Blutgerinnung

Abstract

Die Blutgerinnung umfasst alle Vorgänge, die dazu dienen, das Blut in ausreichendem Volumen und in flüssigem Zustand zu erhalten: Blutgefäße: sie verhindern, sofern sie nicht selbst verletzt sind, den Austritt von Blut aus der Blutbahn, Blutstillung: sie tritt ein, wenn das Gefäß verletzt worden ist und Fibrinolyse: sie verhindert überschießende Fibrinablagerungen und beseitigt Fibrinniederschläge im Gefäßsystem.

Die Blutgerinnung umfasst alle Vorgänge und Strukturen, die dazu dienen, das Blut in ausreichendem Volumen und in flüssigem Zustand zu erhalten:

• Blutgefäße: sie verhindern, sofern sie nicht selbst verletzt sind, den Austritt von Blut aus der Blutbahn,

• Blutstillung: sie tritt ein, wenn das Gefäß verletzt worden ist,

• Fibrinolyse: sie verhindert überschießende Fibrinablagerungen und beseitigt Fibrinniederschläge im Gefäßsystem.

Blutstillung

Die Blutstillung lässt sich schematisch in drei Phasen einteilen:

• 1. Phase: posttraumatische Sofortphase – Gefäßkontraktion,

• 2. Phase: Bildung eines Gefäßwundverschlusses,

• 3. Phase: Verfestigung des Wundverschlusses.

Posttraumatische Sofortphase

Sofort nach der Verletzung kontrahiert sich das verletzte Gefäß. Dieser Vorgang wird durch ein Absinken des Blutdrucks im betroffenen Gefäßgebiet gefördert.

Bildung des Gefäßwundverschlusses

Gleichzeitig mit der Gefäßkontraktion ballen sich die Thrombozyten an der Verletzungsstelle zu Aggregaten zusammen. Diese Zusammenballung (Aggregation) der Thrombozyten beruht auf ihrer Klebrigkeit, d. h. die Thrombozyten können aneinander und auch an der verletzten Gefäßstelle haften. Dieses „Klebrigwerden“ der Thrombozyten tritt sofort auf und ist für die spontane Blutstillung von ganz wesentlicher Bedeutung.

Die zusammengeballten Thrombozyten verlegen innerhalb von 2–4 min die verletzte Gefäßstelle. Diese Zeit wird als Blutungszeit bezeichnet. Sie ist ausschließlich eine Funktion der Thrombozyten. Bei einem Mangel an Thrombozyten oder bei gestörter Thrombozytenfunktion ist die Blutungszeit verlängert.

Anschließend wird der Plättchenpfropf von Fibrinfäden netzartig durch- und umsponnen. Dieses Netz stabilisiert den Pfropf und festigt ihn gegenüber dem wieder ansteigenden Blutdruck. Wenn die Fibringerinnung nicht eintritt, kann der Plättchenpfropf durch den ansteigenden Blutdruck von der Verletzungsstelle weggedrückt werden.

Verfestigung des Wundverschlusses

Im weiteren Ablauf der Blutstillung wird das Fibrinnetz mehr und mehr verfestigt. Das Gerinnsel zieht sich zusammen. Später wird der primäre Verschluss bindegewebig organisiert: es kommt zur narbigen Verheilung.

Blutgerinnung

Die Endreaktion der Blutgerinnungsvorgänge ist die Bildung von fädigem Fibrin. Dieses Fibrin entsteht aus seiner im Plasma vorliegenden Vorstufe Fibrinogen. An der Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin sind sog. Gerinnungsfaktoren beteiligt, die sich im Plasma befinden. Sie werden als plasmatische Gerinnungsfaktoren bezeichnet (Tab. 18.1).

