An official website of the United States government
Here's how you know
Official websites use .gov
A
.gov website belongs to an official
government organization in the United States.
Secure .gov websites use HTTPS
A lock (
) or https:// means you've safely
connected to the .gov website. Share sensitive
information only on official, secure websites.
As a library, NLM provides access to scientific literature. Inclusion in an NLM database does not imply endorsement of, or agreement with,
the contents by NLM or the National Institutes of Health.
Learn more:
PMC Disclaimer
|
PMC Copyright Notice
1Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Christliches Kinderhospital Osnabrück, Johannisfreiheit 1, 49074 Osnabrück, Deutschland
2Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatalogie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Feulgenstr. 12, 35392 Gießen, Deutschland
3Pädiatrische Hepatologie und Lebertransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr. 52, 20246 Hamburg, Deutschland
4Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Regensburg, Franz-Josef-Strauß-Allee 11, 93053 Regensburg, Deutschland
5Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz, Auenbruggerplatz 30, 8010 Graz, Österreich
This article is made available via the PMC Open Access Subset for unrestricted research re-use and secondary analysis in any form or by any means with acknowledgement of the original source. These permissions are granted for the duration of the World Health Organization (WHO) declaration of COVID-19 as a global pandemic.
Es kann geschätzt werden, dass etwa 2 von 10.000 Neugeborenen oder 1–2 Neugeborene pro 1 Mio. Einwohner jährlich auf eine Lebertransplantation angewiesen sein werden.
Literatur
Literatur zu Abschn. 19.1
Arora-Gupta N, Davies P, McKiernan P, Kelly DA. The effect of long-term calcineurin inhibitor therapy on renal function in children after liver transplantation. Pediatr Transplantation. 2004;8:145–150. doi: 10.1046/j.1399-3046.2003.00132.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Brinkert F, Kemper MJ, Briem-Richter A, et al. High prevalence of renal dysfunction in children after liver transplantation: non-invasive diagnosis using a cystatin C-based equation. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1407–1412. doi: 10.1093/ndt/gfq548. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Broering DC, Mueller L, Ganschow R, et al. Is there still a need for living-related liver transplantation in children? Ann Surg. 2001;234:713–722. doi: 10.1097/00000658-200112000-00002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Bucuvalas JC, Ryckman FC. Long-term outcome after liver transplantation in children. Pediatr Transplantation. 2002;6:30–36. doi: 10.1034/j.1399-3046.2002.1r058.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Burdelski M, Nolkemper D, Ganschow R, et al. Liver transplantation in children: Long-term outcome and quality of life. Eur J Pediatr. 1999;158(2):34–42. doi: 10.1007/PL00014322. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Fine RN. Growth following solid-organ transplantation. Pediatr Transplantation. 2002;6:47–52. doi: 10.1034/j.1399-3046.2002.1p067.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ganschow R, editor. Immunsuppression in der pädiatrischen Transplantationsmedizin. Bremen: Uni-Med; 2003. [Google Scholar]
Ganschow R, Nolkemper D, Helmke K, et al. Intensive care management after pediatric liver transplantation: a single center experience. Pediatr Transplantation. 2000;4:273–279. doi: 10.1034/j.1399-3046.2000.00127.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ganschow R, Broering DC, Nolkemper D. Th2 cytokine profile in infants predisposes to improved graft acceptance after pediatric liver transplantation. Transplantation. 2001a;72:929–934. doi: 10.1097/00007890-200109150-00031. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ganschow R, Broering DC, Stuerenburg I, et al. First experience with basiliximab in pediatric liver graft recipients. Pediatr Transplantation. 2001b;5:353–357. doi: 10.1034/j.1399-3046.2001.00020.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ganschow R, Grabhorn E, Helmke K, Rogiers X, Burdelski M. Liver transplantation in children with Alagille Syndrome. Transpl Proc. 2001c;33:3608–3609. doi: 10.1016/S0041-1345(01)02553-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ganschow R, Schulz T, Meyer T, Broering D, Burdelski M. Low-dose immunosuppression reduces the incidence of posttransplant lymphoproliferative disease in pediatric liver graft recipients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38:198–203. doi: 10.1097/00005176-200402000-00018. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Grabhorn E, Schulz A, Helmke K, et al. Short- and long-term results of liver transplantation in infants aged less than 6 months. Transplantation. 2004;78:235–241. doi: 10.1097/01.TP.0000128189.54868.18. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Halme L, Hoeckerstedt K, Lautenschlager I. Cytomegalovirus infection and development of biliary complications after liver transplantation. Transplantation. 2003;75:1853–1858. doi: 10.1097/01.TP.0000064620.08328.E5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kaller T, Langguth N, Ganschow R, et al. Attention and executive functioning deficits in liver transplanted children. Transplantation. 2010;90:1567–1573. doi: 10.1097/TP.0b013e3181fe1398. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kelly DA. Optimal immunosuppression in teenagers. Pediatr Transplantation. 2001;6:480–487. doi: 10.1034/j.1399-3046.2002.01090.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kovarik J, Mueller E, Bree JV, et al. Cyclosporine pharmakokinetics and variability from a microemulsion formulation – a multicenter investigation in kidney transplant patients. Transplantation. 1994;58:444–448. [PubMed] [Google Scholar]
Martin SR, Atkison P, Anand R, Lindblad AS, SPLIT Research Group Studies of pediatric liver transplantation 2002: patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United States and Canada. Pediatr Transplantation. 2004;8:273–283. doi: 10.1111/j.1399-3046.2004.00152.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Mazariegos GV, Reyes J, Webber SA, et al. Cytokine gene polymorphisms in children successfully withdrawn from immunosuppression after liver transplantation. Transplantation. 2002;73:1342–1346. doi: 10.1097/00007890-200204270-00027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Meyer-Koenig U, Weidmann M, Kirste G, Hufert FT. Cytomegalovirus infection in organ-transplant recipients: diagnostic value of pp65 antigen test, qualitative polymerase chain reaction (PCR) and qualitative taqman PCR. Transplantation. 2004;77:1692–1698. doi: 10.1097/01.tp.0000133992.89191.52. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Roberts JP, Hulbert-Shearon TE, Merion RM, Wolfe RA, Port FK. Influence of graft type on outcomes after pediatric liver transplantation. Am J Transplantation. 2004;4:373–377. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00359.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Schulz KH, Wein C, Boeck A, Rogiers X, Burdelski M. Cognitive performance of children who have undergone liver transplantation. Transplantation. 2003;75:1236–1240. doi: 10.1097/01.TP.0000062843.10397.32. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Spada M, Silvia R, Maggione G, et al. Pediatric liver transplantation. World J Gasroenterol. 2009;15(6):648–674. doi: 10.3748/wjg.15.648. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Arya R, Gulati S, Deopujari S. Management of hepatic encephalopathy in children. Postgrad Med J. 2010;86:34–41. doi: 10.1136/pgmj.2009.079467. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Baliga P, Alvarez S, Lindblad A, Zeng L. Posttransplant survival in pediatric fulminant hepatic failure: the SPLIT experience. Liver Transpl. 2004;10:1364–1371. doi: 10.1002/lt.20252. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Baquerizo A, Anselmo D, Shackleton C, et al. Phosphorus as an early predictive factor in patients with acute liver failure. Transplantation. 2003;75:2007–2014. doi: 10.1097/01.TP.0000063219.21313.32. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Brockstedt M, Giani G, Herzig P, et al. ESPED-Jahresbericht 1996. Monatsschr Kinderheilkd. 1997;145:1228–1233. [Google Scholar]
Carpentier B, Gautier A, Legallais C. Artificial and bioartificial liver devices: present and future. Gut. 2009;58:1690–1702. doi: 10.1136/gut.2008.175380. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Chan G, Taqi A, Marotta P, et al. Long-term outcomes of emergency liver transplantation for acute liver failure. Liver Transpl. 2009;15:1696–1702. doi: 10.1002/lt.21931. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
DeVictor D, Desplanques L, Debray D, et al. Emergency liver transplantation for fulminant liver failure in infants and children. Hepatology. 1992;16:1156–1162. doi: 10.1002/hep.1840160509. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ekiz F, Yuksel I, Kertmen N, Yuksel O. Liver toxicity due to broccoli juice. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:898. doi: 10.1097/MEG.0b013e32832fa632. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Faraj W, Dar F, Bartlett A, et al. Auxiliary liver transplantation for acute liver failure in children. Ann Surg. 2010;251:351–356. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181bdfef6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Gregory B, Larson AM, Reisch J, Lee WM. Acetaminophen dose does not predict outcome in acetaminophen-induced acute liver failure. J Investig Med. 2010;58:707–710. doi: 10.231/JIM.0b013e3181db8764. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Grothues D, Strassburg A, Knoppke B, et al. Riesenzellhepatitis in Assoziation mit autoimmunhämolytischer Anämie und Immunthrombopenie – Erfolgreiche Remissionserhaltung unter einer Therapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF) In: Behrens R, Deutsch J, et al., editors. Symposia Abstracts. Eustis/USA: sps Publications; 2003. p. 92. [Google Scholar]
Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, Alexander GJ, Williams R. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med. 1991;324:1852–1857. doi: 10.1056/NEJM199106273242604. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kamat P, Kunde S, Vos M, et al. Invasive intracranial pressure monitoring is a useful adjunct in the management of severe hepatic encephalopathy associated with pediatric acute liver failure. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(33):38. doi: 10.1097/PCC.0b013e31820ac08f. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Khuroo MS, Kamili S. Aetiology and prognostic factors in acute liver failure in India. J Viral Hepat. 2003;10:224–231. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00415.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kneiseler G, Bachmann HS, Bechmann LP, et al. A rare case of propofol-induced acute liver failure and literature review. Case. Rep Gastroenterol. 2010;4:57–65. doi: 10.1159/000262448. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Knoppke B, Grothues D, Vermehren J, et al. Auxiliary liver transplantation in 2 children with acute liver failure. Transpl Int. 2011;24:40. doi: 10.1111/j.1432-2277.2010.01181.x. [DOI] [Google Scholar]
Lee WM, Squires RH, Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure: summary of a workshop. Hepatology. 2008;47:1401–1415. doi: 10.1002/hep.22177. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Mahler H, Pasi A, Kramer JM, et al. Fulminant liver failure in association with the emetic toxin of Bacillus cereus. N Engl J Med. 1997;336:1142–1148. doi: 10.1056/NEJM199704173361604. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Melter M, Rodeck B, Kardorff R. Liver transplantation for fulminant liver failure in childhood. Liver Transpl Surg. 1995;1:5. [Google Scholar]
Melter M, Nashan B, Strassburg A, et al. Die pädiatrische Lebertransplantation – Indikationen und Ergebnisse. TransplantLinc. 2002;4:54–62. [Google Scholar]
Muller T, Langner C, Fuchsbichler A, et al. Immunohistochemical analysis of Mallory bodies in Wilsonian and non-Wilsonian hepatic copper toxicosis. Hepatology. 2004;39:963–969. doi: 10.1002/hep.20108. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Nguyen NT, Vierling JM. Acute liver failure. Curr Opin Organ Transplant. 2011;16:289–296. doi: 10.1097/MOT.0b013e328346c8ee. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
O'Grady JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterol. 1989;97:439–445. doi: 10.1016/0016-5085(89)90081-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ozturk Y, Berktas S, Soylu OB, et al. Fulminant hepatic failure and serum phosphorus levels in children from the western part of Turkey. Turk J Gastroenterol. 2010;21:270–274. [PubMed] [Google Scholar]
Posfay-Barbe KM, Schrenzel J, Frey J, et al. Food poisoning as a cause of acute liver failure. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:846–847. doi: 10.1097/INF.0b013e318170f2ae. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Ringe H, Varnholt V, Zimmering M, et al. Continuous veno-venous single-pass albumin hemodiafiltration in children with acute liver failure. Pediatr Crit Care Med. 2011;12:257–264. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181f35fa2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Rudnick DA, Dietzen DJ, Turmelle YP, et al. Serum alpha-NH-butyric acid may predict spontaneous survival in pediatric acute liver failure. Pediatr Transplant. 2009;13:223–230. doi: 10.1111/j.1399-3046.2008.00998.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Schaefer B, Schaefer F, Engelmann G, et al. Comparison of Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) dialysis with combined plasma exchange and haemodialysis in a children with acute liver failure. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:3633–3639. doi: 10.1093/ndt/gfr115. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Shanmugam NP, Dhawan A. Selection criteria for liver transplantation in paediatric acute liver failure: the saga continues. Pediatr Transplant. 2011;15:5–6. doi: 10.1111/j.1399-3046.2010.01457.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Stickel F, Patsenker E, Schuppan D. Herbal hepatotoxicity. J Hepatol. 2005;43:901–910. doi: 10.1016/j.jhep.2005.08.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Thomson M, McKiernan P, Buckels J, Mayer D, Kelly D. Generalised mitochondrial cytopathy is an absolute contraindication to orthotopic liver transplant in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998;26:478–481. doi: 10.1097/00005176-199804000-00024. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Vickers C, Neuberger J, Buckels J, McMaster P, Elias E. Transplantation of the liver in adults and children with fulminant hepatic failure. J Hepatol. 1988;7:143–150. doi: 10.1016/S0168-8278(88)80475-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Vogel A, Heinrich E, Bahr MJ, et al. Long-term outcome of liver transplantation for autoimmune hepatitis. Clin Transplant. 2004;18:62–69. doi: 10.1111/j.1399-0012.2004.00117.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Literatur zu Abschn. 19.3
Alcorn J, McNamara Ontogeny of hepatic and renal systemic clearance pathways in infants. Clin Pharmacokinet. 2002;41:959–998. doi: 10.2165/00003088-200241120-00003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Alonso EA, Superina RA, Whitington PF. Fulminant hepatitis and acute liver failure. In: Kelly DA, editor. Diseases of the liver and biliary system in children. Oxford: Blackwell; 1999. pp. 77–94. [Google Scholar]
Balistreri WF, Stocker JT. Pediatric hepatology. New York: Hemisphere; 1990. [Google Scholar]
Bass NM. Toxic and drug-induced liver disease. In: Goldman L, Bennett JC, editors. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: Saunders; 2000. pp. 779–783. [Google Scholar]
Bijleveld CMA. Toxic hepatitis. In: Buts J-P, Sokal EM, editors. Management of digestive and liver disorders in infants and children. Amsterdam: Elsevier; 1993. pp. 595–601. [Google Scholar]
Bouwmeester NJ, Anderson BJ, Tibboel D, Holford NH. Developmental pharmacokinetics of morphine and its metabolites in neonates, infants and young children. Br J Anaesth. 2004;92:208–217. doi: 10.1093/bja/aeh042. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Colon AR. Textbook of pediatric hepatology. Chicago: Year Book; 1990. [Google Scholar]
Dienstag JL, Isselbacher KJ, et al. Toxic and drug-induced hepatitis. In: Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2001. pp. 1737–1742. [Google Scholar]
Fakhoury M, Jacqz-Aigrain E. Developmental pharmacogenetics. Paediatrica. 2005;16:28–31. [Google Scholar]
Gregus Z, Klaassen CD. Hepatic disposition of xenobiotics during prenatal and early postnatal development. In: Polin RA, Fox WW, editors. Fetal and neonatal physiology. Philadelphia: Saunders; 1998. pp. 1472–1493. [Google Scholar]
Johnson TN. The development of drug metabolizing enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology. 2003;192:37–48. doi: 10.1016/S0300-483X(03)00249-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. Developmental pharmacology – drug disposition, action and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349:1157–1167. doi: 10.1056/NEJMra035092. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Lacroix D, Sonnier M, Moncion A, Cheron G, Cresteil T. Expression of CYP3 A in the human liver – evidence that the shift between CYP3A7 and CYP3A4 occurs immediately after birth. Eur J Biochem. 1997;247:625–634. doi: 10.1111/j.1432-1033.1997.00625.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Zakim D, Boyer TD. Hepatology. A textbook of liver disease. Philadelphia: Saunders; 2003. [Google Scholar]
Zhang-Xu L, Govindarajan S, Kaplowitz N. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;127:1760–1774. doi: 10.1053/j.gastro.2004.08.053. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Zimmerman HJ, Ishak KG, et al. Hepatic injury due to drugs and toxins. In: MacSween RNM, Ishak KG, Burt AD, et al., editors. Pathology of the liver. London: Churchill Livingstone; 2002. pp. 621–709. [Google Scholar]
Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung. 2013:507–529.
