Richter综合征（Richter syndrome, RS）是一种比较罕见的淋巴造血系统疾病，其严格意义上是指由慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）向另一种高度侵袭性的淋巴增殖性疾病转化。RS在CLL患者中的发生率为2%~8%[1]，其中大部分（95%~99%）转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），少数（1%~5%）转化为霍奇金淋巴瘤（HL）。RS患者病程侵袭、预后差，中位生存期仅8个月[1]–[3]。近年来，CLL的治疗开始进入新药时代，复发难治CLL患者的疾病缓解率、生存得到很大的提升。然而，即使在新药时代，CLL患者的RS发生率并未降低，在接受伊布替尼单药治疗的CLL患者中，RS的发生率为3%~8%（中位随访约2年）[4]–[8]。因此，及时准确地识别出RS仍是一个亟待解决的问题。本研究对2010年1月至2019年9月在我中心进行18F-FDG PET/CT检查的52例CLL/SLL患者进行回顾性分析，旨在探讨PET/CT在RS中的诊断价值。
病例与方法
1．病例：回顾性分析2010年1月至2019年9月在我中心进行18F-FDG PET/CT检查的52例CLL/SLL患者的PET/CT显像特征、组织学检查、临床特征、实验室检查、既往治疗方案等。CLL/SLL的诊断标准参照《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》[9]。
2．PET/CT检查：52例患者采用德国Siemens公司Biograph 16HR PET/CT扫描仪进行PET/CT检查，18F-FDG放化纯度>95%。检查前均禁食至少6 h，控制注药前空腹血糖≤7 mmol/L，予注射18F-FDG 3.70~5.55 MBq/kg，安静休息1 h，排空膀胱后行PET/CT检查。PET/CT图像由两名核医学科资深医师共同阅片，意见出现分歧时经协商达成统一。利用设备固有软件获得病灶的最大标准化摄取值（SUVmax）。
3．统计学处理：应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，使用Fisher精确检验计算组间差异。应用MedCalc 19.0软件建立ROC曲线，计算AUC值，获得不同SUVmax最高值切点下的敏感性和特异性，找出最佳诊断临界值。
结果
1．病例特征：52例患者中CLL 44例，SLL 8例，男36例（69.2%），女16例（30.8%），PET/CT检查时的中位年龄为56（16~81）岁。既往接受过治疗的患者有15例（28.8%），其中3例正在接受伊布替尼治疗，1例曾接受过伊布替尼治疗。具体情况见表1。
表1. 52例CLL/SLL患者行PET/CT检查时的主要临床特征.
| 临床指标 | 结果 |
| 性别[例（%）] | |
| 男 | 36（69.2） |
| 女 | 16（30.8） |
| 年龄[岁，M（范围）] | 56（16～81） |
| 既往接受过治疗[例（%）] | 15（28.8） |
| Binet B/C期或Lugano Ⅲ/Ⅳ期[例（%）] | 47（90.4） |
| B症状[例（%）] | 16（30.8） |
| 淋巴结≥3 cm[例（%）] | 35（67.3） |
| 脾肿大[例（%）] | 35（67.3） |
| 肝肿大[例（%）] | 2（3.8） |
| 结外受累[例（%）] | 9（17.3） |
| LDH升高[阳性例数/检测例数（%）] | 19/51（37.3） |
| β2-MG升高[阳性例数/检测例数（%）] | 40/48（83.3） |
| 淋巴细胞计数[×109/L，M（范围）] | 18.03（0.79～318.49） |
| HGB[g/L，M（范围）] | 116.5（58.0～158.0） |
| 血小板计数[×109/L，M（范围）] | 133.5（2.0～410.0） |
| 基因突变[阳性例数/检测例数（%）] | |
| IGHV未突变 | 33/46（71.7） |
| TP53突变 | 6/35（17.1） |
| NOTCH1突变 | 5/31（16.1） |
| 染色体核型分析[阳性例数/检测例数（%）] | |
| del（17p） | 7/43（16.3） |
| del（11q） | 6/38（15.8） |
| del（13q） | 6/32（18.8） |
| +12 | 8/31（25.8） |
注：CLL：慢性淋巴细胞白血病；SLL：小淋巴细胞淋巴瘤；β2-MG：β2微球蛋白
2．PET/CT及穿刺/活检病理学检查结果分析：本研究纳入52例CLL/SLL患者，共进行52次PET/CT检查。其中27例患者（15例既往接受过治疗，12例未治）PET/CT检查的目的是排除RS或是疾病进展后重新评估病情，其余25例为初次治疗前评估病情。
