Abstract
如何提高口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的疗效，一直是临床与基础研究的重点。恶性肿瘤规范化诊治的目的就是提高疗效，而在规范化诊治基础上的个体化治疗，有可能进一步提高疗效。本文在OSCC现有诊治指南的基础上，针对OSCC临床分期的更新内容、外科治疗的肿瘤手术切缘、早期OSCC的颈部淋巴结清扫、局晚期OSCC术前诱导治疗和术后辅助治疗等方面，探讨OSCC的规范化和个体化诊治的机遇与挑战，分享临床研究思路，旨在优化现有治疗方案、提高治疗效果、完善治疗指南。
Keywords: 口腔鳞状细胞癌, 规范化诊治, 个体化治疗
Abstract
How to improve the effects of treatment on patients with oral squamous cell carcinoma (OSCC) has always been the focus of clinical and basic studies. The standardized diagnosis and treatment of malignant tumors aim to improve the effects of treatment, and individualized treatment based on standardized diagnosis and treatment may further improve these effects. On the basis of the existing guidelines for the diagnosis and treatment of patients with OSCC, this study explored the opportunities and challenges of standardized and individualized diagnosis and treatment of OSCC. These challenges and opportunities were related to the updates of clinical and pathological staging system, surgical margins, and neck dissection in patients with OSCC at early stage and preoperative induction therapy and postoperative adjuvant treatment in patients with advanced OSCC. This study also shared ideas on clinical studies of OSCC to optimize the existing treatment schemes, improve the treatment effects, and enhance the guidelines.
Keywords: oral squamous cell carcinoma, standardized diagnosis and treatment, individualized treatment
口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔颌面部最常见的癌症，由于口腔在生理解剖位置上具有特殊性，疾病往往对患者的咀嚼、吞咽、语言、呼吸等功能造成很大的影响，甚至威胁生命。虽然口腔比较容易检查，但是大部分OSCC患者就诊时，肿瘤已经处于临床晚期，使得他们的治疗效果较差。在过去的几十年中，OSCC患者的整体治疗效果不太理想，5年生存率只有50%~60%[1]–[2]。如何来提高口腔患者的治疗效果，一直是临床与基础研究的重点。众所周知，恶性肿瘤规范化诊治的目的是为了提高治疗效果，而在规范化诊治基础上的个体化治疗，有可能进一步提高疗效。
1. OSCC的规范化诊治
随着综合治疗的理念逐渐在OSCC患者临床诊治中推广，规范化诊治已经成为制定肿瘤治疗方案和提高疗效的关键。临床医师经过临床检查，根据患者的临床分期制定相应的治疗方案。一般来说，早期OSCC的治疗是以单一手术治疗为主，局部晚期OSCC的治疗是以手术为主的综合治疗，远处转移OSCC的治疗是以全身治疗为主[2]–[5]。
如何让临床一线医师，尤其是刚毕业的临床医师，在医疗实践中开展OSCC的规范化诊治？除了教科书（口腔颌面外科学）上的基础理论知识外，现有诊治指南的更新内容，能够为临床医师提供最新的诊治依据，帮助临床医师根据患者实际情况制定相应的规范化诊治方案。目前，在OSCC规范化诊治指南中，大家比较熟悉的指南有：中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南（每年更新1版）[3]、美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）头颈癌治疗指南（每年更新2版）[5]、英联邦多学科口腔癌指南（2016年版）[6]等。除此以外，随着OSCC术后病理诊断与预后相关性数据的更新，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推出的第8版癌症分期手册头颈癌章节中，详细介绍了新的OSCC临床和病理分期更新内容，为制定相应治疗方案提供了新的依据，其中重点介绍了原发病灶侵袭深度（depth of invasion，DOI；DOI是指肿瘤组织突破基底膜向下方结缔组织内侵袭的深度，而不是肿瘤厚度）和颈部淋巴结包膜外扩展（extranodal extension，ENE；ENE是指转移至颈部淋巴结的肿瘤突破淋巴结包膜，侵袭至周围软组织）的定义和分期标准（表1、2），为OSCC治疗方案的制定提供了参考依据。因此，通过对OSCC患者病理分期的更新，有助于制定最新的治疗方案，使患者生存获益。另外，在AJCC第8版癌症分期手册中，还介绍了与OSCC关系密切的口咽鳞状细胞癌原发病灶人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）状态检测的更新内容[7]，为部分OSCC患者的规范化诊治提供了参考。
表 1. AJCC第8版口腔癌的TNM分期标准.