Nachdem die erste Lebertransplantation bei einem Kind im Jahre 1963 von Starzl erfolgreich durchgeführt wurde (Starzl 1969), waren die Ergebnisse in den folgenden zweieinhalb Jahrzehnten zunächst aufgrund verschiedener Ursachen noch mäßig. Heutzutage hingegen stellt die Lebertransplantation eine weit verbreitete kurative Therapieoption beim chronischen und akuten Leberversagen im Kindes- und Jugendalter dar, und die Ergebnisse können in Hinblick auf Überleben und Lebensqualität als sehr erfreulich gelten. In Europa hat die Lebertransplantation in den vergangenen 15 Jahren ihren Durchbruch gehabt, insbesondere durch Entwicklung innovativer chirurgischer Techniken, neue und verbesserte Immunsuppressiva und nicht zuletzt durch den Zugewinn an Erfahrung der betreuenden Teams.
Indikationen
Es kann geschätzt werden, dass etwa 2 von 10.000 Neugeborenen oder 1–2 Neugeborene pro 1 Mio. Einwohner jährlich auf eine Lebertransplantation angewiesen sein werden.
Die Indikationen zur Lebertransplantation bei Kindern unterscheiden sich von denen Erwachsener grundlegend. Während bei erwachsenen Patienten mit chronischem Leberversagen vornehmlich Infektionen (Hepatitiden B und C), Tumoren und äthyltoxische Ursachen zur Lebertransplantation führen, so sind es bei Kindern und Jugendlichen angeborene Fehlbildungen des galleableitenden Systems und familiäre Cholestasesyndrome. Eine Übersicht über die zur Lebertransplantation führenden Grunderkrankungen gibt ◘ Tab. 19.1, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Indikationsspektrum von Zentrum zu Zentrum z. T. deutlich variieren kann.
Die Indikation zur Lebertransplantation sollte bei chronischem Leberversagen möglichst frühzeitig gestellt werden, sobald der Krankheitsverlauf unzweifelhaft progredient ist, so dass mit einer späteren Dekompensation zu rechnen ist. Bei bestehendem akutem Leberversagen ist die Indikationsstellung jedoch selbst in erfahrenen Zentren oftmals individuell und unter Berücksichtigung diverser Parameter und der Dynamik der Erkrankung zu stellen.
Im Folgenden werden die Charakteristika der wichtigsten zur Lebertransplantation führenden Krankheitsbilder kurz aufgeführt.
Gallengangatresie
Bei der Gallengangatresie (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_16#Sec2) handelt es sich um eine Erkrankung des frühen Säuglingsalters, bei der insbesondere die großen Gallengänge außerhalb der Leber (extrahepatische Gallengangatresie) zerstört werden, es können aber auch die intrahepatischen Gallenwege mit betroffen sein. Die zugrunde liegenden Ursachen für diese morphologische Fehlentwicklung sind letztlich noch unklar. Es werden sowohl infektiologische als auch immunologische bzw. autoinflammatorische, aber auch genetische Ursachen diskutiert. Klinisch fallen betroffene Kinder bereits in den ersten Lebenswochen mit einem Ikterus prolongatus mit einer Hyperbilirubinämie durch direktes Bilirubin sowie acholischen Stühlen und Gedeihstörung auf. Je nach Ausprägungsgrad der Gallengangatresie sind laborchemisch im Serum erhöhte Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase, Lipoprotein X, γ-Glutamyltranspeptidase – γ-GT) nachweisbar. Für die Diagnosestellung ist der sonographisch fehlende Nachweis einer gefüllten Gallenblase darüber hinaus von besonderer Bedeutung. Sofern eine Leberbiopsie realisiert werden kann, finden sich typische histologische Befunde, welche die Verdachtsdiagnose bestätigen. Bei einigen Patienten ist die Portoenterostomie nach Kasai (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_16#Sec2) erfolgreich, sofern die Leber noch nicht zirrhotisch umgebaut ist. Es zeigt sich jedoch immer deutlicher, dass diese Operation nur in sehr erfahrenen Zentren durchgeführt werden sollte und selbst dort nicht immer den gewünschten Erfolg erbringt.
Familiäre Cholestasesyndrome
Bei den familiären Cholestasesyndromen (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_16#Sec3) erfolgt die Leberzellschädigung in der Regel langsam und nicht selten über mehrere Jahre, bis die Indikation zur Lebertransplantation gestellt werden muss. Ursächlich liegen verschiedene Defekte von Gallensäurentransportproteinen vor, wobei für die klassischen Formen korrespondierende Gendefekte identifiziert werden konnten. Unter dem Begriff der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) werden bislang 3 Typen (PFIC 1–3) unterschieden, welche sich klinisch nur geringfügig unterscheiden, wobei für den Typ 3 eine erhöhte γ-GT-Aktivität charakteristisch ist. Der früher verwendete Begriff „M. Byler“ entspricht der PFIC 1 und sollte in der Nomenklatur keine Verwendung mehr finden. Bei einigen Patienten mit PFIC der Typen 1 und 2 kann die sog. partielle Diversion, eine Form der externen Galleableitung, das Fortschreiten der Leberschädigung aufhalten und klinische Symptome wie Juckreiz bessern.
Alagille-Syndrom
Beim Alagille-Syndrom (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_16#Sec10) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit sehr unterschiedlicher Expressivität. Es besteht ein Defekt eines Differenzierungsproteins aus der Gruppe der NOTCH-Proteine, welcher sich klinisch in Form verschiedener Fehlbildungen an diversen Organen manifestiert (Ganschow et al. 2001c). So können betroffene Patienten beispielsweise eine periphere Pulmonalstenose, Wirbelkörperfehlbildungen („Schmetterlingswirbel“), ein sog. Embryotoxon posterior an den Augen, Gefäßfehlbildungen und weitere anatomische Normabweichungen zeigen. Typisch für das Alagille-Syndrom ist eine charakteristische Fazies (◘ Abb. 19.1), wodurch oftmals bereits eine Blickdiagnose möglich ist. Eine Leberschädigung liegt bei Patienten mit Alagille-Syndrom eher selten vor, und gewöhnlich schreitet diese eher langsam voran. Klinisch dominiert bei Leberbeteiligung ein ausgeprägter Juckreiz, eine Gedeihstörung oder auch eine kosmetisch stark beeinträchtigende Xanthombildung bei Hypercholesterinämie. Diverse pathogenetische Aspekte des Alagille-Syndroms sind derzeit noch unklar und bedürfen der weiteren wissenschaftlichen Untersuchung.
Zu den autoimmun bedingten Lebererkrankungen (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_18#Sec11) gehören die
Autoimmunhepatitis und die
primär sklerosierende Cholangitis. Beide Erkrankungen können mit extrahepatischen Manifestationsformen einhergehen und sprechen individuell sehr unterschiedlich auf eine konservative Therapie an. Je nach Autoantikörpernachweis kann die Autoimmunhepatitis in verschiedene Typen unterteilt werden (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_18#Sec11). Im Gegensatz zur primär sklerosierenden Cholangitis kann der Verlauf einer Autoimmunhepatitis fulminant sein und innerhalb weniger Wochen in ein akutes Leberversagen münden. Die primär sklerosierende Cholangitis ist durch immunologische Veränderungen am Gallengangsystem charakterisiert, welche in der Regel langsam fortschreiten. Eine begleitende Kolitis ist vergleichsweise häufig. Für beide Erkrankungen gilt, dass sie vorwiegend im Jugendalter diagnostiziert werden, wobei eine Autoimmunhepatitis durchaus auch bereits im Kleinkindesalter vorliegen kann. Das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie ist sowohl vor als auch nach einer Lebertransplantation individuell sehr unterschiedlich, und es muss grundsätzlich von einem nicht unerheblichen Rezidivrisiko im Transplantat ausgegangen werden.
Stoffwechselerkrankungen
Als wichtigste Stoffwechselerkrankungen, welche zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation führen können, sind der homozygote α1-Antitrypsin-Mangel (Typ ZZ; ▶ Abschn. 17.1), der
M. Wilson (▶ Abschn. 17.3.1) und das
Crigler-Najjar-Syndrom (▶ Abschn. 17.9.1) zu nennen. Bei Neugeborenen kann darüber hinaus auch eine Tyrosinämie Typ 1 (▶ Abschn. 17.6) oder eine neonatale Hämochromatose (▶ Abschn. 17.4) zu einem akuten Leberversagen führen. Charakteristisch für einen M. Wilson ist eine rasche Dekompensation im Jugendalter, zudem oftmals die Manifestation mit dem klinischen Bild eines akuten Leberversagens nach unauffälliger Anamnese. Die Diagnosestellung ist durch die Bestimmung des erniedrigten Coeruloplasminspiegels im Serum und der erhöhten Kupferausscheidung mit dem Urin möglich.
In den vergangenen Jahren sind aufgrund der hervorragenden Gesamtergebnisse nach Lebertransplantation zunehmend auch Kinder mit weiteren Stoffwechseldefekten einer Transplantation zugeführt worden. Hier sind beispielsweise Erkrankungen wie die Ahornsiruperkrankung, die schwere familiäre Hypercholesterinämie und andere Stoffwechselerkrankungen zu nennen, bei denen eine konservative Therapie nur mäßiggradige Erfolge erbringt.
Infektionen der Leber
Wenn auch die Hepatitiden B und C im Gegensatz zu Erwachsenen bei Kindern praktisch keine Rolle für die Indikation zu einer Lebertransplantation spielen, so sind es vielmehr in bis zu 50 % der Fälle unklare virale Erreger, welche beispielsweise zu einer akuten
neonatalen Hepatitis führen können (▶ 10.1007/978-3-642-24710-1_18#Sec1). Bei anderen Kindern gelingt der Nachweis einer akuten Virusinfektion mit bekannten hepatotropen Viren, z. B. Zytomegalie-, Herpes-simplex- und Epstein-Barr-Virus sowie Enteroviren und Parvovirus B19.
