吉妥单抗腹腔灌注联合化疗序贯异基因造血干细胞移植治疗孤立性肠道髓系肉瘤一例报告并文献复习

髓系肉瘤是一种髓系幼稚细胞在髓外组织浸润形成的恶性肿瘤。髓系肉瘤既可以是孤立性的，也可以累及外周血和骨髓，可以是骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓异常增生综合征（MDS）、慢性髓性白血病进展的表现，也可以是急性髓系白血病（AML）的髓外复发表现[1]。髓系肉瘤可发生于全身各个部位，而发生于肠道罕见。我们应用吉妥单抗腹腔灌注联合化疗序贯异基因造血干细胞移植治疗1例孤立性肠道髓系肉瘤，报道如下并进行文献复习。

病例资料

患者，女，33岁。2018年5月无明显诱因出现腹痛、腹泻，伴恶心、呕吐，自觉腹围增加；血常规：WBC 9.12×10⁹/L，HGB 117 g/L，PLT 357×10⁹/L；腹部CT示“回肠末端局部肠壁明显增厚伴管腔狭窄及上游小肠梗阻”。PET-CT示“回肠末端肠壁异常增厚呈软组织样肿块，FDG代谢异常增高，考虑恶性肿瘤伴腹膜广泛种植转移，腹腔、盆腔大量积液”。行腹腔穿刺引流术，腹水液基薄层细胞形态学检查示“可见恶性细胞（倾向淋巴造血系统肿瘤）”；腹水浓缩悬浮细胞多参数流式细胞术检测示“异常早期髓细胞占74.903%（表达CD13、CD33、MPO、CD123、CD34、CD117，不表达CD7、CD19、CD14、CD4、CD64、CD15、CD56、CD2、CD16、cCD79a、CD11c、HLA-DR）”；染色体核型“47,XX,6q−,inv（16）,+22”；CBFβ-FISH检测示“CBFβ基因易位伴部分缺失”；荧光定量PCR检测示“融合基因CBFβ-MYH11阳性”；二代测序检出NRAS基因突变。骨髓细胞形态学检查示“正常骨髓象”；多参数流式细胞术检测示“骨髓中未见异常幼稚细胞”；AML相关FISH检测均阴性；融合基因筛查均阴性。诊断：肠道孤立性髓系肉瘤伴腹膜广泛种植。予禁食、禁水、持续胃肠减压及静脉营养支持治疗。2018年7月予IAE方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）诱导化疗，1个月后腹水明显减少。2018年9月以IAE方案巩固化疗1个疗程。肠镜检查示“回肠末端局部肠壁稍增厚”，病理示“炎性增生”；腹腔增强CT检查示“小肠肠壁增厚水肿较前减轻，肠系膜密度稍增高，腹水完全消退”；评估达部分缓解（PR）。2018年10月17日予吉妥单抗（9 mg腹腔灌注）+IAE方案巩固化疗1个疗程。

2019年1月行异基因骨髓+外周血造血干细胞移植（供者为患者父亲，HLA配型5/10相合，血型均为A型）。移植前复查结肠镜以及PET-CT，评估达完全缓解（CR）。预处理方案：改良BuCy+ATG（司莫司汀+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺+兔抗人T细胞球蛋白）。预处理前再次予腹腔灌注吉妥单抗9 mg。移植物抗宿主病预防：环孢素A+霉酚酸酯+短程甲氨蝶呤。输注单个核细胞13.59×10⁸/kg、CD34⁺细胞2.50×10⁶/kg。+15 d粒细胞植入，+27 d血小板植入，期间予间充质干细胞输注3次。+30 d骨髓象：粒系增生明显活跃，红系大致正常，巨核系增生减低；供者嵌合率99.80%；染色体核型46,XY；FISH检测示100%男性核型。出院后予环孢素A口服，无急性移植物抗宿主病表现。随访至移植后1年，原发病持续缓解。

讨论及文献复习

髓系肉瘤是一种较少见的血液系统恶性肿瘤，在2016版WHO分类中属于AML的特殊亚型[2]，2.5%~9.1%的AML患者病程中合并髓系肉瘤[3]–[4]。欧洲血液协会将髓系肉瘤分为4种类型[5]：①髓系肉瘤合并AML；②AML髓外复发；③MPN或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）急变；④孤立性髓系肉瘤。一项大型多中心回顾性研究共纳入151例髓系肉瘤，其中孤立性髓系肉瘤占9.9%，诊断时髓系肉瘤合并AML占28.4%，髓系肉瘤继发于AML占60.9%[1]。髓系肉瘤可发生于全身各个部位，多见于软组织、淋巴结、骨骼和皮肤，肠道累及少见[1],[6]–[7]。

