Hypertriglyceridämie (<400 mg/dl) senken Fibrate die Triglyceridwerte im Plasma um bis zu 50 % und erhöhen die HDL-Cholesterin-Konzentration um bis zu 15 %. Bei schwerer Hypertriglyceridämie (>400 mg/dl) kommt es zu einem Anstieg des LDL-Cholesterin-Spiegels um 10–30 %.

Im Kindes- und Jugendalter werden Fibrate wie Bezafibrat vor allem bei schwerer Hypertriglyceridämie und schwerer kombinierter Hyperlipidämie eingesetzt. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Aktivitätssteigerung der Transaminasen, Myopathie, gastrointestinalen Beschwerden und Cholezystolithiasis sind entsprechende Kontrollen während der Behandlung erforderlich.