Akutes Leberversagen
Ein akutes Leberversagen (▶ Abschn. 19.2) kann in jedem Alter auftreten und ist durch einen fulminanten klinischen Verlauf gekennzeichnet, der sich über wenige Tage bis wenige Wochen erstrecken kann. Ätiologisch kommen u. a. die Autoimmunhepatitis und der M. Wilson (vornehmlich bei Jugendlichen) sowie verschiedene infektiöser Erreger, Medikamente, Giftstoffe und Drogen in Betracht. Die Indikation zur Lebertransplantation auf höchster Dringlichkeitsstufe („high urgency“) ist oftmals nicht leicht zu stellen, wenn die Dynamik der Erkrankung und die auslösenden Faktoren – somit auch die Prognose – nicht einfach zu erfassen sind. Bei selektiven Patienten kann eine vorübergehende Therapie mit Leberersatzverfahren zur Entscheidungsfindung und zur Verbesserung der klinischen Situation beitragen.
Sonstige Indikationen
Seltenere Ursachen mit Indikation zur Lebertransplantation umfassen u. a.:
weitere Fehlbildungen im Bereich der Leber: Hämangiome, Choledochusfehlbildungen etc.,
Hepatoblastom,
zystische Fibrose,
medikamentös-toxische Hepatopathien,
Glykogenosen,
Nierenerkrankungen mit Leberbeteiligung.
Klinisches Bild bei chronischer Lebererkrankung
Klinische Befunde
Je nach zugrunde liegender Diagnose, Alter des Kindes und Fortschreiten der Lebererkrankung variieren die klinischen Befunde vor Lebertransplantation. Typisch für das chronische Leberversagen sind oftmals eine Gedeihstörung mit Malabsorption und unzureichender anaboler Stoffwechsellage, die Entwicklung von Ikterus, Juckreiz und Aszites sowie eine Enzephalopathie bei ansteigenden Ammoniakwerten im Blut.
Bei zunehmender
Leberzirrhose bildet sich eine portale Hypertension mit Milzvergrößerung, Ösophagusvarizen und weiteren venösen Umgehungskreisläufen. Für die Einschätzung des Ausmaßes der portalen Hypertension ist die dopplersonographische Darstellung des Pfortaderflusses von besonderer Bedeutung.
Laborchemische Befunde
Je nach Grunderkrankung kommt es bei chronischer Lebererkrankung zum Anstieg der Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase, γ-GT, Lipoprotein X, Gallensäuren im Serum). Bei zunehmender Leberinsuffizienz sind die Bildung von Gerinnungsfaktoren und Albumin sowie die Bildung von Hormonen eingeschränkt. Der Aktivitätsanstieg der Transaminasen Aspartataminotransferase (AST/GOT) und Alaninaminotransferase (ALT/GPT) ist bei infektiösen Erkrankungen der Leber ausgeprägter als bei morphologischen Krankheiten oder PFIC. Grundsätzlich sind die Transaminasenaktivitäten für die Diagnosestellung und für die Einschätzung des Schweregrades oder des Verlaufs einer Hepatopathie nur von untergeordneter Bedeutung. Eine Aktivitätssteigerung der Glutamatdehydrogenase (GLDH) als Zeichen eines Leberzellschadens ist vornehmlich bei akutem Leberversagen zu finden, ebenso ein rasanter Anstieg des Serumammoniakspiegels, was bei chronischer Lebererkrankung nur in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien festzustellen ist.
Bei der Beurteilung der Cholinesteraseaktivität im Serum als weiterer Lebersyntheseparameter ist stets zu berücksichtigen, dass dieses Enzym eine sehr lange Halbwertszeit hat und über Frischplasma- und weniger ausgeprägt auch über Albumingaben zugeführt wird.
Transplantationsmodalitäten
Nach erfolgter Indikationsstellung und Listung bei der zentralen Organvermittlungsstelle Eurotransplant ist für Kinder davon auszugehen, dass die Mortalität auf der Warteliste im Gegensatz zu der im Erwachsenenalter sehr niedrig ist. Aufgrund verschiedener Transplantationstechniken ist der Organmangel bei Kindern bis in das Jugendalter nur relativ. Im Jahre 1991 wurde in Europa die erste Leberlebendspende auf der Basis der segmentalen Anatomie der Leber erfolgreich durchgeführt, und seitdem ist die
Segmentspende des linken Leberlappens durch ein Elternteil für ein betroffenes Kind eine fest etablierte Methode. Die kurze Zeit später professionalisierte Split-Technik (◘ Abb. 19.2), also die anatomische Aufteilung des Transplantats ex situ oder in situ, ermöglicht bei einer Vielzahl der Transplantate die Aufteilung des Organs auf einen erwachsenen und einen kindlichen Empfänger (Segmente 2 und 3). Die Vorteile der Lebendspende bestehen in der Elektivität des Eingriffs, einer kurzen Ischämiezeit des Transplantats und gewissen immunologischen Vorteilen. Demgegenüber ist das zwar geringe, aber dennoch vorhandene Risiko für den Spender anzuführen. Heutzutage können mit der Split-Technik bei optimaler chirurgischer Technik und in einem erfahrenen Transplantationszentrum nahezu vergleichbare Ergebnisse wie bei der Lebendspende erzielt werden (Broering et al. 2001).
Es besteht darüber hinaus die Möglichkeit, ein größenreduziertes Transplantat oder ein Vollorgan zu transplantieren. Während beispielsweise in US-amerikanischen Zentren wesentlich häufiger Vollorgane als Transplantate für Kinder gewählt werden (Martin et al. 2004), so favorisiert man in Europa wenn möglich die Lebendspende und die Split-Technik. Des Weiteren kann bei seltenen Stoffwechselerkrankungen oder auch im Rahmen eines akuten Leberversagens eine auxilläre
Lebertransplantation unter Erhalt des eigenen Organs in Erwägung gezogen werden. Diese Option wird jedoch kontrovers diskutiert und spielt weltweit quantitativ nur eine sehr untergeordnete Rolle.
Immunsuppression
Zur Immunsuppression werden bei Transplantationen seit 1954 Glukokortikoide als Immunsuppressiva eingesetzt. Auch heutzutage sind nach Lebertransplantation im Kindesalter Steroide nach wie vor wesentlicher Baustein der primären Immunsuppression sowie der Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen. Eine Steroidtherapie ist durch ihre vergleichsweise unspezifische und verschiedene immunkompetente Zellen betreffende Wirkung charakterisiert. So werden synergistische Effekte mit anderen Immunsuppressiva erzielt. Durch eine Hemmung der Gentranskription in Makrophagen und Lymphozyten über intrazelluläre Rezeptoren (Glukokortikoidrezeptoren) und glukokortikoidsensible Elemente wird die Synthese diverser Zytokine inhibiert. Es werden noch weitere Wirkmechanismen für Steroide diskutiert, z. B. die Regulation der Expression bestimmter Zytokinrezeptoren.
Ein entscheidender Durchbruch gelang durch die Entdeckung von
Ciclosporin A, welches seit 1982 auch zur Immunsuppression bei Kindern eingesetzt wird. Es ist seither zum wichtigsten Basisimmunsuppressivum in der pädiatrischen Transplantationsmedizin geworden und hat zu einer dramatischen Verbesserung der Transplantationsfunktionsraten geführt. Über eine Hemmung des Calcineurins wird eine reversible Inhibition der NF-(„Nucleotide-binding-factor“-)κB- und -AT-abhängigen Gentranskription erreicht, so dass die Zellen die zur Proliferation erforderlichen Zytokine (Interleukin 2 und α-Interferon) nicht mehr ausreichend bilden können. Es resultiert eine Inhibierung immunkompetenter CD4+-T-Lymphozyten mit konsekutiver Störung der CD4-vermittelten Aktivierung von B-Lymphozyten und antigenspezifischen zytotoxischen CD8+-Lymphozyten (Ganschow 2003).
Seit den 1990er Jahren wird fast ausschließlich die galenisch verbesserte Mikroemulsion des Ciclosporins (Sandimmun Optoral) verwendet, welche den Vorteil einer geringeren inter- und intraindividuellen Variabilität in der Absorptions- und Abbaukinetik sowie eine bessere Korrelation der Talspiegel mit der Ciclosporin-A-Exposition in der Darstellung mittels „area under the curve“ bietet (Kovarik et al. 1994). Inwieweit sich grundsätzlich der C0-Spiegel (Talspiegel unmittelbar vor Einnahme) oder der C2-Spiegel von Ciclosporin A für die Kontrolle der Immunsuppression bei Kindern eignet, wird die Praxis in den kommenden Jahren noch zu zeigen haben.
Alternativ zu Ciclosporin A wurde ein weiterer Calcineurininhibitor, das
Tacrolimus (Prograf), etabliert. Die Substanz unterscheidet sich strukturell von Ciclosporin A und ist durch eine etwa 100-fach höhere Wirksamkeit charakterisiert. Der Wirkmechanismus ist dem von Ciclosporin A vergleichbar, Tacrolimus bindet jedoch an ein anderes Protein (FK-Bindungsprotein). Es hemmt ebenfalls die Interleukin-2-Synthese und somit die Lymphozytenproliferation. Tacrolimus unterscheidet sich von Ciclosporin A in Bezug auf das Spektrum unerwünschter Wirkungen, die Pharmakokinetik und die Halbwertszeit. Hinsichtlich der Transplantatfunktion im Langzeitverlauf sowie der Rate an akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen scheint Tacrolimus der Ciclosporin-A-Therapie vergleichbar zu sein. In Anbetracht der hohen Rate unerwünschter Wirkungen einer i.v. Tacrolimustherapie, welche aus diesem Grund keine Anwendung mehr finden sollte, ist die unproblematische i.v. Ciclosporin-A-Therapie als Vorteil bei Patienten zu werten, bei denen eine orale Zufuhr der Medikation nicht möglich ist. In den großen deutschen Transplantationszentren werden Kinder nach Lebertransplantation primär mit Ciclosporin A behandelt, wobei eine kontrollierte Vergleichsstudie zwischen einer Dualtherapie mit Steroiden und Ciclosporin A vs. Tacrolimus bislang bei Kindern nicht durchgeführt worden ist. Aus anderen europäischen Zentren werden für jugendliche Transplantatempfänger gewisse Vorteile einer Therapie mit Tacrolimus berichtet (Kelly 2001).
Bei einigen Patienten werden aufgrund der Notwendigkeit einer Intensivierung der immunsuppressiven Therapie Purinantagonisten eingesetzt. Das Thioguaninderivat des 6-Mercaptopurins, Azathioprin, zählt zu den ältesten dieser Substanzen. Weitere Substanzen sind Mycophenolatmofetil (Cellcept) und dessen neue, verkapselte Form (Myfortic). Dieses halbsynthetische Pilzderivat blockiert als reversibler, nichtkompetitiver Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase 2 Enzyme der Purinsynthese und führt somit zur Verminderung der Bildung der Guanosinphosphate GMP, GDP und GTP. Daraus resultieren eine selektive Hemmung der lymphozytären Reaktion sowie eine Inhibierung der B-Zell-Proliferation und -funktion (Antikörperbildung).
Eine selektive Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -proliferation ermöglicht der monoklonale Interleukin-2-Rezeptor-Antagonist
Basiliximab (Simulect), welcher die α-Kette des Interleukin-2-Rezeptors aktivierter T-Zellen blockiert. Dieser Antikörper wird als Induktionstherapie in der frühen postoperativen Phase eingesetzt und gilt praktisch als nebenwirkungsfrei. Erfahrungen mit Basiliximab zeigen, dass die Rate akuter Abstoßungsreaktionen bei Kindern nach Lebertransplantation mit einer 2-maligen Gabe am ersten und vierten postoperativen Tag signifikant gesenkt werden kann (Ganschow et al. 2001b). Die Induktionstherapie mit polyklonalen Antikörpern (OKT3) sowie Anti-Thymozyten- und Anti-Lymphozyten-Globulinen sollte im Bereich der pädiatrischen Lebertransplantation aufgrund der unerwünschten Wirkungen nicht mehr zum Einsatz kommen.
Weitere Immunsuppressiva sind
Sirolimus (Rapamycin) und
Everolimus. Sirolimus ist ein Makrolidantibiotikum mit ausgeprägter immunsuppressiver Wirkung auf T-Zellen, Everolimus ein synthetisches Derivat dieser Substanz. Obwohl Sirolimus strukturell dem Tacrolimus ähnelt und dasselbe intrazelluläre Bindungsprotein nutzt, sind die Wirkweisen der beiden Substanzen dennoch verschieden. Der Rapamycin-FK-Bindungsprotein-Komplex bindet an 2 Zielproteine, auch „target of rapamycin“ genannt, und hemmt hierdurch die intrazelluläre Signalübertragung von Interleukin 2 und weiteren T-Zell-Wachstumsfaktoren. Die Zellen verbleiben in der G1-Phase des Zellzyklus, vermutlich über die Blockade einer Proteinkinase, welche für die Replikation der Zelle erforderlich ist. Dieser antiproliferative Effekt kann gewisse Vorteile bei der Therapie von Transplantationspatienten mit malignen Erkrankungen (z. B. Hepatoblastom) mit sich bringen. Diese m-TOR-Inhibitoren sind bislang jedoch nicht für den Einsatz bei Kindern nach Lebertransplantation zugelassen, erste Erfahrungen mit diesen Substanzen liegen in den Transplantationszentren jedoch schon vor.