Faktor	Synonym
I	Fibrinogen
II	Prothrombin
III	Thromboplastin (Plättchenfaktor 3)
IV	Kalzium
V	Proaccelerin
VI	Aktivierter Faktor V
VII	Prokonvertin
VIIa	Konvertin
VIII	Antihämophiles Globulin (AHG) A
VIII:Ag	Von-Willebrand-Faktor = F VIII-assoziiertes Antigen
IX	Christmas-Faktor (antihämophiler Faktor B)
X	Stuart-Prower-Faktor
XI	Rosenthal-Faktor
XII	Hagemann-Faktor
XIII	Fibrinstabilisierender Faktor (FSF)
(XIV)	Fitzgerald-Faktor
(XV)	Fletcher-Faktor

Vereinfacht dargestellt beruht die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen auf vier Basisreaktionen:

• Start der Fibrinbildung durch Zellverfall oder durch Kontakt des Blutes mit fremden Oberflächen,

• Bildung von aktiviertem Faktor X,

• Bildung von Thrombin aus Prothrombin,

• Bildung von Fibrin aus Fibrinogen.

Nach heutigen Vorstellungen laufen diese Reaktionen nicht nur kaskadenartig, sondern auch gleichzeitig ab. Zwei Systeme können die Reaktion in Gang setzen:

• extrinsic System und

• intrinsic System.

Start der Fibrinbildung

Extrinsic System

Zerstörte bzw. verletzte Gefäßzellen oder zerstörte Körperzellen geben thromboplastinhaltigen Gewebesaft ab, der nach Kontakt mit dem Blut den Gerinnungsvorgang auslöst. Dieses System wird als extrinsic System der Blutgerinnung bezeichnet (extrinsic = äußeres, d. h. durch Freisetzung von Gewebethromboplastin ausgelöstes System). Es führt zur Aktivierung von Faktor X.

Am Extrinsic-System sind die Faktoren VI, X, IV und Ca (II und I) beteiligt, sie werden über den Quick-Test oder die INR erfasst.

Intrinsic System

Dieses System löst den Gerinnungsvorgang aus, wenn das Blut mit fremden Oberflächen in Kontakt tritt, z. B. mit Schläuchen der Herz-Lungen-Maschine, künstlichen Nieren, aber auch entzündeten Gefäßinnenwänden. An der Kontaktstelle wird Faktor XII aktiviert, Thrombozyten heften sich an und setzen Thrombozytenthromboplastin frei. Das Thrombozytenthromboplastin und Faktor XII aktivieren die Faktoren XI, IX, VIII, X, V (und II und I).

Das System wird durch die partielle Thromboplastinzeit (PTT) erfasst.

Somit ergibt sich: Die Kaskade der Blutgerinnung kann durch Gewebethromboplastine (extrinsic System) oder Thrombozytenthromboplastine (intrinsic System) ausgelöst werden. Am Ende beider Wege steht immer die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin.

Bildung von Thrombin

Auf beiden Wegen der Kaskadenreaktion wird Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Thrombin spielt die Schlüsselrolle für die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Zusätzlich kann Thrombin die Thrombozyten aktivieren und auch zerstören (ebenso die Faktoren V und VIII).

In 10 ml Blut ist genug Prothrombin enthalten, um 2,5 l Plasma nach Umwandlung in Thrombin vollständig gerinnen zu lassen, und zwar innerhalb von 15 s.

Bildung von Fibrin

Thrombin spaltet vom Fibrinogenmolekül zwei Peptide (Eiweiße) ab. Es bleiben Fibrinmonomere zurück, die sich aneinander lagern (vermaschen). Dadurch bilden sie ein Fibrinnetz.

Das Gerinnungssystem ruht normalerweise. Es startet nur dann, wenn Zellen (Gewebezellen, Thrombozyten, Erythrozyten) in irgendeiner Form verletzt werden oder das Blut mit fremden Oberflächen in Kontakt tritt.

Warum tritt nach Aktivierung der Blutgerinnung an der Verletzungsstelle nicht im gesamten Gefäßsystem eine generalisierte Blutgerinnung auf?