利用MedCalc软件绘制ROC曲线（检验变量为SUVmax最高值），得出曲线下面积（AUC）为0.897（P<0.001），说明SUVmax最高值对诊断RS有提示意义。并且根据约登指数可以得出，SUVmax最高值的最佳临界值为6.4，此时敏感性为92.9%（13/14），特异性为84.2%（32/38），阳性预测值为68.4%（13/19），阴性预测值为97.0%（32/33）。
52例CLL/SLL患者中，19例患者的PET/CT图像中存在SUVmax≥6.4的病灶。结合患者的临床表现及实验室检查，其中18例在PET/CT检查后2周内进行了穿刺/活检病理学检查（淋巴结14例，乳腺1例，结肠1例，骨髓2例），最终13例（68.4%）确诊为RS（12例为DLBCL，1例为HL）。除了穿刺部位为骨髓的2例患者（在计划进行SUVmax最高部位的穿刺/活检前，骨髓检查已经提示转化），其余16例患者均在SUVmax最高的部位进行穿刺/活检。另外2例SUVmax最高值<6.4的患者进行了穿刺/活检病理学检查，其中1例患者的SUVmax为6.3且临床高度怀疑RS，最终组织学检查结果证实未发生转化，另1例为假阴性患者。转化为DLBCL的13例患者的中位SUVmax最高值为12.5，转化为HL的1例患者其SUVmax最高值为14.4，未发生转化的38例CLL/SLL患者的中位SUVmax最高值为4.3。详见表2。
表2. 20例进行组织学检查CLL/SLL患者的PET/CT结果.
| 例号 | 诊断 | PET/CT |
穿刺部位 | 病理诊断 | ||||
| SUVmax | 淋巴结最大长径（cm） | 结外受累 | 脾肿大 | 肝肿大 | ||||
| 1 | CLL | 15.7 | 8.9 | + | + | − | 骨髓 | DLBCL |
| 2 | CLL | 7.9 | 5.6 | − | + | + | 淋巴结 | DLBCL |
| 3 | CLL | 3.3 | 4.5 | − | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 4 | CLL | 14.4 | 6.4 | − | + | − | 淋巴结 | HL |
| 5 | CLL | 15.5 | 4.4 | + | + | − | 乳腺 | DLBCL |
| 6 | CLL | 6.6 | 1.9 | − | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 7 | CLL | 10.9 | 9.6 | + | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 8 | CLL | 19.8 | 4.1 | + | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 9 | CLL | 20.9 | 4.5 | + | + | − | 骨髓 | DLBCL |
| 10 | CLL | 11.4 | 3.0 | − | + | − | 淋巴结 | CLL |
| 11 | CLL | 6.3 | 5.0 | − | − | − | 淋巴结 | CLL |
| 12 | CLL | 10.3 | 2.4 | − | + | − | 淋巴结 | CLL |
| 13 | SLL | 6.6 | 2.0 | − | − | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 14 | SLL | 12.5 | 4.7 | − | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 15 | CLL | 42.8 | 10.5 | + | − | − | 结肠 | DLBCL |
| 16 | CLL | 15.1 | 7.2 | − | + | − | 淋巴结 | CLL |
| 17 | CLL | 13.2 | 3.8 | − | + | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 18 | SLL | 12.4 | 5.7 | − | − | − | 淋巴结 | DLBCL |
| 19 | CLL | 8.4 | 19.4 | − | − | − | 淋巴结 | CLL |
| 20 | CLL | 7.3 | 10.8 | + | − | + | 淋巴结 | CLL |
注：CLL：慢性淋巴细胞白血病；SLL：小淋巴细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；SUVmax：最大标准摄取值