Die Anwendung von Sirolimus und Everolimus erfolgt derzeit nicht zuletzt aufgrund fehlender Studiendaten bei Kindern nach Lebertransplantation nur in Ausnahmefällen.
Im Vergleich zur Transplantation anderer solider Organe ist nach Lebertransplantation eine z. T. deutlich geringere Immunsuppression ausreichend. Darüber hinaus liegen klinische und inzwischen auch immunologische Hinweise dafür vor, dass Säuglinge aufgrund einiger unreifer immunologischer Funktionen eine weniger ausgeprägte Immunsuppression benötigen als ältere Kinder (Ganschow et al. 2001a). Bei der Mehrzahl der Kinder kann die Steroiddosis nach der Lebertransplantation zügig reduziert werden, und spätestens nach einem Jahr kann man diese Medikation ganz absetzen. Die dann noch verbleibende Monotherapie mit Ciclosporin A oder Tacrolimus ist selbst in niedriger Dosis für eine Vielzahl der Patienten ausreichend. Bislang wurden keine verlässlichen immunologischen Parameter identifiziert, die ein komplettes Absetzen der Immunsuppression nach einigen Therapiejahren bei selektiven Patienten rechtfertigen würden, so dass derzeit von einer lebenslangen immunsuppressiven Therapie ausgegangen werden muss.
Der Impfstatus sollte vor Transplantation vervollständigt werden. Totimpfungen nach Transplantation sind jederzeit möglich, zeigen aber in Abhängigkeit von der Immunsuppression nicht immer eine Impfantwort. Von Lebendimpfungen wird generell abgeraten, einige Zentren impfen aber im Verlauf gegen Masern und Windpocken.
Komplikationen
Wenn auch die Lebertransplantation im Kindesalter derzeit in großen Zentren mit einem sehr hohen Maß an Erfahrung und Routine durchgeführt wird, so sind doch verschiedene chirurgische und medizinische Komplikationen möglich. Das Ausmaß der postoperativen Probleme ist in nicht unerheblichen Umfang von der Transplantatqualität, der medizinischen Ausgangssituation des Organempfängers sowie der guten interdisziplinären Zusammenarbeit des betreuenden Teams abhängig.
Chirurgische Komplikationen
Auch wenn die ursächlichen Gründe nicht näher bekannt sind, so kann es in seltenen Fällen in der frühen postoperativen Phase zu einem primären Transplantatversagen kommen, welches eine zeitnahe Retransplantation notwendig macht. Insbesondere bei kleinen Säuglingen erfolgt häufiger bei vergleichsweise großem Transplantat nach vorübergehender Anlage eines Goretex-Patches ein sekundärer Bauchdeckenverschluss. Klassische chirurgische Komplikationen stellen primäre Nahtinsuffizienzen im Bereich der Gefäße und des Gallengangsystems dar, die oftmals sekundär chirurgisch revidiert werden müssen. Besonderen Stellenwert für die Morbidität und Mortalität haben thrombotische Komplikationen, die vornehmlich die Pfortader und die A. hepatica betreffen. Nur bei rascher Diagnostik kann hier eine chirurgische Intervention Abhilfe schaffen. Thrombotische Komplikationen sind jedoch nicht nur von der chirurgischen Technik, sondern auch vom intensivmedizinischen Management und einer adäquaten antikoagulativen Therapie abhängig (Ganschow et al. 2000). Entscheidend für die frühzeitige Diagnosestellung einer solchen Komplikation ist die sowohl intra- als auch postoperativ mit großer Sorgfalt und Erfahrung durchzuführende dopplersonographische Untersuchung des Transplantats.
Infektionen
In mehr als 50 % der Fälle treten in der frühen postoperativen Phase trotz antibiotischer Prophylaxe unter der anfangs noch recht ausgeprägten Immunsuppression und mit den in den ersten Tagen noch vorhandenen Eintrittspforten (zentraler Venenzugang, Wunddrainagen) Infektionen auf. Es handelt sich hierbei überwiegend um bakterielle Infektionen (etwa 75 %), wohingegen virale (etwa 20 %) und Pilzinfektionen (etwa 5 %) seltener beobachtet werden. Als Fokus findet sich häufig eine abdominale oder pulmonale Infektion bzw. eine direkte Assoziation mit in situ befindlichem Fremdmaterial. Wenn auch die Mehrzahl der Infektionen erfolgreich behandelbar ist, so ist dennoch eine Sepsis mit konsekutivem Multiorganversagen möglich und gefürchtet, vornehmlich bei Hochrisikopatienten.
Von besonderer Bedeutung nach pädiatrischer Lebertransplantation ist das
Zytomegalievirus (CMV), da insbesondere Säuglinge und Kleinkinder zum Zeitpunkt der Transplantation einen CMV-negativen Status aufweisen, dann jedoch mit hoher Frequenz CMV-positive Transplantate erhalten. Je nach Status der mütterlich übertragenen CMV-spezifischen Antikörper beim Säugling mit Risikokonstellation sowie zentrumspezifisch wird eine CMV-Prophylaxe mit Ganciclovir oder Immunglobulinen durchgeführt. Eine akute CMV-Infektion oder -Reaktivierung nach der Transplantation kann sich klinisch insbesondere in Form einer Hepatitis sowie einer intestinalen oder pulmonalen Beteiligung äußern. Darüber hinaus liegen Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen CMV-Infektion und Gallengangkomplikationen vor (Halme et al. 2003). Eine frühzeitige Diagnostik (Polymerasekettenreaktion, „early antigen pp65“) und eine spezifische Therapie sind für den Erhalt der Transplantatfunktion von besonderer Bedeutung (Meyer-Koenig et al. 2004).
Weniger häufig und relevant sind Infektionen mit dem
Epstein-Barr-Virus (EBV) nach Lebertransplantation. Die primäre EBV-Infektion oder -Reaktivierung ist klinisch oftmals durch eher milde und unspezifische Symptome geprägt. Eine spezifische Therapie ist nicht möglich. Bei klinischer Indikation ist jedoch ein Therapieversuch mit Aciclovir oder auch eine Immunglobulintherapie zu diskutieren. Die Hauptproblematik einer aktiven EBV-Infektion nach Lebertransplantation besteht in dem Zusammenhang mit dem Auftreten maligner Lymphome ( „posttransplant lymphoproliferative disease“, PTLD; ◘ Abb. 19.3). Das PTLD-Risiko scheint nicht nur in hohem Ausmaß mit der EBV-Infektion, sondern auch mit der Intensität der Immunsuppression in Verbindung zu stehen. So konnte gezeigt werden, dass sich das PTLD-Risiko durch Therapieprotokolle mit geringer Immunsuppression drastisch senken lässt – trotz primärer EBV-Infektionen nach Lebertransplantation im Kindesalter (Ganschow et al. 2004). Therapeutisch stehen neben der Reduktion der Immunsuppression bei PTLD auch Anti-CD20-Antikörper zur Verfügung, mit denen gute Erfolge erzielt werden können, sofern es sich um ein CD20+-B-Zell-Lymphom handelt.
Akute Abstoßungsreaktionen sind mit einer Häufigkeit von etwa 30–50 % neben Infektionen als häufigste medizinische Komplikation zu nennen. Sie können bei suboptimalen Serumspiegeln der Immunsuppressiva, aber auch sonst insbesondere in den ersten Wochen nach Lebertransplantation auftreten. Klinische und laborchemische Symptome und Befunde sind oftmals differenzialdiagnostisch von Infektionen nicht zu unterscheiden. Unspezifische Allgemeinsymptome, Fieber sowie ein Anstieg von Entzündungsparametern und auch der Transaminasenwerte können sowohl bei Infektion als auch bei akuter Transplantatabstoßung vorliegen. Eine deutliche Aktivitätssteigerung der Transaminasen ist zwar immer ein richtungsweisender Befund auf das Vorliegen einer Abstoßungsreaktion, dennoch kann dies auch auf ein chirurgisches Problem (z. B. thrombotische Komplikation) oder auf eine toxische Leberzellschädigung durch Medikamente zurückzuführen sein. Nach Durchführung einer sonographischen Untersuchung des Transplantats wird zur Diagnosesicherung der akuten Transplantatabstoßung eine perkutane Leberbiopsie durchgeführt. Nach Bestätigung der Verdachtsdiagnose durch die histologische Untersuchung erfolgt therapeutisch eine hochdosierte Steroidstoßtherapie über 3–5 Tage, die bei der Mehrzahl der Patienten erfolgreich ist. Bei Vorliegen einer steroidresistenten Abstoßung oder bei wiederholten Abstoßungsreaktionen ist die Erweiterung bzw. die Umstellung der immunsuppressiven Therapie zu diskutieren.
Die genauen Ursachen einer
chronischen Transplantatabstoßung sind ebenso wie exakte Daten zur Inzidenz nicht gut bekannt. Es ist jedoch von einer Retransplantationsrate aufgrund dieser Komplikationen von 2–5 % auszugehen. Da offensichtlich verschiedene pathogenetische Mechanismen nach mehreren Jahren zu einem Transplantatverlust führen können, ist der Begriff „chronische Transplantatdysfunktion“ für die Charakterisierung dieses Problems treffender.
Medikamentenbedingte Komplikationen
Unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva sind zwar für die Mortalität nach Lebertransplantation von untergeordneter Bedeutung, haben jedoch durchaus für die Morbidität eine Bedeutung. Für die Calcineurininhibitoren (CNI) Ciclosporin A und Tacrolimus sind als unerwünschte Wirkungen vornehmlich arterielle Hypertonie, Nierenfunktionseinschränkung, neurologische Störungen, diabetische Stoffwechsellage und kosmetische Beeinträchtigungen zu nennen. Die bei Kindern am häufigsten festzustellende unerwünschte Wirkung ist die arterielle Hypertonie, die allerdings auch durch die Komedikation mit Steroiden bedingt ist; sie bedarf nicht selten einer vorübergehenden spezifischen antihypertensiven Therapie. In den vergangenen Jahren ist zunehmende die CNI-bedingte Nephropathie in den Fokus gerückt, die mittelfristig eine Modifikation der immunsuppressiven Therapie notwendig macht, wobei derzeit noch unklar ist, inwiefern die Schäden durch Reduktion oder Absetzen des CNI reversibel sind. Kosmetische Beeinträchtigungen durch die Gabe von Ciclosporin A umfassen Gingivahyperplasie und Hypertrichose, wohingegen Tacrolimus eher einen Haarausfall verursacht. In aktuellen Studien wird versucht, Steroide nach pädiatrischer Lebertransplantation möglichst niedrig dosiert einzusetzen, da eine Knochenmineralisierungsstörung und eine Wachstumshemmung neben anderen möglichen Auswirkungen der Steroide insbesondere bei Kindern vermieden werden sollten. Typische Komplikationen einer Therapie mit Purinantagonisten sind Knochenmarksuppression, gastrointestinale Beschwerden und Lebertoxizität. Auch wenn der Einsatz von Interleukin-2-Rezeptor-Antagonisten als sehr sicher und nebenwirkungsfrei gilt, so ist jedoch als mögliches Risiko bei wiederholter Anwendung, z. B. bei erneuter Lebertransplantation, eine anaphylaktische Reaktion zu berücksichtigen. Diese wurde jedoch bislang nur in Einzelfällen beobachtet.
Ergebnisse
Wie eingangs bereits erwähnt, sind mit der Lebertransplantation im Kindesalter hervorragende Ergebnisse zu erzielen (Spada et al. 2009).
Grundsätzlich ist der postoperative Erfolg nach pädiatrischer Lebertransplantation von verschiedenen prä-, peri- und postoperativen Faktoren abhängig. Zu den präoperativ relevanten zählen die Grunderkrankung, Voroperationen, der Ernährungszustand des Kindes, Begleiterkrankungen oder Fehlbildungen sowie das Stadium des Leberversagens (UNOS-Kriterien oder PELD-Score). Während der Operation sind die Dauer der kalten Ischämie, die Transplantatqualität, die chirurgische Technik und das anästhesiologische Management von besonderer Bedeutung. Auch ist der Transplantationsmodus relevant, mit gewissen Vorteilen der Leberlebendspende (Roberts et al. 2004). Nach erfolgter Transplantation ist einerseits das intensivmedizinische Vorgehen entscheidend, andererseits eine suffiziente Diagnostik und eine adäquate Therapie chirurgischer und internistischer Komplikationen.
Für Europa liegen nunmehr Daten über pädiatrische Lebertransplantationen seit Anfang der 1990er Jahre vor. Es besteht kein Zweifel daran, dass die Patienten- und Transplantatüberlebensraten seitdem kontinuierlich ansteigen, was vornehmlich auf den Zugewinn an Erfahrung zurückzuführen ist (Burdelski et al. 1999). Auch die Daten US-amerikanischer und kanadischer Zentren weisen kontinuierlich verbesserte Zahlen aus (Martin et al. 2004). Ein Vergleich der europäischen mit den amerikanischen Daten zeigt, dass in Europa aufgrund der häufiger angewandten Lebendspende- und Split-Technik sowie der signifikant geringeren Immunsuppression die Gesamtrate an schweren Komplikationen niedriger ist. Daten zum Langzeitverlauf müssen auf der anderen Seite jedoch noch zeigen, ob z. B. die vergleichsweise geringe Immunsuppression evtl. mit einer erhöhten Rate an chronischer Transplantatdysfunktion einhergeht, was allerdings bislang noch nicht aus der Datenlage ersichtlich ist.