Im Plasma befinden sich Hemmstoffe der Blutgerinnung (Inhibitoren), die bewirken, dass Thrombin nur am Ort des Bedarfs wirken kann. Strömt das Thrombin in das intakte Gefäßsystem ein, wird es dort von den Inhibitoren neutralisiert.

Der stärkste Inhibitor ist das Antithrombin III (AT III), dessen Wirkung durch seinen Kofaktor Heparin verstärkt und beschleunigt wird. Antithrombine hemmen spezifisch die Wirkung von Thrombin. Sie werden auch zur gerinnungshemmenden Therapie eingesetzt (z. B. Heparin). Der Ersatz von AT III ist erforderlich bei AT-III-Mangelzuständen, z. B.:

• Verbrauchskoagulopathie,

• schwerer Leberzellschaden,

• erhöhter Verlust von AT III,

• angeborener AT-III-Mangel,

• Nichtansprechen der Heparintherapie aufgrund von AT-III-Mangel.

Fibrinolyse

Im Plasma liegt ein Gegenspieler der Gerinnung vor, der Fibrin dort wieder auflöst, wo seine Funktion nicht mehr erforderlich ist. Dies ist das fibrinolytische System. Außerdem sorgt dieses System dafür, dass Röhrensysteme, wie die Ausführungsgänge von Drüsen oder die ableitenden Harnwege, von Fibrinniederschlägen freigehalten werden.

Das fibrinauflösende System wird aktiviert durch:

• körpereigene Aktivatoren, die das inaktive Plasminogen in das aktive Plasmin umwandeln,

• Streptokinase und Urokinase,

• indirekt durch andere Substanzen.

Die körpereigenen Aktivatoren befinden sich in besonders hoher Konzentration in Uterus, Prostata, Lunge, Nebennieren und Gefäßwänden.

Die Fibrinolyse kann schematisch dargestellt werden (Abb. 18.1):

Therapeutisch kann die Fibrinolyse mit Streptokinase ausgelöst werden. Sie kann andererseits auch therapeutisch durch bestimmte Substanzen (Antifibrinolytika) gehemmt werden.

Störungen der Blutgerinnung

Störungen der Blutgerinnung können sich in zwei grundlegenden Formen manifestieren:

• Blutung (hämorrhagische Diathese),

• intravasale Fibrinablagerung (intravasale Gerinnung).

Bei der Blutstillung sind drei Reaktionspartner beteiligt. Somit können Störungen der Blutgerinnung durch pathologische Veränderungen eines der drei Partner (und natürlich auch kombiniert) auftreten:

• Koagulopathien: das sind Störungen im System der plasmatischen Gerinnungsfaktoren.

• Thrombozytär bedingte Blutungen: verminderte oder pathologisch veränderte Thrombozyten Vasogene Blutungen: Pathologisch veränderte Gefäßwand.

Blutungstypen

Bei den unterschiedlichen Blutungsursachen können z. T. charakteristische Blutungstypen auftreten:

• Sugillation , Suffusion : blutige, nicht scharf begrenzte Durchtränkung eines Gewebes oder der Haut. Vorherrschender Blutungstyp bei der Koagulopathie.

• Ekchymosen : kleine flächenhafte Blutungen. Ursachen: Koagulopathie, thrombozytär bedingte Blutungen, vasogene Blutungen.

• Petechien : kleinste, flächenhafte (flohstichartige) Blutungen. Ursachen: Thrombozytopathie, Thrombozytopenie, vasogene Blutung.

• Purpura : generalisiertes Auftreten von Petechien. Ursachen: schwere Thrombozytopenie oder -pathie, generalisierte vasogene hämorrhagische Diathese.

Störungen der Blutgerinnung können angeboren (z. B. Hämophilie A und B) oder erworben sein. In der Anästhesie spielen chirurgische Blutungsursachen eine herausragende Rolle. Sie müssen mit chirurgischen Maßnahmen behandelt werden. Daneben sind aber auch Störungen im Blutgerinnungssystem wichtig.