Tab 1 The eighth edition AJCC TNM staging criteria for oral cancer
| 分期 | 标准 | ||
| T分期 | TX | 原发肿瘤不能评估 | |
| Tis | 原位癌 | ||
| T1 | 肿瘤最大径≤2 cm，DOI≤5 mm | ||
| T2 | 肿瘤最大径≤2 cm，5 mm<DOI≤10 mm，或者2 cm<肿瘤最大径≤4 cm且DOI≤10 mm | ||
| T3 | 肿瘤最大径>4 cm，或者任何肿瘤DOI>10 mm | ||
| T4 | 中等晚期或非常晚期的局部病变（注：侵犯浅表骨/牙槽窝的牙龈原发肿瘤不足以将其分类至T4） | ||
| T4a | 中等晚期局部病变 | ||
| （唇）肿瘤侵犯穿透皮质骨或累及下牙槽神经、口底或面部皮肤（如颏部或鼻） | |||
| （口腔）肿瘤仅侵犯邻近结构（如穿透下颌骨或上颌骨的皮质骨，或累及上颌窦或面部皮肤） | |||
| T4b | 非常晚期局部病变 | ||
| 肿瘤侵犯咀嚼肌间隙、翼板或颅底和/或包绕颈内动脉 | |||
| 临床N分期（cN） | NX | 区域淋巴结不能评估 | |
| N0 | 无区域淋巴结转移 | ||
| N1 | 同侧单个淋巴结转移，最大径≤3 cm，ENE（-） | ||
| N2 | 同侧单个淋巴结转移，3 cm<最大径≤6 cm，ENE（-）；或同侧多个淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-）；或双 | ||
| 侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | |||
| N2a | 同侧单个淋巴结转移，3 cm<最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N2b | 同侧多个淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N2c | 双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N3 | 转移淋巴结最大径>6 cm，ENE（-）；或转移淋巴结临床明显ENE（+） | ||
| N3a | 转移淋巴结最大径>6 cm，ENE（-） | ||
| N3b | 转移淋巴结临床明显ENE（+） | ||
| 病理N分期（pN） | NX | 区域淋巴结不能评估 | |
| N0 | 无区域淋巴结转移 | ||
| N1 | 同侧单个淋巴结转移，最大径≤3 cm，ENE（-） | ||
| N2 | 同侧单个淋巴结转移，最大径≤3 cm，ENE（+）；或3 cm<最大径≤6 cm，ENE（-）；或同侧多个淋巴结转移，最 | ||
| 大径≤6 cm，ENE（-）；或双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | |||
| N2a | 同侧或对侧单个淋巴结转移，最大径≤3 cm，ENE（+）；或同侧单个淋巴结转移，3 cm<最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N2b | 同侧多个淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N2c | 双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6 cm，ENE（-） | ||
| N3 | 转移淋巴结最大径>6 cm，ENE（-）；或同侧单个淋巴结转移，最大径>3 cm，ENE（+）；或同侧、对侧或双侧多 | ||
| 个淋巴结转移，任意一个ENE（+） | |||
| N3a | 转移淋巴结最大径6 cm，ENE（-） | ||
| N3b | 同侧单个淋巴结转移，最大径>3 cm，ENE（+）；同侧、对侧或双侧多个淋巴结转移，任意一个ENE（+） | ||
| 远处转移（M） | M0 | 无远处转移 | |
| M1 | 有远处转移 |
表 2. AJCC第8版口腔癌的TNM分期汇总.