Bei der Beurteilung des Gesamtlangzeiterfolgs nach Lebertransplantation im Kindesalter sind neben den Daten des Patienten- und Transplantüberlebens auch psychosoziale und sozioökonomische Aspekte zu berücksichtigen (Bucuvalas u. Ryckman 2002).
Es ist heutzutage – ein größenkompatibles Transplantat vorausgesetzt – unproblematisch, auch bei sehr kleinen Kindern in den ersten Lebenstagen eine Transplantation vorzunehmen (◘ Abb. 19.4). Die Analyse der Ergebnisse von 43 Kindern, welche im Alter von bis zu 6 Monaten lebertransplantiert wurden, erbrachte exzellente Kurz- und Langzeitergebnisse mit einer Überlebensrate von 90,7 % nach einem Jahr (Grabhorn et al. 2004). Neben der somatischen Entwicklung nach Lebertransplantation sind auch die kognitive Entwicklung sowie die Lebensqualität der Kinder zur Beurteilung des Gesamterfolgs wichtig. Entsprechende Studien konnten zeigen, dass die kognitive Entwicklung der Kinder insgesamt sehr gut ist, wobei im Säuglingsalter operierte Kinder bei den psychologischen Tests noch etwas besser abschnitten als später operierte Patienten (Schulz et al. 2003; Kaller et al. 2010).
Bei einigen Kindern wird durch den Einsatz der Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus eine Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Dies ist einerseits in den ersten Monaten nach der Transplantation der Fall, wobei sich die Nephropathie mittelfristig bei den meisten Kindern signifikant bessert. Auch bezüglich dieses Aspekts scheint die Transplantation im Säuglingsalter Vorteile zu haben (Arora-Gupta et al. 2004). Auf der anderen Seite ist die CNI-bedingte Nephrotoxizität im Langzeitverlauf definitiv unterschätzt worden, was neuere Daten zeigen (Brinkert et al. 2011). Es konnte gezeigt werden, dass die allgemein übliche Bestimmung der GFR mittels Schwartz-Formel bei lebertransplantierten Kindern keine ausreichend validen Daten liefert. Dieser Aspekt stellt eine große aktuelle Herausforderung dar, denn es gilt, Protokolle zur Immunsuppression zu entwickeln, mit denen eine Reduktion der CNI-Toxizität erreicht werden kann.
Da einige Kinder und Jugendliche vor der Lebertransplantation eine signifikante Wachstumsverzögerung aufweisen und sich immunsuppressive Medikamente (Steroide) nach der Transplantation ungünstig auf die somatische Entwicklung auswirken können, ist die Analyse des Wachstums nach Lebertransplantation von besonderer Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nach der Transplantation ein Aufholwachstum einsetzt und sich eine normale Endgröße erreichen lässt (Fine 2002).
Insgesamt ist für die Lebertransplantation im Kindesalter festzuhalten, dass die Kurz- und Langzeitergebnisse nicht nur im Allgemeinen hervorragend sind, sondern auch deutlich besser als bei allen anderen Transplantationen solider Organe.
Ausblick
Trotz der inzwischen sehr guten Ergebnisse, die mit der Lebertransplantation im Kindesalter erzielt werden können, sind weitere Verbesserungen zur Reduktion der Morbidität und zur Verbesserung der Lebensqualität möglich.
Vonseiten der Leberchirurgie wird es in den kommenden Jahren möglich sein, an weiteren Zentren die Leberlebendspende und die Split-Technik anzuwenden, was den Vorteil mit sich bringen wird, die Kinder wenn möglich in einem heimatnahen Transplantationszentrum betreuen zu können. Durch eine frühzeitige Vorstellung von Kindern mit akutem oder chronischem Leberversagen in einem geeigneten Transplantationszentrum und unter Ausnutzung sämtlicher möglicher Transplantationstechniken sollte es möglich sein, die Mortalität auf der Lebertransplantationswarteliste für Kinder auf Null zu senken.
Auch wenn derzeit schon hervorragende Medikamente für die Immunsuppression für Kinder zur Verfügung stehen, so werden weitere Medikamente für spezielle Einsatzgebiete Anwendung finden. Kombinationstherapien mit verschiedenen Wirkansätzen werden nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern zu einer Optimierung der Therapie führen. Bei der Induktionstherapie ist zu erwarten, dass der Einsatz von monoklonalen Interleukin-2-Rezeptor-Antagonisten eine signifikante Reduktion der Steroiddosis ermöglichen wird, wobei kontrollierte Studien hierzu noch nicht publiziert sind. Die von einigen Zentren angestrebte steroidfreie Lebertransplantation bei Kindern wird hingegen sehr kontrovers diskutiert. Inwieweit sich weitere Substanzen für pädiatrische Patienten eignen, wird sich in den kommenden Jahren zeigen: FTY720 ist ein neuer Immunmodulator, welcher die Einwanderung von Lymphozyten in das Transplantat erschwert und so zu einer Hemmung von Antigenkontakt, Aktivierung und Proliferation führt. CTLA4-IgG-Fc und Anti-CD40 L sind Fusionsmoleküle, welche die Kostimulation blockieren und die Apoptose induzieren. Alemtuzumab (Campath 1H) ist ein humanisierter Anti-CD52-Antikörper, der im Rahmen von Studien zur Toleranzinduktion eingesetzt wird. Es besteht in jedem Fall Bedarf, durch eine geeignete Auswahl immunsuppressiver Medikamente, den nephrotoxischen Effekt der Calcineurininhibitoren im Langzeitverlauf zu reduzieren.
Wesentlich bedeutender als die Anwendung neuer Substanzen zur Immunsuppression wird künftig die Individualisierung der Protokolle zur Immunsuppression nach pädiatrischer Lebertransplantation werden. Es liegen inzwischen ausreichende Daten vor, welche dazu führen werden, dass eine risikoadaptierte Therapie anwendbar ist. Säuglinge wird man mit einer geringeren Immunsuppression, Kinder und Jugendliche mit Autoimmunhepatitis oder primär sklerosierender Cholangitis eher mit einer intensivierten Immunsuppression behandeln. Ziel muss es darüber hinaus sein, immunologische Parameter zu identifizieren, welche alters- und diagnoseunabhängig eine individuelle Immunsuppression begründen können. Neben Parametern der individuellen T-Zell-Immunität (Ganschow et al. 2001a) könnten hierzu auch Zytokingenpolymorphismen herangezogen werden (Mazariegos et al. 2002).
Derzeit noch ungelöst ist das Problem, welche immunologischen Parameter als Surrogatmarker es erlauben werden, bei selektiven Patienten im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation die Immunsuppression ganz abzusetzen. Ebenso bleibt es Spekulation, ob dies nach Verwandtenspende aufgrund der zugrunde liegenden Haploidentität besser gelingen wird. Von besonderer Relevanz ist auch die differenziertere pathogenetische Charakterisierung der chronischen Transplantatdysfunktion. Zugrunde liegende Pathomechanismen müssen ebenso wie evtl. vorhandene prädisponierende oder Risikofaktoren erfasst werden. Die chronische Transplantatdysfunktion bis hin zum Transplantatverlust gewinnt derzeit bereits zunehmend an Bedeutung, da nunmehr viele lebertransplantierte Kinder in das Jugend- und Erwachsenenalter gelangt sind. Problematisch hierbei ist nicht nur die Retransplantation per se, sondern auch die lange Wartezeit auf der Warteliste Erwachsener. Somit ist es auch schon jetzt im Interesse der transplantierten Kinder, dass durch eine höhere Bereitschaft zur Organspende und vielleicht auch durch einen weiteren Ausbau der Leberlebendspende zwischen Erwachsenen dem aktuell noch bestehenden ausgeprägten Mangel an Spenderorganen entgegengewirkt wird. Letztendlich gilt es für die weitere Optimierung der Ergebnisse zu untersuchen, welchen Einfluss die Transplantatqualität und das -alter auf die Langzeitergebnisse nach Lebertransplantation im Kindesalter haben.
Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung. 2013:507–529.
Das akute Leberversagen (ALV) wird im Kindesalter unabhängig vom Vorliegen einer Enzephalopathie definiert, wenn bei Patienten ohne vorher bekannte Lebererkrankung innerhalb von 8 Wochen eine schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion mit einer konjugierten Hyperbilirubinämie, einer Lebersynthesestörung (Quick-Test <40 %; Cholinesteraseaktivität <2,5 kU/l) und ggf. einer Transaminasenerhöhung eintritt (Melter et al. 1996). Es ist selten und war unter rein supportiven Maßnahmen bis Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts mit einer verheerenden Prognose (Letalität 70 % bis >95 %) assoziiert. Bei den Überlebenden kommt es meist zu einer spontanen und kompletten „Restitution“. Unter moderner pädiatrischer intensivmedizinischen Maßnahmen gelang es in hierauf hochspezialisierten pädiatrischen Zentren, die spontane Restitution auf deutlich über 50 % zu erhöhen (Lee et al. 2008). Die pädiatrische Lebertransplantation ermöglicht bei ALV heute Überlebensraten von 70–87 %; in großen Zentren macht diese Indikation ca. 10–15 % der bei Kindern durchgeführten Lebertransplantation aus (Lee et al. 2008; Melter et al. 2002; Baliga et al. 2004).
Inzidenz
Epidemiologische Untersuchungen zur Inzidenz des pädiatrischen ALV fehlen. Der „Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland“ (ESPED) wurden über 2 Jahre aus 82 Kinderkliniken 127 Kinder gemeldet, von denen 70 die oben genannten Kriterien erfüllten (Brockstedt et al. 1997). Als eines der größten pädiatrisch-hepatologischen Zentren behandelten wir an der Medizinischen Hochschule Hannover in der Zeit von 1986 bis 1996 50 Kinder mit ALV (einschließlich 21 % der ESPED-Fälle).
Ätiologie
Ursachen für das pädiatrische ALV sind infektiöse, medikamentös/toxische, metabolische, autoimmunologische, ischämische und/oder maligne Erkrankungen (◘ Tab. 19.2). Die Ätiologie bleibt allerdings bei bis zu 50 % der Fälle ungeklärt (Lee et al. 2008). In Anbetracht der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten betrug der diesbezügliche Anteil Mitte der 1990er Jahre in der ESPED-Studie bundesweit 16 %, in unserem Zentrum 7 % (◘ Tab. 19.2) (Brockstedt et al. 1997).
Ursachen
BRDa (%)
MHHb (%)
Infektiöse Ursachen:
– Hepatitiden A, B, C (?), (B+) D, E
– Virusinfektionen: Varizellen, Masern, Mumps; Infektionen mit CMV, EBV, HSV (Typen 1, 2, 6), HHV (Typen 6, 8), Parvo-, Adeno-, Entero- und Echoviren, HIV etc.
Der Anteil an den verschiedenen Kategorien des pädiatrischen ALV steht in direktem Verhältnis zum Alter der Patienten. So stehen bei Säuglingen hereditäre und metabolische Erkrankungen
, bei älteren Kindern Virushepatitiden
im Vordergrund (Melter et al. 1996; Brockstedt et al. 1997). Während prinzipiell jeder Erreger ein ALV auslösen kann, machen die klassischen Hepatitiden den größten Anteil aus, vor allem in Entwicklungs- und Schwellenländern. In Regionen mit endemischer Hepatitis E ist diese inzwischen der wesentliche ätiologische Faktor des pädiatrischen ALV (Khuroo u. Kamili 2003). Es gibt aber auch Berichte über bakterielle Erreger oder deren Toxine, wie z. B. das Toxin von Bacillus cereus, die ein (pädiatrisches) ALV verursachen können (Posfay-Barbe et al. 2008; Mahler et al. 1997).
Medikamentös-toxische Ursachen werden in den meisten Studien als zweithäufigste Ursache gefunden (Melter et al. 1996). Im Prinzip kann jede Substanz leberschädigend und ursächlich für ein ALV sein. Dabei wirken die Substanzen entweder direkt oder über eine Idiosynkrasie hepatotoxisch. Häufigere Auslöser sind Paracetamol (ca. 20 % und damit die häufigste nachweisbare Ursache des pädiatrischen ALV in den USA), Halothan, Valproat, Amanita phalloides (Knollenblätterpilztoxin) und seltener Kupfer (Trinkwasser aus eigenem Brunnen) (Nguyen u. Vierling 2011). In den letzten Jahren nehmen nichtparacetamolinduzierte idiosynkratische medikamentenverursachte ALV zu (Nguyen u. Vierling 2011; Kneiseler et al. 2010). Innerhalb dieser Gruppe nehmen auch die komplementären, alternativen Therapien (z. B. naturheilkundlich, pflanzlich), Nahrungsergänzungsmittel etc. als Auslöser eines ALV deutlich zu (Nguyen u. Vierling 2011; Stickel et al. 2005). Und selbst natürliche Substanzen wie Brokkolisaft (hoffentlich erfahren unsere Kinder nichts davon, dass Gemüse oder Obst gefährlich sein kann) können im Einzelfall für ein ALV ursächlich sein (Ekiz et al. 2010).
Die metabolischen Ursachen eines ALV weisen eine deutliche Altersabhängigkeit auf:
Säuglinge: vor allem neonatale Hämochromatose , Galaktosämie, Tyrosinämie, Mitochondriopathien;
ältere Kinder: M. Wilson.