Diagnostik von Gerinnungsstörungen

Gerinnungsstörungen können nicht nach dem Augenschein diagnostiziert werden. Für eine genaue Diagnose sind vielmehr bestimmte Gerinnungsuntersuchungen erforderlich. Hierzu dienen globale Suchtests, die miteinander kombiniert werden müssen. Der kürzeste Weg zur Aufdeckung einer Gerinnungsstörung umfasst fünf Bestimmungsmethoden:

• Thrombozytenzählung:

  • Normalwerte: 150.000–400.000/μl,
  • Thrombozytopenie: <120.000/μl,
  • Thrombozytose: >400.000/μl.
• Fibrinogenbestimmung:

  • Normalwerte: 200–400 mg/dl.
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT):

  • Normalwert: <30 s (laborabhängig),
  • eine steigende Heparinkonzentration verlängert die aPTT nahezu linear,
  • der Test ist zur Überwachung der Heparintherapie geeignet.
• Thromboplastinzeit ( Quick-Test oder INR):

  • Normalwert INR: 1,0; Quick: 70–100%,
  • 30–50%: relative Kontraindikation für Operationen, besonders an inneren Organen,
  • 15–25% (INR 2–3): therapeutischer Bereich der Marcumartherapie,
  • <4%: lebensbedrohliche Blutungen zu erwarten.
• Thrombinzeit (TZ):

  • Normalwert: 18–22 s (laborabhängig),
  • wird durch steigende Heparinkonzentrationen verlängert,
  • gut geeignet zur Überwachung der Heparintherapie.

Um eine Gerinnungsstörung zu diagnostizieren, reichen diese fünf kombiniert angewandten Tests meist aus. Weiterführende Untersuchungsverfahren sind die Thrombelastographie bzw. Thrombelastometrie sowie die Bestimmung der Thrombozytenaggregation und einzelner Gerinnungsfaktoren.

Gerinnungsstörungen während der Operation

Angeborene Gerinnungsstörungen

Angeborene Gerinnungsstörungen wie z. B. Hämophilie A und B und das von Willebrand-Syndrom können intraoperativ lebensbedrohliche Blutungen auslösen. Während eine Hämophilie i.d.R. bereits präoperativ bekannt ist und entsprechend behandelt wird, manifestiert sich das von Willebrand-Syndrom nicht selten erstmals bei einer Operation. Das Syndrom beruht auf einem angeborenen Mangel an v.-Willebrand-Faktor (vWF) oder einem pathologisch veränderten vWF. Bei den vWF-Blutungen handelt es sich um Mischform aus thrombozytärem und plasmatischem Blutungstyp. Die aPTT ist verlängert, die übrigen Suchtests sind normal sind. Die Diagnose stellt der Hämostaseologe. Typ I des Syndroms wird mit DDAVP (Desmopression, Minirin) behandelt.

Erworbene Gerinnungsstörungen

Diese spielen in der operativen Medizin eine wesentlich größere Rolle als die angeborenen Formen. Die wichtigsten Störungen entstehen durch folgende Faktoren:

• Thrombozytopathie und -penie: häufig durch Medikamente bedingt,

• massive Blutverluste: Verdünnungs- und Verlustkoagulopathie (10.1007/978-3-662-50444-4_17),

• Massivtransfusionen (10.1007/978-3-662-50444-4_17),

• Polytrauma (10.1007/978-3-662-50444-4_31),

• Überdosierung von Antikoagulanzien,

• Lebererkrankungen,

• Urämie,

• Hyperfibrinolyse,

• disseminierte intravasale Gerinnung.

Intraoperativ ist mit Blutungen erst zu rechnen, wenn die Aktivität eines Gerinnungsfaktors auf weniger als 10% des Normalwertes abgesunken ist. Sickerblutungen in der unmittelbaren postoperativen Phase beruhen meist auf einem Thrombozytenmangel.