髓系肉瘤的诊断主要依赖组织活检及免疫组化。根据形态学表现可分为粒细胞、单核细胞或粒-单核细胞髓系肉瘤，镜下肿瘤细胞呈弥漫分布，可伴有大量嗜酸性粒细胞浸润；免疫组化多表现为CD43、CD34、CD13、CD33、CD117、MPO阳性，CD14、CD11b、CD11c、CD68、溶菌酶阳性常提示单核细胞分化，一般不表达CD3、CD19、CD20等淋巴细胞标志。本例患者起病时病情较重，无法进行肠道活检，通过腹水液基薄层细胞学检查并以腹水浓缩悬浮细胞完成多参数流式细胞术检测、染色体核型分析、融合基因筛查及髓系相关基因突变等检查，结合骨髓与PET-CT结果诊断为肠道孤立性髓系肉瘤。

细胞遗传学和分子生物学是评价AML预后与指导治疗策略的重要工具，其在髓系肉瘤中具有一定的参考意义，但是相关的研究报道较少，是否具有完全一致性仍然需要证实。63%~84%髓系肉瘤患者合并染色体异常[7]–[8]，最常见的是t（8；21）和inv（16），分别导致AML1-ETO和CBFβ-MYH11融合基因[3]。特定的细胞遗传学异常比例在各项研究报道中差异较大，可能的原因包括样本量不等、患者处于不同疾病状态或属于不同类型的髓系肉瘤等。特定细胞遗传学与髓系肉瘤累及部位的联系尚不明确，目前认为t（8；21）多见于儿童眼眶髓系肉瘤，inv（16）多见于腹部髓系肉瘤[3]。本例肠道髓系肉瘤患者合并inv（16），CBFβ-MYH11融合基因阳性，与文献报道一致。NPM1和FLT3基因突变是目前髓系肉瘤中报道较多的突变类型，分别占14%、15%[9]–[10]，另ASXL、PDGFRA、STAG、KMT2A、RAS和JAK2等基因突变也有报道[7]–[8],[11]–[12]。值得注意的是在部分髓系肉瘤合并AML的患者中，骨髓和髓外病灶组织的分子生物学改变具有不一致性，其发生机制仍需要进一步探究[9]。

髓系肉瘤尚无标准治疗方案。若单纯采用手术或局部放疗而不进行全身治疗，80%的患者可在短期内进展为AML，故目前通常采用AML的治疗方案[3]–[4],[6],[13]–[15]。多个回顾性研究均指出髓系肉瘤患者对高强度AML治疗方案敏感，CR率为65%~70%[14]–[15]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可作为髓系肉瘤诱导缓解后巩固治疗的一线方案以及复发难治患者的挽救性方案[3]–[4],[7]。Al-Khateeb等[15]报道21例髓系肉瘤患者的中位生存时间为24.7个月，其中6例接受allo-HSCT的患者中位生存时间达58.6个月。Kaur等[7]报道23例髓系肉瘤患者中位生存时间为15.9个月，其中4例接受allo-HSCT的患者中位生存时间大于54个月。以上均提示allo-HSCT可明显延长髓系肉瘤患者的总体生存时间。此外，还有芦可替尼治疗伴JAK2融合基因髓系肉瘤[11]、伊马替尼治疗伴PDGFRA融合基因髓系肉瘤[12]有效的个案报道。

吉妥单抗由人源化抗CD33单克隆抗体与细胞毒药物刺孢霉素的衍生物结合形成，在最新的NCCN指南上被推荐用于CD33阳性的初诊以及复发/难治AML患者[16]。McNeil等[17]报道了2例AML移植后髓外复发的髓系肉瘤患者，以吉妥单抗联合化疗获得持续缓解。本例患者为孤立性肠道髓系肉瘤合并腹膜广泛种植，以吉妥单抗腹腔灌注联合化疗达到CR，序贯allo-HSCT，随访至移植后1年，持续维持无病生存状态。

Funding Statement

基金项目：国家自然基金面上项目（81770209）