Autoimmunhepatitiden werden überwiegend bei älteren Kindern diagnostiziert, wobei sehr selten auch systemische Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes) beteiligt sein können. Die Riesenzellhepatitis wird zumindest teilweise durch paramyxoartige Viren verursacht und deshalb auch „Hepatitis G“ („giant cell hepatitis“) genannt. Sie findet sich sehr selten auch nach der Säuglingszeit und dann z. T. in Kombination mit immunhämolytischer Anämie und/oder Autoimmunthrombozytopenie (Grothues et al. 2003).
Beim Budd-Chiari-Syndrom , Venenverschluss-Syndrom („venoocclusive disease“; VOD), akutem Kreislaufversagen und septischem Schock ist die Leberzellnekrose überwiegend auf die Ischämie, bei malignen Erkrankungen auf eine direkte hepatische Infiltration zurückzuführen. Beide Erkrankungsgruppen sind nur ausnahmsweise Ursache eines pädiatrischen ALV.
Beim Reye-/Reye-artigen Syndrom ist die Transaminasen- und Ammoniakerhöhung sowie Enzephalopathie obligat, ein Ikterus aber die Ausnahme. Es ist histologisch durch eine mikrovesikuläre Steatose bei vorangegangenem akutem Virusinfekt charakterisiert. Salicylate, aber auch Paracetamol wurden als auslösende Kofaktoren postuliert.
Eine sog. Non-A- bis Non-E-Hepatitis ist als Ausschlussdiagnose, vor allem bei älteren Kindern und Erwachsenen, eine der häufigsten Ursachen eines ALV. Einzigartig ist hierbei eine sonst bisher nur bei Parvovirus-B19- oder HHV-6-Infektionen beobachtete Assoziation mit einer aplastischen Anämie (Panmyelopathie), die vor allem in der pädiatrischen Klientel beobachtet wird. Interessanterweise wird eine aplastische Anämie bei dieser Ätiologie auch nach erfolgreicher pädiatrischer Lebertransplantation sowie im Intervall nach Restitution nach pädiatrischem ALV beobachtet.
Pathophysiologie und klinisches Bild der hepatischen Enzephalopathie (HE)
Bestandteil der ursprünglichen Definition eines fulminanten Leberversagen war die hepatische Enzephalopathie (HE; Melter et al. 1996), die klinisch äußerst variabel verläuft und mit dem Ausmaß, der Geschwindigkeit und Ursache des Leberversagens bei Erwachsenen korreliert. Bei Kindern und Jugendlichen ist die HE, wenn es nicht zu strukturellen zerebralen Veränderungen oder intrakraniellen Blutungen gekommen ist, oft mit einer guten Prognose assoziiert. Die Pathophysiologie der HE ist ungeklärt. Außer einem zerebralen Ödem lassen sich strukturell-anatomische Veränderungen nicht nachweisen. Das akute Auftreten sowie die Möglichkeit der Restitutio ad integrum sprechen gegen eine strukturelle Störung und für eine funktionelle (biochemische) Grundlage. Hierfür werden im Wesentlichen 4 Hypothesen diskutiert (Melter et al. 1996):
die Ammoniak-Hypothese,
die Hypothese synergistisch wirkender Neurotoxine,
die Hypothese falscher Neurotransmitter und
die Hypothese γ-Aminobuttersäure-(GABA-)artig inhibierender Neurotransmitter.
Keine dieser Hypothesen allein vermag die gesamte Pathophysiologie der HE zu erklären, so dass man auch wegen der zentralen Rolle der Leber im intermediären Stoffwechsel von einer multifaktoriellen Genese ausgehen muss.
Generell gilt: Je jünger das Kind und je niedriger das Stadium, desto unspezifischer ist die Symptomatik einer HE. Schon kleine Verhaltensänderungen sollten daher als Hinweis auf eine HE beurteilt werden. Wir verwenden hierfür folgendes Schema (Melter et al. 1996):
Grad 1: schläfrig, schlaff und irritabel-agitiert;
Grad 2: zusätzlich zu Grad 1 Hyperreflexie, -ventilation, Asterixis (Flattertremor);
Grad 3: Stupor, Hyperreflexie, -ventilation;
Grad 4: Koma, Hyperreflexie, Augenöffnung nur auf starken Schmerzreiz;
Grad 5: Koma, Ateminsuffizienz, Areflexie, Pupillenlichtreaktion aufgehoben.
Zur Beurteilung ist neben der klinischen Einteilung, ein EEG obligat, für das ebenfalls eine einheitliche Stadieneinteilung fehlt.
Diagnostik
Die Diagnostik dient zunächst der Feststellung des ALV und des Ausmaßes der hepatozellulären Schädigung. Hierzu werden Parameter der Zellnekrose , der Lebersyntheseleistung und des neurologischen Status erhoben. Darüber hinaus erfolgt eine Evaluation des metabolischen und Elektrolytstatus, der Funktion anderer Organe und der Ätiologie des pALV.
Der histologische Leberbefund ist in aller Regel nicht pathognomonisch und rechtfertigt somit meist das deutlich erhöhte Risiko einer perkutanen Leberbiopsie nicht.
Neben den Parametern mit Relevanz für die Ursachenevaluation (◘ Tab. 19.2), sollten folgende Parameter erhoben werden:
Sonographie (abdominale, Doppler- und Schädelsonographie),
Echokardiographie,
Röntgenuntersuchung des Thorax;
Sonstiges:
EEG,
CCT/MRT.
Prognose
Die Prognose des pädiatrischen ALV wird wesentlich durch die Komplikationen geprägt, vor allem die Präsenz bzw. den Grad einer HE, aber auch durch Kreislaufhypotension, Infektionen, Blutungen (vor allem intestinale), hepatorenales und -pulmonales Syndrom (Melter et al. 1996; Ngyuen u. Vierling 2011). Historisch betrug die Überlebensrate unter rein supportiver Therapie 6–29 % (Melter et al. 1996). Eine Verbesserung der Prognose unter rein supportiven Maßnahmen gelang in den letzten 15 Jahren ausschließlich in pädiatrischen Kliniken mit großer spezifischer Erfahrung. Darüber hinaus hat sich die Überlebensrate vor allem mit der Möglichkeit einer Lebertransplantation auch bei Kindern (bis >85 %) dramatisch verbessert (Lee et al. 2008; Melter et al. 1995). Auch für das Überleben nach pädiatrischer Lebertransplantation
hat sich der Zeitpunkt des Eingriffes als entscheidender Parameter erwiesen. Der rechtzeitige Transfer eines Kindes in ein spezialisiertes Zentrum mit allen therapeutischen Optionen (einschließlich der pädiatrischen Lebertransplantation) hat sich daher auch als wesentlicher prädiktiver Faktor für das Überleben herausgestellt (Vickers et al. 1988; Arya et al. 2010). Die (lebenslange) Immunsuppression bei einer Lebertransplantation sowie die Tatsache, dass es bei einem relevanten Anteil an Patienten mit pädiatrischem ALV auf Grund der hohen Regenerationsfähigkeit der Leber auch unter reiner Supportivtherapie zu einer „spontanen“ Restitution kommt, zwingt zu einer möglichst präzisen individuellen prognostischen Einschätzung. Das größte Dilemma bei pädiatrischem ALV besteht daher darin, festzulegen, ob und wann eine Lebertransplantation als einzige Option verbleibt. Wenngleich zahlreiche Studien prädiktive Faktoren für das transplantationsfreie Überleben bei ALV zu bestimmen versuchten, sind diese bisher – insbesondere für das pädiatrische ALV – unzureichend definiert.
Klinisch hat sich bei Erwachsenen gezeigt, dass eine Volumenreduktion der Leber („schrumpfende Leber“) mit oder ohne sinkende Transaminasen/GLDH bei gleichzeitig unverändert persistierender oder gar eskalierender Hyperbilirubinämie und plasmatischer Gerinnungsstörung mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Darüber hinaus wurden, ebenfalls bei Erwachsenen, folgende Parameter als prognoserelevant evaluiert: Alter, Ätiologie, Enzephalopathiegrad und die Höhe verschiedener Gerinnungsparameter (Melter et al. 1996). Zusätzlich zeigte sich, dass die Prognose invers mit einer früh einsetzenden Enzephalopathie bzw. foudroyant verlaufenden Hepatitis (je kürzer das Intervall, desto besser die Prognose) korreliert ist (O’Grady et al. 1989). Beim toxischen Leberversagen korreliert die Überlebensrate nicht mit dem Blutspiegel oder der eingenommenen Dosis des jeweiligen Toxins (O’Grady et al. 1989). Für das ALV bei Paracetamolintoxikation konnte gezeigt werden, dass die Paracetamoldosis weder mit den klinischen Prognoseindikatoren noch mit der Prognose assoziiert ist, dass diese aber sehr eng mit einer metabolischen Acidose (pH-Wert <7,3) korreliert (Gegory et al. 2010).
Insbesondere bei pädiatrischem ALV sind aufgrund der begrenzten Patientenzahlen, der großen Ursachenvarianz und des großen Altersspektrums (0–18 Jahre) aber Prädiktoren eines spontanen Überlebens nur begrenzt zu definieren. In einer eigenen und in zwei weiteren Studien in großen pädiatrischen Zentren erwiesen sich in dem Kollektiv der Patienten mit pädiatrischem ALV neben einer ungeklärten Ätiologie, der Schwere der HE und der nierenersatztherapiepflichtigen Niereninsuffizienz nur die Höhe des Bilirubins und verschiedener plasmatischer Gerinnungsparameter (Faktor V <20 %, PTT-Verlängerung, „international normalized ratio“ (INR) ≥4) als unabhängige Prädiktoren des Versterbens bei pädiatrischem ALV (Bhaduri u. Mieli-Vergani 1996; DeVictor et al. 1992).
Unter Zugrundelegung der Hypothese, dass auf Grund der raschen Teilung von Leberzellen bei einer schnellen Regeneration der Leber eine erhöhte Adenosintriphosphat-(ATP-)Synthese und konsekutiv hierzu ein erhöhter Bedarf an anorganischem Phosphat besteht, haben Baquerizo und Mitarbeiter den prädiktiven Wert einer Hypophosphatämie
bezüglich des transplantationsfreien Überlebens bei ALV untersucht (Baquerizo et al. 2003). Es hat sich hierbei gezeigt, dass eine Hypophosphatämie und deren frühzeitige Substitution mit Phosphat mit einer guten Prognose assoziiert ist, während eine Hyperphosphatämie einen Prädiktor für eine ausgeprägte Leberzellnekrose und schlechte Leberrestitution darstellt (Ozturk et al. 2010).
Im Tiermodell wurden die Serumspiegel von α-Aminoadipinsäure und α-Aminobuttersäure (AAB)als valide Prädiktoren einer guten hepatischen Regeneration gefunden (Rudnick et al. 2009). Um den prognostischen Wert dieser Parameter bei pädiatrischem ALV zu überprüfen, wurden diese retrospektiv im Serum gut definierter Patienten mit pädiatrischem ALV gemessen. Dabei fand sich bei Patienten mit spontanem Überleben im Vergleich zu Patienten, die verstarben oder transplantiert wurden, sowohl ein signifikant erhöhter AAB-Spiegel, als auch eine erhöhte AAB-Leucin-Ratio (Rudnick et al. 2009).
Neben diesen diagnoseunabhängigen Faktoren ist die Grunderkrankung selbst ein wesentlicher Prädiktor des transplantationsfreien Überlebens bei pädiatrischem ALV. So ist eine Autoimmunhepatitis , vor allem bei jüngeren Kindern, mit einer schlechten Prognose (selbst nach Lebertransplantation) assoziiert, wenn diese nicht kurzfristig auf eine immunsuppressive Therapie (Steroid, Azathioprin) anspricht (Vogel et al. 2004). Demgegenüber ist unter suffizienter Therapie die Chance auf eine Restitution bei M. Wilson, wenn es nicht zu extrahepatischen Komplikationen (vor allem HE) kommt, selbst bei extremen Gerinnungsstörungen relativ gut. Allerdings scheint auch beim M. Wilson z. B. eine ausgeprägte Hyperbilirubinämie (≥300 µmol/l bzw. 17,5 mg/dl), evtl. auch eine Hyperphosphatämie, Zeichen für eine schlechte Prognose zu sein.
Therapie und klinisches Management
Die Therapie des pädiatrischen ALV beruht auf 3 Säulen:
Supportivtherapie,
spezifische Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung und
Leberersatztherapie .
Eine spezifische Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung (◘ Tab. 19.3) ist nur selten möglich. Beispiele hierfür sind die Elimination der auslösenden Substanz bei Hämochromatose oder M. Wilson . Obwohl die Wirksamkeit einer virostatischen Therapie bei replikativer Hepatitis noch umstritten bzw. deren Effektivität (noch) nicht nachgewiesen ist, empfehlen wir generell auch hier einen Therapieversuch.
Maßnahme
Rationale
Anlage einer Magensonde
Sichere Verabreichung intestinaler Medikamente, Messung des Magen-pH-Wertes
Blasenkatheterisierung (wegen des Infektionsrisikos möglichst vermeiden)
Gabe von Colistin (50.000 IE/kg KG/Tag) oder Paromomycin (Humatin; 50 mg/kg KG/Tag)
Selektive Darmdekontamination
Gabe einer Amphotericin-B-Suspension (4-mal 1–3 ml/Tag p. o.)