Disseminierte intravasale Gerinnung

Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) entsteht durch eine generalisierte intravasale Aktivierung des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems. Hierdurch wird die Mikrozirkulation mit Fibrinniederschlägen und Thrombozytenaggregationen verstopft.

Nachfolgend entsteht eine Störung des Stoffaustausches im Bereich der Mikrozirkulation, die in ihren Auswirkungen dem schweren Schockzustand vergleichbar ist (10.1007/978-3-662-50444-4_67). Im Verlauf der DIC werden Gerinnungsfaktoren in so großer Menge verbraucht, dass schließlich als Folge eine Blutung auftreten kann. Diese Blutung wird als Verbrauchskoagulopathie bezeichnet. Sie tritt immer nur bei DIC auf und ist immer eine Folge der DIC. Auslösende Mechanismen sind z. B.:

• Einschwemmung von thromboplastischen Substanzen in das Gefäßsystem (Fruchtwasserembolie, Polytrauma, Transfusionsreaktion),

• Infektionen,

• Störungen der Mikrozirkulation im Schock.

Wegen der gesteigerten Blutgerinnung wird sekundär das fibrinolytische System aktiviert. Hierdurch versucht der Körper, die verschlossenen Stromgebiete wieder zu eröffnen. Schließlich entsteht ein Mangel an Gerinnungsfaktoren, v. a. von Fibrinogen, Faktor II, V, VII sowie Thrombozyten und eine diffuse Blutung tritt ein (Verbrauchskoagulopathie).

Beim Vollbild sind die Gerinnungstests in folgender Weise verändert:

• Thrombozytopenie (meist zwischen 20.000 und 40.000/μl),

• Abfall des Fibrinogens,

• Fibrinmonomere und Fibrinspaltprodukte nachweisbar,

• Verlängerung von Quick, TZ und PTT.

Primäres Ziel der Behandlung einer DIC ist die Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache. Unterstützend werden, wenn erforderlich, Blut, Frischplasma und Fibrinogen zugeführt. Oft wird auch noch Heparin im Perfusor zusammen mit Antithrombin III eingesetzt, um den Gerinnungsprozess zu unterbrechen. Antifibrinolytika sollten nicht gegeben werden.

Antikoagulanzienblutungen

Sie entstehen durch relative oder absolute Überdosierung gerinnungshemmender Medikamente wie Kumarinderivate (z. B. Marcumar) oder Heparin (Liquemin).

Therapie

• Kumarinblutung: Vitamin K per os, nur in Ausnahmen verdünnt i.v.; Normalisierung erst nach 6–12 h. Bei bedrohlichen Blutungen Gabe von Prothrombinkomplex (PPSB) 1000–2000 E i.v.

• Heparinblutung: Bei bedrohlichen Blutungen Heparin absetzen und mit Protamin antagonisieren. Anfänglich werden 50% der letzten Heparindosis antagonisiert.

HIT-Syndrom

Die Therapie mit Heparin kann einen Abfall der Thrombozyten auf <100.000/μl im Blut auslösen, die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT). Außerdem bilden sich weiße Thromben, die zu schweren thromboembolischen Komplikationen führen können. Ursache des Typ II sind Antikörper, die in Gegenwart von Heparin die Thrombozyten aggregieren (zusammenballen). Das HIT-Syndrom Typ II beginnt meist 1–2 Tage nach Beginn der Heparintherapie und manifestiert sich als Abfall der Thrombozyten um mehr als 50%. Die Diagnose wird durch Bestimmung von Antikörpern oder durch den heparinduzierten Plättchen-Aktivierungstest (HIPA) gestellt.

Therapie

Sofortiges Unterbrechen der Heparinzufuhr, Weiterbehandlung mit nicht kreuzreagierenden Antikoagulanzien wie Fondaparinux, Danaparoid, Argatroban, Dabigatran oder Rivaroxaban. Die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist kontraindiziert.