Tab 2 The eighth edition AJCC TNM staging summary for oral cancer
| 分期 | T | N | M |
| 0期 | Tis | N0 | M0 |
| Ⅰ期 | T1 | N0 | M0 |
| Ⅱ期 | T2 | N0 | M0 |
| Ⅲ期 | T3 | N0 | M0 |
| T1~3 | N1 | M0 | |
| Ⅳ A期 | T1~3 | N2 | M0 |
| T4a | N0~2 | M0 | |
| Ⅳ B期 | T4b | 任何N | M0 |
| 任何T | N3 | M0 | |
| Ⅳ C期 | 任何T | 任何N | M1 |
在规范化治诊OSCC的实施过程中，执行规范化的标准操作流程（standard operating procedure，SOP）是制定诊治方案、提高疗效的重点。由于中国地域广阔，医疗资源总体分布不太均衡，不同地域的规范化SOP培训存在一定差异，从而存在相同治疗方案的治疗效果不同的现象。因此，制定规范化的SOP本身，是保障治疗效果的重要举措。如何制定规范化的SOP？除了需要丰富的临床经验，还需要开展高质量的临床研究，提供高级别的临床研究证据，来不断完善现有的SOP。而来源于临床问题的临床研究，需遵循循证医学原则，通过科学、严谨的设计，其研究结果才能够解答一些实际的临床问题。随着临床研究的数量和质量上的提升，最终会逐步完善现有的诊治指南。当然，培养既能担当临床诊疗、又能开展临床研究的专科医师，是目前迫在眉睫的任务，他们是实现规范化诊治的中坚力量。
针对现有的诊治指南，无论是国内的，还是国际的，存在一些值得进一步探讨的临床问题，有待于开展临床研究来解答。例如，在OSCC患者治疗前的临床检查和分期阶段，如何在治疗前明确肿瘤的DOI和ENE，对患者的临床分期至关重要，不同临床分期的治疗方案有所不同。为此，如何结合影像学检查和体格检查进行综合判断，则需要临床科室医生和放射科医生的通力合作。合理使用B超、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和/或正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）等检查方法，准确判断肿瘤原发病灶DOI和颈部淋巴结ENE的检查结果，正确给出TNM分期。由于目前还没有确切的中文指南进行描述，因此，需要开展相关的临床研究来提供证据。治疗前的病理活检除了常规苏木素伊红染色的病理检查外，是否需要开展基因和蛋白水平的检测，为后期开展个体化治疗提供依据？也需要结合实际情况来开展临床研究。
在患者的治疗阶段，目前也有一些临床问题值得深入研究。比如，外科手术安全缘的确定，国内外指南的描述并不是完全一致的，临床医师的观点也不尽相同，从肿瘤边缘外0.5 cm到2.0 cm，各有各的经验和教训。如何从循证医学角度提供充分的临床证据，可以作为一个深入探讨的外科和病理学问题，通过病理学和临床随访研究，比较并得出合适的外科手术安全缘距离，以及相应的后续治疗方案。
对于临床早期OSCC的患者手术方案来说，虽然已有高级别的临床研究证据支持，推荐患者接受原发病灶的根治切除+选择性颈部淋巴结清扫术[8]。但是，临床医生经常会提出一些质疑，比如针对原发病灶很小的cT1N0M0患者，颈部淋巴结采取严密观察的方法也许更加合理，一方面可减少创伤，另一方面不降低治疗效果。如果在严密随访过程中，一旦出现淋巴结转移迹象，立即行淋巴结清扫手术，和/或术后辅助治疗。另外，对于早期OSCC患者，颈部淋巴结在严密观察基础上，是否可以选择二期颈部淋巴结清扫术的观点，也是值得进一步研究的临床问题。
针对局部晚期可切除的OSCC，随着最新药物的研发和治疗方案的优化，能否在手术前采用药物诱导治疗，缩小肿瘤负荷，甚至使肿瘤完全消退，再接受手术为主的综合治疗，以整体提高疗效[9]？也可通过开展前瞻性临床研究来解答。在手术后的辅助治疗方面，如何在不降低放疗疗效的基础上，减少放疗副作用；如何优化术后辅助化疗或者其他辅助治疗方案，兼顾患者的生存率和生活质量；如何使复发/转移的OSCC患者获得更多的治疗机会[10]–[13]；这些都是临床医生面临的机遇与挑战。需通过设计并实施科学、严谨的前瞻性临床研究来解答，优化现有的治疗方案、完善现有的诊治指南。就像NCCN指南中的描述，临床试验可以向任何癌症患者提供最佳治疗，鼓励患者参加临床试验[5]！
2. OSCC的个体化诊治
OSCC最近几十年5年生存率方面没有显著提高的另一个原因，可能是人们对OSCC的发病机制和细胞生物学特点还缺乏足够的认识，没有针对肿瘤患者的个体化特点制定相应的诊疗方案。通过对OSCC患者个体化特性的解读，包括基因水平、转录水平和蛋白质水平等，在治疗前进行敏感药物筛选或生物标志物检测，结合已有的临床研究证据，开展个体化治疗的前瞻性临床研究，将对制定有效的个体化治疗策略、整体提高治疗水平、降低医疗成本具有重要意义。