Lokale Prophylaxe von Pilzinfektionen
Verabreichung von Nystatin als magensaftresistente Dragees (20.000 IE/kg KG/Tag p. o.)
Intestinale Prophylaxe von Pilzinfektionen
Gabe von Fluconazol (Diflucan; 5 mg/kg KG/Tag p.o. oder i.v.) oder Amphotericin B (z. B. Ambisome)
Systemische Therapie von Pilzinfektionen
Gabe eines Protonenpumpenhemmers (1–2 mg/kg KG/Tag p.o. oder i.v.) oder eines H2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ranitidin, 5–10 mg/kg KG/Tag; kein Cimetidin – Inhibition des Zytochrom P450)
Prophylaxe oberer intestinaler Blutungen, Einstellung des Magen-pH-Wertes auf >5
Verabreichung von Spironolacton (2 mg/kg KG/Tag p.o. oder i.v.)
Gabe von Furosemid (1–10 mg/kg KG/Tag p.o. oder i.v.) und/oder Etacrynsäure (Einzeldosis von 0,5–1 mg/kg KG, max. 4 mg/kg KG/Tag p.o.) oder Hydrochlorothiazid (1–2,5 mg/kg KG/Tag i. v.)
Dauertropfinfusion mit Dopamin (3–10 μg/kg KG/min i.v.)
Kreislaufinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Induktion der Splanchnikusperfusion
Dauertropfinfusion von Glukoselösung (Blutzuckerspiegel immer sicher über 5 mmol/l bzw. 90 mg% halten)
Gefahr der Hypoglykämie, sekundärer Hyperinsulinismus, „entleerte“ Leberglykogenspeicher
Gabe von Vitamin K (0,2 mg/kg KG/Tag p.o. oder i.v., max. 20 mg/Tag)a
Vitamin-K-Mangel
Gabe von N-Acetylcystein (100 mg/kg KG/Tag; neonatale Hämochromatose: 200 mg/kg KG/Tag; Paracetamolintoxikation: 150 mg/kg KG in 200 ml 5%iger Glukoselösung über 15 min i.v., dann 50 mg/kg KG in 500 ml 5%iger Glukoselösung über 4 h und 100 mg/kg KG in 1000 ml 5%iger Glukoselösung über 16 h)
Paracetamolintoxikation, neonatale Hämochromatose, Induktion von O2-Transport und -Aufnahme
Selengabe (3 μg/kg KG/Tag i.v.)
Neonatale Hämochromatose, Antioxidans
Verabreichung von Prostaglandin E1 (0,4–0,6 μg/kg KG/h i.v.) oder Iloprost in einer Dosierung von 0,5–2(–5) ng/kg KG/min i.v.b
Neonatale Hämochromatose, Antioxidans, Verbesserung der Mikroperfusion
Gabe von Vitamin E (25 IE/kg KG/Tag p.o. oder i.v.)
Gabe von Deferoxamin (Desferal; 30 mg/kg KG/Tag i.v.)
Neonatale Hämochromatose
Vitamin-A-Gabe p.o. oder i.v.
Vitamin-A-Mangel
Vermeidung von Sedativa und Anästhetika (vor allem Benzodiazepinderivate)
Vermeidung der Induktion/Vertiefung einer hepatischen Enzephalopathie und einer respiratorischen Insuffizienz
Gabe von KCl oder KPO2 i.v.
Hypokaliämie/Hypophosphatämiec
NaHCO3-Gabe
Metabolische Acidose
Verabreichung von Humanalbumin (NaCl-arm) i.v.
(Nur bei ausgeprägter Hypalbuminämie)
Gabe von Frischplasma
(Nur bei relevanten Blutungen)
Verabreichung von Thrombozytenkonzentraten
Thrombozytopenie von <30.000/μl oder relevante Blutungen
Gabe von Erythrozytenkonzentraten
Anämie (Hämoglobinkonzentration von <8 g/dl)
Primär Gabe von Somatostatin in einer Dosierung von (3–)5–8 μg/kg KG/Dosis, gefolgt von (3–)5–8 μg Vasopressin/kg KG/h (0,33 IE/kg KG/Dosis oder 0,2–0,4 IE/1,73 m2 KOF/min)
Reduktion der Splanchnikusdurchblutung, intestinale Blutungen
Breitbandantibiotikatherapie
Prophylaxe/Behandlung bakterieller Infektionen
Gabe von Metamizol (10–20 mg/kg KG/Dosis) p. o., rektal oder als Kurzinfusionc
Fieber
Mannitgabe in einer Dosierung von 0,25–0,5(–0,75) g/kg KG/Einzeldosis
Hirnödemtherapie
Verabreichung von Flumazenil (0,004 mg/kg KG/Dosis, ggf. 0,002 mg/kg KG alle 60 s; bis max. 0,02 mg/kg KG/Tag)
Benzodiazepinantagonist, evtl. bei hepatischer Enzephalopathie
Gabe von Penicillin G (initial 1 Mio. IE/kg KG i.v., dann 500.000 IE/kg KG/Tag i.v.)
Vergiftung mit Amanita phalloides (Knollenblätterpilz)
Gabe von Silibinin (Legalon SIL; 20 mg/kg KG/Tag i.v.)
Vergiftung mit Amanita phalloides (Knollenblätterpilz)
a Cave: bei i.v. Gabe Applikation als Kurzinfusion über 20 min; wegen der Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion auf die Lösungssubstanz (Cremophor) vorab Verabreichung eines H1-Blockers.
b Cave: Thrombozytenaggregationshemmung.
c Wegen Hepatotoxizität kein Paracetamol, wegen Gefahr des Reye-Syndroms und Thrombozytenaggregationshemmung keine Acetylsalicylsäure verabreichen.
d Bei Hypophosphatämie unbedingt ausreichend hohe Substitution – Prognosefaktor!
Die unverändert hohe Bedeutung der Komplikationen für die Letalität des pädiatrischen ALV stellt die Grundlage für eine frühzeitige und konsequente Supportivbehandlung (◘ Tab. 19.3), einschließlich einer „aggressiven“ pädiatrisch-intensivmedizinischen Betreuung, dar. Hierzu ist eine frühzeitige Verlegung des Patienten in ein pädiatrisches Zentrum, das alle therapeutischen Optionen (einschließlich der pädiatrischen Lebertransplantation) vorhält, notwendig.
Bei entsprechendem Mangel ist ein Versuch mit einer intravenösen Vitamin-K-Substitution
über mehrere Tage indiziert. Im Gegensatz dazu ist eine prophylaktische Verabreichung von Gerinnungspräparaten ohne protektiven Wert. Da sie darüber hinaus mit einer erheblichen Volumen- und Eiweißbeladung behaftet ist, sollte generell auch bei extremen Gerinnungsstörungen (Quick-Test <20 %) hierauf verzichtet werden. Bei relevanten Blutungen, vor invasiven Eingriffen oder bei Patienten, die zur Lebertransplantation gemeldet sind, sollte eine schwere Gerinnungsstörung behandelt werden. Aufgrund der globalen Störung sollte grundsätzlich Frischplasma („fresh frozen plasma“, FFP) und nur in speziellen Fällen ein Faktorenkonzentrat (z. B. Prothrombinkomplex, PPSB) verabreicht werden. Andererseits zeigen Erfahrungen der letzten Jahre, dass im Einzelfall die Verabreichung von Faktor-VII-Konzentrat hilfreich sein kann. Bei schweren intestinalen Blutungen ist eine Therapie mit Somatostatin (Reduktion der Splanchnikusperfusion) zu erwägen.
Aufgrund der ausgeprägten Hypoglykämieneigung bei pädiatrischem ALV (Entleerung der Glykogenspeicher, verminderte Glukoneogenese, sekundärer Hyperinsulinismus) sollte der Blutzucker engmaschig kontrolliert und immer sicher auf >5 mmol/l (90 mg/%) gehalten werden. Eine zentrale Rolle spielt die Prophylaxe und Behandlung der HE (◘ Tab. 19.3). Bei Entwicklung eines Hirnödems kann entsprechend den aus der Intensivmedizin bekannten Prinzipien vorgegangen werden. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass ein invasives intrakranielles Hirndruckmonitoring in der Therapiesteuerung bei HE, bei einem akzeptablen Risiko des Eingriffes, hilfreich sein könnte (Kamat et al. 2012). Dieses Vorgehen ist allerdings umstritten und keinesfalls als Standard zu verstehen. Andererseits ist es unstrittig, dass bei HE frühzeitig Maßnahmen zur Durchführung einer Lebertransplantation zu ergreifen sind.
Eine Therapie mit N-Acetylcystein
scheint Sauerstofftransport und -aufnahme bei Patienten mit pädiatrischem ALV unabhängig von der Ätiologie zu verbessern (Harrison et al. 1991). Darüber hinaus erscheint uns auch eine erweiterte Antioxidanzientherapie (Vitamin E, Selen, Prostaglandin E1/E2) sinnvoll. Bei einer assoziierten aplastischen Anämie kann die Verabreichung von „granulocyte colony-stimulating factor“ (G-CSF) therapeutisch hilfreich sein.
Auf der Hypothese, dass multiplen Toxinen eine wesentliche Rolle in der Entstehung und Unterhaltung der Symptomatik bei ALV zuzuschreiben ist, beruht der therapeutische Ansatz der „systemischen Detoxifikation“. Hierzu wurden zahlreiche therapeutische Verfahren eingesetzt,
zellfreie Systeme (z. B. Hämodiafiltration, Plasmapherese, Hämoperfusion [Kohle-, Bindungsharzfilter], Dialyse, Austauschtransfusion) und
sog. bioartifizielle leberstützende Systeme, die vitale Hepatozyten beinhalten (Ringe et al. 2011; Carpentier et al. 2009; Schaefer et al. 2011).
Dieser verschiedenen leberunterstützenden bzw. -ersetzenden Maßnahmen und die Hepatozytentransplantation sind in der Entwicklung befindliche, z. T. vielversprechende Ansätze. Mittels dieser Therapien könnte zukünftig eine Überbrückung bis zur Restitution der Eigenleberfunktion oder bis zu einer Lebertransplantation sicherer oder länger gelingen (Carpentier et al. 2009). Bisher konnte allerdings für keines dieser Verfahren – einschließlich des „molecular absorbent recycling system“ (MARS; Dialyse über eine albuminbeschichtete Membran) – ein signifikanter Einfluss auf das transplantationsfreie Patientenüberleben nachgewiesen werden. Dennoch werden diese Verfahren heute zunehmend eingesetzt. Indikationen hierfür sind vor allem die HE, hepatorenales- und/oder hepatopulmonales Syndrom. Die wenigen vorliegenden vergleichenden Studien zu verschiedenen extrakorporalen Methoden bei pädiatrischem ALV können dabei zumindest keinen Vorteil für das MARS-Verfahren gegenüber z. B. einer Kombination von Plasmapherese und Hämodialyse zeigen (Schaefer et al. 2011).
Der Einsatz anderer Therapien, wie die Applikation von Leberwachstumsfaktoren, passagere „Ex-vivo-Leber“, passagere Ex-vivo- oder orthotope Xenografttransplantationen, sind heute rein experimentell oder erfolglos.
Die Lebertransplantation stellt somit derzeit die einzig kurative Therapie bei „nichtregenerativer“ Lebernekrose dar. Sie kann aufgrund ihrer Entwicklung in den letzten 15 Jahren als etablierte Standardtherapie auch bei pädiatrischem ALV bezeichnet werden und sollte prinzipiell bei allen hiervon betroffenen Patienten rechtzeitig erwogen werden. Hierbei ist auch zu bedenken, dass nach den derzeit geltenden Regeln von Euro-Transplant eine höchst dringliche („high urgency“) Meldung für eine Lebertransplantation nur innerhalb der ersten Wochen eines ALV möglich ist. Eine Lebertransplantation ist dann indiziert, wenn die Chance auf eine Spontanremission deutlich verringert ist (s. unten). Daher stellen wir die Indikation zur Lebertransplantation z. B. bei Autoimmunhepatitis, wenn es unter einer suffizienten immunsuppressiven Therapie nicht innerhalb von wenigen Wochen zu einer merklichen Verbesserung kommt. In einer großen kanadischen Single-Center-Studie bezüglich des Langzeitüberlebens bei Erwachsenen mit Lebertransplantation aufgrund eines ALV wurde gezeigt, dass ein sehr gutes Langzeitüberleben nur dann erzielt werden kann, wenn auf der einen Seite entsprechend „gute“ Transplantate (AB0-kompatibel, keine Extended-criteria-Organe) verwendet werden und es auf der anderen Seite beim Empfänger vor der Lebertransplantation nicht zu einer irreversiblen zerebralen Störung gekommen ist (Chan et al. 2009).