将SUVmax最高值≥6.4作为临界值时，32例患者的PET/CT检查结果为真阴性（真阴性率为84.2%），即PET/CT的SUVmax最高值<6.4，组织学检查及临床随访也不支持RS的诊断。另外，1例患者的PET/CT检查出现假阴性（假阴性率为7.1%），该患者在行PET/CT检查前，外院淋巴结活检已提示CLL向DLBCL转化，PET/CT结果显示SUVmax最高值仅为3.3，再次于我中心行淋巴结活检，仍显示为CLL向DLBCL转化。
52例患者的FECT/CT结果显示：14例RS患者中有6例（42.9%）存在结外受累，而38例非RS患者中仅有3例（7.9%）结外受累（P=0.008）。RS患者中有6例（42.9%）存在长径≥5 cm的淋巴结，RS患者中有8例（21.1%）（P=0.113）。此外，在RS患者中，11例（78.6%）脾肿大，1例（7.1%）肝肿大；在非RS患者中，24例（63.2%）脾肿大（P=0.240），1例（2.6%）肝肿大（P=0.470）。
3．PET/CT检查时实验室检查及临床特征：RS患者中LDH水平高于参考值高限的有9例（64.3%）；非RS患者中（获得37例数据）有10例（27.0%）（P=0.017）。RS患者中（获得13例数据）β2-MG水平大于参考值高限的有10例（76.9%）；非RS患者中（获得35例数据）有30例（85.7%）。RS患者中血红蛋白、血小板计数低于参考值低限的分别有10例（71.4%）、5例（35.7%）；非RS患者中分别有18例（47.4%）（P=0.109）、16例（42.1%）。RS患者中存在B症状者有7例（50.0%）；非RS患者中有9例（23.7%）（P=0.071）。
14例RS患者行PET/CT时，伴del（17p）、del（11q）、del（13q14）、+12的患者比例分别为23.1%（3/13）、20.0%（2/10）、22.2%（2/9）、11.1%（1/9），TP53突变、NOTCH1突变的患者比例分别为23.1%（3/13）、16.7%（2/12），IGHV无突变、IGHV使用片段为IGHV4-39的患者比例分别为78.6%（11/14）、14.3%（2/14）。
讨论
1928年Richter等[10]首次报道了1例由CLL向高度恶性组织细胞淋巴瘤转化的病例。1964年Lortholary等报道了4例相似病例，并命名为RS。CLL患者中RS的发生率为2%~8%[1]，其中转化为DLBCL的RS年发生率为0.5%[11]，转化为HL的RS年发生率为0.05%[12]。
Rossi等[13]认为当患者出现下述表现时应进行活检以排除Richter转化：①淋巴结直径≥5 cm；②淋巴结增长迅速（淋巴结最大横径倍增时间<3个月）；③出现可疑的结外病变；④出现B症状；⑤LDH水平显著上升。本研究中，淋巴结≥5 cm的患者有14例，经组织学检查后6例（42.9%）被确诊为RS；存在可疑的结外病变（有异常的18F-FDG摄取）的患者有9例，最终6例（66.7%）被确诊为RS；存在B症状的患者有16例，最终7例（43.8%）被确诊为RS。由此可得，与历史文献相符，发生结外受累的CLL/SLL患者RS的发生率要高于无结外受累的患者（P=0.008），存在B症状的CLL/SLL患者RS的发生率也有高于无B症状患者的趋势（P=0.071）。此结论具有临床指导意义，提示患者出现结外受累或B症状时，需谨慎排除RS的发生。
由于RS患者并非全身所有病灶均发生转化，转化可能只出现在某个淋巴结或者是结外病灶，穿刺或活检部位的选择至关重要。推荐选择PET/CT检查SUVmax最高的部位进行活检穿刺[14]–[16]。
Falchi等[3]基于CLL患者的大宗研究将SUVmax最高值的临界值设为5（即将SUVmax最高值≥5的部位视为可疑转化病灶），此时敏感性为88%，特异性为47%，阳性预测值为38%，阴性预测值为92%。Michallet等[17]基于CLL患者的研究将SUVmax最高值的临界值设为10，此时敏感性为91%，特异性为95%，阳性预测值为28.7%，阴性预测值为99.8%。Bodet-Milin等[15]的研究基于CLL及其他惰性淋巴瘤患者，将SUVmax最高值的临界值设为5时，敏感性为91%，特异性为80%，阳性预测值为53%，阴性预测值为97%。在本研究中，将SUVmax最高值的临界值设为5时，敏感性为92.9%，特异性为63.2%，阳性预测值为48.1%，阴性预测值为96.0%；将SUVmax最高值的临界值设为10时，得到的敏感性为71.4%，特异性为92.1%，阳性预测值为76.9%，阴性预测值为89.7%。根据ROC曲线，得到的SUVmax最高值的最佳临界值为6.4（即当PET/CT上存在SUVmax≥6.4的病灶时高度怀疑RS），此时敏感性为92.9%，特异性为84.2%，阳性预测值为68.4%，阴性预测值为97.0%。阴性预测值有助于RS的排除诊断，阴性预测值为97.0%表示对于SUVmax最高值<6.4的患者，仅3.0%的患者实际可能会存在RS，综合考虑后可以不进行活检（特别是那些难以实施活检的部位）。将SUVmax最高值的临界值设为6.4，其特异性及阳性预测值较临界值5大幅提高，增加了诊断的精准度，避免了不必要的穿刺/活检（本研究中有1例SUVmax最高值为6.3的患者在摄取最高点进行淋巴结穿刺后证实未发生RS）；同时，其敏感性及阴性预测值较临界值10提升，减少了漏诊率。