如何实现OSCC患者的个体化诊疗？首先要对患者病情进行准确判断，根据现有的治疗规范制定相应的治疗方案。其次，在尽可能的情况下，根据细胞和分子生物学检测结果，结合已有的转化研究成果，对照现有的治疗方案，开展个体化治疗的临床随机对照研究，以期获得比现有治疗方案疗效更好的个体化治疗方案，从而整体提高疗效。例如，通过对OSCC患者生物标志物的检测和分析，为设计个体化治疗方案提供重要参考参数，开展相应的临床研究，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等[14]–[18]。
近年来，广大学者采用各种研究手段寻找OSCC潜在的生物标志物，在探索它们在肿瘤发生发展中作用的同时，希望为肿瘤的早期诊断、预后预警和抗肿瘤药物治疗靶标上寻找突破口。但遗憾的是，至今还没有找到OSCC特异性的生物标志物[14],[16],[19]–[20]。当然，这也为探索生物标志物指导OSCC个体化治疗方案的转化研究提供机遇与挑战。针对这一机遇，寻找个体化治疗生物标志物的研究过程，一般先回顾性分析生物标志物与临床治疗效果的关系，紧密结合已完成的队列研究或随机临床对照研究，得到回顾性研究结果。虽然数据分析是回顾性的，但样本收集可以是前瞻性的，即在患者接受治疗前就收集好样本。然后，根据回顾性分析的结果，设计新的生物标志物指导个体化治疗的前瞻性临床研究，即在治疗前检测生物标志物并随机化入组，比较不同治疗方案的预后，验证回顾性研究的结果。如果前瞻性临床研究的结果与回顾性分析的结果一致，这样的结果可以用来优化现有的治疗方案、完善现有的诊治指南。有利于实现OSCC患者在规范化治疗理念基础上，接受个体化治疗，最终整体提高治疗效果。
3. 展望
OSCC患者的规范化和个体化诊治，一直是国内外患者、医生和研究人员共同追求的目标，在帮助患者选择治疗方案的时候，考虑到患者的个体化特点，进行个体化设计。在设计诊治方案的过程中，需要强调多学科协作的作用，在可能的情况下，尽量鼓励患者参加前瞻性临床研究，以期达到更好的治疗效果。在执行治疗方案的过程中，需要严格掌握规范化原则，使每个治疗环节都按照SOP执行。这样才能整体提高治疗效果、降低治疗成本，不断优化和完善诊治规范和指南。当然，无论是规范化诊治，还是个体化诊治，都需要从临床实践中发现问题，经过基础研究的解释和创新，再转化成临床研究，从而解决临床问题。这个循环需要长期坚持下去，任重而道远。
专家简介
钟来平，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科教授，博士生导师。上海市优秀学科/学术带头人，上海青年科技英才，上海市科技启明星/启明星后，上海市曙光学者，上海市杰出青年岗位能手，上海市卫生系统“银蛇奖”获得者。2006年博士毕业于浙江大学，2008年博士后出站，2011—2012年美国University of Texas MD Anderson Cancer Center访问副教授。上海市头颈肿瘤临床诊治和转化医学中心秘书长。国际口腔颌面外科医师协会会员，亚洲口腔颌面外科医师协会会员，美国临床肿瘤协会会员，中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会常务委员，中华口腔医学会口腔颌面头颈肿瘤专业委员会委员，中国临床肿瘤学会转化医学专业委员会委员，中国生物工程学会转化医学分会委员，中国医促会肿瘤整形外科与功能性外科分会委员。主要从事口腔颌面部鳞状细胞癌的发病机制和个体化治疗的基础与临床研究，重点开展符合循证医学规范的口腔颌面部鳞状细胞癌诱导治疗、生物标志物指导个体化治疗的转化研究。
Funding Statement
[基金项目] 国家自然科学基金（81972525，81672660）；上海市卫生健康委员会学科带头人计划（2018BR41）；上海交通大学医学院附属第九人民医院临床研究型MDT项目（201916）
Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81972525, 81672660); Discipline Leader Program of Shanghai Municipal Health Commission (2018BR41); Clinical Research MDT Project of Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (201916).
Footnotes
利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。
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