In Abhängigkeit von der Grundkrankheit, den anatomischen und histologischen Gegebenheiten sollte dabei heute auch eine sog. temporäre auxiliäre (unterstützende) partielle orthotope Lebertransplantation (APOLT) erwogen werden. Diese Technik, bei der ein Teil der Eigenleber durch einen Teil einer Spenderleber ersetzt wird, ist schon früh vereinzelt auch bei Kindern erfolgreich eingesetzt worden (Melter et al. 1995). Ein wesentliches Problem dieser Technik stellt die (portale) Perfusion dar, um die beide Leberanteile konkurrieren. Allerdings scheinen moderne chirurgische Verfahren dieses Problem überwinden zu können (Faraj et al. 2010; Knoppke et al. 2011). Eine APOLT könnte dabei, ebenso wie bei anderen Formen einer Leberresektion, selbst Trigger für eine frühzeitige und vermehrte Regeneration hepatischer Zellen via Wachstumsfaktoren wie „hepatocyte growth factor “ (HGF) und andere sein. Der Vorteil dieser Therapie besteht darin, dass im Falle der Restitution der Eigenleber die Immunsuppression beendet werden kann, wonach die Transplantatleber eigenständig atrophiert (Knoppke et al. 2011). Wir sehen daher, ebenso wie z. B. die Kollegen des King’s College, London, die APOLT – wenn sie möglich ist – als ideale Option insbesondere dann an, wenn die Ätiologie des pädiatrischen ALV unklar ist und die Möglichkeit einer Regeneration der nativen Leber besteht (Shanmugam u. Dhawan 2011).
Allgemein akzeptierte Kontraindikation für eine Lebertransplantation stellen eine unkontrollierte Sepsis, schwerwiegende, irreversible neurologische Störungen und „globale“ mitochondriale Hepatopathien dar (Thomson et al. 1998). Wenn solche nicht vorliegen, stellen wir die Indikation zur Lebertransplantation entsprechend folgender Parameter:
hepatische Enzephalopathie > Grad 2 und/oder
Faktor V <20 % ohne signifikanten Anstieg nach (2-maliger) suffizienter, gewichtsadäquater FFP-Verabreichung (10–20 ml/kg KG) und/oder
Gesamtbilirubin ≥300 µmol/l (17,5 mg/dl) und/oder
Serumphosphat oberhalb der oberen Normgrenze und/oder
dialysepflichtige Niereninsuffizienz.
Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung. 2013:507–529.
Medikamenten- und toxininduzierte Erkrankungen der Leber
Medikamenten- und toxininduzierte Leberschädigungen können vorhersehbar dosisabhängig innerhalb einer definierten Zeit nach Exposition eintreten (z. B. bei Acetaminophen, CCl4 oder Pilzen). In jenen Fällen, wo Metabolite Ursache oder Ausmaß des Leberschadens bestimmen, sind sowohl der Zeitpunkt des Auftretens als auch die zum Schaden benötigte Dosis von der Metabolisierung der Verbindung abhängig. Der hepatotoxische Effekt kann auch nicht vorhersehbar sein und eine variable Zeit nach Beginn der Exposition auftreten (z. B. bei Acetylsalicylsäure, Phenytoin oder Sulfonamiden).
Bei Auftreten eines Leberschadens ist es extrem wichtig, eine mögliche Exposition frühzeitig anamnestisch zu erfassen, alle nicht lebensnotwendigen Substanzen abzusetzen bzw. die Exposition zu unterbrechen und nicht wieder mit der Exposition zu beginnen, bevor eine toxische Wirkung ausgeschlossen ist. Dies ist umso wichtiger, je ausgeprägter die Leberschädigung ist.
Häufigkeit
Etwa 10 % aller toxischen Wirkungen von Medikamenten betreffen die Leber. Bisher wurden einige Hundert Medikamente als potenzielle Lebergifte identifiziert. Medikamenteninduzierte Leberschäden werden häufiger bei Erwachsenen beobachtet als bei Kindern.
Medikamenten- und toxininduzierte Leberschäden sind eine der häufigsten Ursachen für Leberversagen und Notwendigkeit einer Lebertransplantation.
Stoffwechsel von Medikamenten und Toxinen
Medikamente und Toxine werden in der Leber auf vielfache Weise verändert. Dies hängt von der extremen Variabilität der Struktur von Xenobiotika ab und ermöglicht in Einzelfällen die Entstehung von mehreren Hundert verschiedenen Stoffwechselprodukten. Auch die Generierung freier Radikale trägt zur Leberschädigung bei.
Im Wesentlichen erfolgt die Aufnahme von Medikamenten und Toxinen über den Gastrointestinaltrakt. Um aus dem Darm gut rückresorbiert zu werden, müssen die Substanzen lipophile Eigenschaften aufweisen. Im Blut werden sie an Plasmaproteine gebunden und in der Leber durch Phase-I-Reaktionen (◘ Tab. 19.4) in ein mehr polares und damit besser wasserlösliches Molekül übergeführt. Nach
Konjugierung (Phase-II-Reaktionen) erfolgt die Ausscheidung über die Galle (bei einem Molekulargewicht von >400) oder die Nieren (Molekulargewicht <400). Die während der Phase I ablaufenden Reaktionen werden größtenteils durch das Zytochrom P450 katalysiert.
Viele lipidlösliche Substanzen können die in Phase I wirksamen Enzyme unspezifisch induzieren (z. B. Alkohol, Anästhetika, Antikonvulsiva, Rifampicin, Phenylbutazon).
Hepatoxizität resultiert manchmal auch aus einem Missverhältnis zwischen Phase-I- und Phase-II-Enzymen. Die Enzyme der Phase I sind vorwiegend im glatten endoplasmatischen Retikulum, diejenigen der Phase II an der kanalikulären Seite des Hepatozyten lokalisiert.
Risiken und Faktoren für medikamentös bedingte und toxische Schäden
Die Ernährung, genetische Polymorphismen (◘ Tab. 19.5) und Enzymdefekte, das Geschlecht und Erkrankungen wie Adipositas, Niereninsuffizienz und Aids sowie Medikamente beeinflussen den Stoffwechsel von Toxinen in der Leber.
Betroffenes Enzymsystem
Betroffene Substanzen
CYP1A2
Coffein, Theophyllin, Carbamazepin
CYP2A6
Acetaminophen, Nikotin
CYP2B6
Cyclophosphamid
CYP2C8
Diazepam, Diclofenac, trizyklische Antidepressiva
CYP2C9
Phenytoin, nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Ibuprofen)
Eine Lebererkrankung führt in Abhängigkeit vom Ausmaß des hepatozellulären Schadens zu einer Beeinträchtigung des Stoffwechsels. Ursachen sind eine Verminderung der Leberdurchblutung sowie eine Beeinträchtigung des oxidativen Stoffwechsels und der Albuminbindung etc., die insgesamt zu einer verminderten Clearance aus dem Plasma führen.
Alter
Bei Neugeborenen sind medikamentenmetabolisierende Enzyme, abgesehen von einigen Ausnahmen, ausreichend vorhanden. Es gibt aber oft überraschende Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen, z. B. bei den Serumhalbwertszeiten von Medikamenten. Zusätzlich existieren ausgeprägte individuelle Variationen der Enzymaktivitäten sowie Interaktionen mit Stressfaktoren oder physiologischen Zuständen wie Hyperbilirubinämie. Im Kindesalter sind der hepatische Stoffwechsel und die Clearance vieler Medikamente im Vergleich zum Erwachsenenalter beschleunigt, in der Pubertät wird das Ausmaß des Erwachsenen erreicht. Bei den Phase-II-Prozessen ist die späte Ausreifung der Bilirubinglukuronyltransferase typisch.
Anamnestische Angaben
Die Expositionsanamnese ist entscheidend: Bei einer dosisabhängigen Hepatotoxizität zeigt jeder Patient einen Leberschaden. Je länger das Intervall zwischen der Exposition und dem Leberschaden ist, desto unklarer ist die Assoziation.
Eine Kausalität kann wahrscheinlich gemacht werden durch:
die Spezifität der klinischen und pathologischen Auffälligkeiten (◘ Tab. 19.6),
den zeitlichen Zusammenhang zwischen Einnahme und Beginn der Hepatotoxizität sowie den Zusammenhang zwischen Absetzen des Toxins und Heilung des Leberschadens,
das gleichzeitige Auftreten von Ausschlägen, Fieber, Gelenksbeschwerden und Eosinophilie,
den Nachweis nichtorganspezifischer Autoantikörper (bei immunologischen oder allergisch-toxischen Schäden),
den Nachweis von Antikörpern oder anderen immunologischen Phänomenen im geschädigten Gewebe,
den Ausschluss anderer möglicher Ursachen für die Leberschädigung.
Schädigungen
Auslösende Substanzen/Noxen
Adenome, Karzinome
– Anabolika
– Orale Kontrazeptiva
Akute Hepatitis
– α-Methyldopa
– Isoniazid
Cholestase ohne hepatozelluläre Schädigung
– Anabolika
– Ciclosporin
– Östrogene
– Orale Kontrazeptiva
Cholestatische Hepatitis
– Amoxicillin-Clavulansäure
– Azathioprin
– Diazepam
– Erythromycin
– Ibuprofen
– Nitrofurantion
– Phenytoin
– Phenothiazine
– Sulfonamide
– Inhaltsstoffe bei totaler parenteraler Ernährung
– Trimethoprim-Sulfamethoxazol
– Valproinsäure
Chronische Hepatitis
– α-Methyldopa
– Minocyclin
– Nitrofurantoin
Fettleber
– Acetylsalicylsäure
– Alkohol
– Chlorierte Kohlenwasserstoffe
– Kortikosteroide
– Methotrexat
– Tetrazykline
– Inhaltsstoffe bei totaler parenteraler Ernährung
– Valproinsäure
Fibrose
– Carbamazepin
– Methotrexat
– Inhaltsstoffe bei totaler parenteraler Ernährung
Fokale noduläre Hyperplasie
– Azathioprin
– Orale Kontrazeptiva
Gallensteine
– Ceftriaxon
– Orale Kontrazeptiva
Granulome
– Acetaminophen
– Acetylsalicylsäure
– Allopurinol
– Carbamazepin
– Cephalosporine
– Diazepam
– Interferone
– Isoniazid
– Nitrofurantoin
– Penicilline
– Phenylbutazon
– Phenytoin
– Ranitidin
– Sulfonamide
Hepatozelluläre Nekrosen
– Acetaminophen
– Acetylsalicylsäure
– Ammanita phalloides
– Chlorierte Kohlenwasserstoffe
– Clindamycin
– Ecstasy
– Gelber Phosphor
– Indomethacin
– Isoniazid
– Ketokonazol
– Kokain
– Marihuana
– Phalloidin
– Phenobarbital
– Phenytoin
– Ranitidin
– Sulfonamide
– Tetrazykline
– Valproinsäure
Budd-Chiari-Syndrom
– Bestrahlung
– Carbamazepin
– Östrogene
– Orale Kontrazeptiva
– Inhaltsstoffe bei totaler parenteraler Ernährung
Zusätzlich können auch andere Organe geschädigt sein, z. B. Nieren, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark oder Gehirn.
Diagnostik
Bei einer positiven Toxinanamnese sollte die Exposition sofort unterbrochen werden, ausgenommen lebenswichtige Medikamente (hier ist eine individuelle Abwägung von Risiken und Nutzen notwendig). Der nächste Schritt besteht in der genauen, am besten mehrfach wiederholten Anamneseerhebung unter Heranziehung aller Kontaktpersonen. Besonders bei Kindern ist dies oft sehr schwierig. Die klinische Untersuchung sollte auch die Suche nach extrahepatischen Symptomen umfassen. Zusätzlich ist eine komplette Differenzialdiagnostik notwendig.
Oft ist der Beweis einer medikamentös-toxischen Genese nur durch neuerliche Exposition zu führen, die aber ethisch nicht zulässig ist (da die Möglichkeit eines noch ausgeprägteren Leberschadens bzw. extrahepatischer Schäden besteht). Die Ergebnisse von In-vitro-Testsystemen sind nicht beweisend.
Die Enzymaktivitäten im Serum können entweder ohne klinische Symptome erhöht oder bis zum Ausmaß eines akuten Leberversagens verändert sein.
Pathohistologischer Befund
Der leberhistologische Befund ist häufig für die Zuordnung des Leberschadens und damit für die Therapie entscheidend.
Die histologischen Veränderungen entsprechen der Veränderung der Leberenzymwerte im Serum, von minimalen Veränderungen oder Steatose bis zum akuten Leberversagen, von hepatozellulären Schäden bis zu einer Cholestase oder einem hepatozellulären Schaden in Kombination mit einer Cholestase. Charakteristisch ist oft das Gesamtbild der Schädigung aller Zellsysteme. Bei minimalen Veränderungen ist die Differenzialdiagnostik oft schwierig (z. B. bei der Differenzierung toxischer gegenüber entzündlichen Schäden oder einer Abstoßung, z. B. nach Lebertransplantation).
Therapie
Entscheidend ist das frühzeitige Absetzen des Toxins (auch wenn eine hepatotoxische Wirkung der Substanz nicht bekannt ist). Meist heilt der Leberschaden dann aus.
Zudem erfolgt die Gabe eines
Antidots oder eines funktionellen Antidots (z. B. N-Acetylcystein bei Acetaminophentoxizität oder Silibilin bei Knollenblätterpilzingestion, möglichst frühzeitig nach Exposition). Kontrovers wird die Therapie mit Steroiden diskutiert; die Mortalität bei akuter bis fulminanter Leberschädigung kann dadurch manchmal reduziert werden.
Unter Umständen ist eine Lebertransplantation notwendig.