Mauro等[14]发现，组织学检查证实未发生转化的66例CLL/SLL患者的中位SUVmax最高值为3.5，转化为HL的7例患者的中位SUVmax最高值为7，转化为DLBCL的10例患者的中位SUVmax最高值为14.6。本研究中38例未发生转化的CLL/SLL患者的中位SUVmax最高值为4.3。有1例患者转化为HL，其SUVmax最高值为14.4，转化为DLBCL的13例患者的中位SUVmax最高值为12.5，并不高于前者。由于本研究中转化为HL的RS患者只有1例，此结果具有较大的限制性。
RS的发病机制及危险因素目前尚未明确。CLL患者发生RS的危险因素可能有[4],[13],[18]–[32]：①染色体异常：del（17p）、del（11q）、无del（13q14）、+12；②基因异常：TP53突变、NOTCH1突变、C-MYC异常、CDKN2A缺失，还有研究表明CLL患者中，在CD38（rs6449182）、LRP4（rs2306029）或BCL2（rs4987852）位点发生了单核苷酸多态性的患者更易发生RS；③生物学因素：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变、特定的IGHV使用片段（IGHV4-39）、CD38+、CD49d+、ZAP70+；④既往治疗方案：接受过烷化剂和嘌呤类药物联合治疗的患者更易发生RS，伊布替尼可能会加速RS的发生；⑤其他因素：EB病毒感染、疾病晚期、肿瘤负荷大等。本研究中RS患者进行PET/CT检查时，伴del（17p）、del（11q）、del（13q14）、+12的患者比例分别为23.1%（3/13）、20.0%（2/10）、22.2%（2/9）、11.1%（1/9）；李姮等[33]报告我国CLL患者中伴del（17p）、del（11q）、del（13q14）、+12的比例分别为14.5%、12.7%、47.3%、21.2%。本研究中RS患者行PET/CT时，TP53突变、NOTCH1突变的患者比例分别为23.1%（3/13）、16.7%（2/12）。Zenz等[34]的研究纳入328例CLL患者，TP53突变患者占8.5%。我中心以往报道的295例CLL中，NOTCH1突变患者占8%[35]。本研究RS患者中，IGHV无突变的患者比例为78.6%（11/14），IGHV使用片段为IGHV4-39的患者比例为14.3%（2/14）。先前我中心报道的205例CLL患者中，无IGHV突变的患者比例为34.6%、IGHV使用片段为IGHV4-39的患者比例为7.3%[36]。在一定程度上也佐证了del（17p）、del（11q）、无del（13q14）、TP53突变、NOTCH1突变、IGHV未突变、IGHV4-39可能是发生Richter转化的危险因素。
Jain等[4]的研究纳入127例伊布替尼治疗的CLL患者，14例在治疗过程中因疾病进展而停药（中位随访时间13个月），其中6例（4.7%）发生RS（中位用药时间9.7个月），7例发生CLL疾病进展（中位用药时间21.4个月），1例发生组织细胞肉瘤转化（用药时间13.1个月）。伊布替尼治疗12个月内发生疾病进展的患者有5例，其中4例（80%）为RS，1例（20%）为本病进展。这表明伊布替尼耐药的早期进展以RS为主，一定程度上也说明了伊布替尼可能会加速RS的发生。本研究中，既往接受过治疗的RS患者有7例（50%），接受过含FC的化疗方案治疗的患者有3例，接受过伊布替尼治疗的患者有4例。在4例接受过伊布替尼治疗的患者中，1例患者在服用伊布替尼34月后发生本病进展，随后在维奈托克治疗期间发生RS，其他3例患者分别在服用伊布替尼4、8、9个月时发生RS。这个现象与历史文献相符，即伊布替尼早期耐药以RS为主，且伊布替尼可能会加速RS的发生。
本研究结果初步显示，PET/CT有助于RS的诊断及确定最佳穿刺活检部位。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目（81720108002）；国家自然科学基金面上项目（81970146）
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