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. 2020 Oct 20;40(10):1518–1524. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.10.20

COVID-19患者肺外多器官早期损害的临床分析

Clinical analysis of early damage in multiple extra-pulmonary organs in COVID-19

Jingru FAN 1, Yonghai ZHANG 2, Zequn PAN 3, Liangyu WANG 4, Xuwei HONG 2, Lingjie WU 5, Shunqi GUO 1,*
PMCID: PMC7606245  PMID: 33118517

Abstract

目的

分析COVID-19患者病程中合并早期心脏、肝脏和肾脏损害的临床表现, 探讨可识别COVID-19心、肝、肾早期损害的指标。

方法

收集2020年1月20日~2月20日, 我院收治的12例COVID-19患者病程中发热、畏寒、咳嗽、乏力等临床特征、存在的相关基础疾病, 入院后第2天的血常规、电解质、血脂、止凝血功能中的主要指标及相关感染指标。收集并分析患者的肌酶激酶MB同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(aTnI)、B型钠尿肽(BNP)、心率、心电图新发改变(通过心电图检查获取)、左心室射血分数(LVEF, %)及左室总体纵向应变(GLS)(通过心脏彩超检查获取); 通过动态复查患者白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、直接胆红素(DBIL)、总胆红素(TBIL)等肝功能生化指标的动态变化; 记录血尿素(BUN)、尿肌酐(UCR), 通过计算肾小球滤过率(eGFR)、内生肌酐清除率(Ccr)及尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR), 评估早期肾损害发病情况, 损害的发生情况, 并通过检测尿微量白蛋白(MA)、α1-微球蛋白(A1M)、尿免疫球蛋白G (IGU)及尿转铁蛋白(TRU)水平。综合分析COVID-19肺外器官早期损伤的情况。

结果

12例COVID-19患者包括2例重型、8例普通型和2例轻型。肌钙蛋白I (aTNI)、左心室射血分数均无明显异常的情况下观察到窦性心动过速、心电图新发改变及GLS的异常率均为33.3%, CKMB与BNP的异常率均为8.3%;入院第1、3天, 未见谷丙转氨酶(ALT)、谷草氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)升高; 第7天, 观察到重症COVID-19患者出现肝功能损伤, 表现为ALT、AST升高; 患者血肌酐、血尿素均无明显异常情况下仍观察到eGFR、Ccr及UACR的异常率分别为66.7%、41.7%、41.7%, 尿液蛋白中MA、A1M、IGU、TRU异常升高率分别为33.3%、33.3%、41.7%、16.7%。

结论

COVID-19患者中:在aTNI、LVEF未见异常的, 可通过观察患者的心电图的是否存在窦速、新发异常改变、GLS的异常, 早期识别其心脏损害; 早期肝损伤不明显, 但仍应重视特别是重症患者肝功能指标的动态监测; 在血肌酐、血尿素正常的情况下, 可通过计算eGFR、Ccr及UACR及检测尿液蛋白联合早期识别肾损伤。

Keywords: COVID-19, 早期心脏损害, 早期肝损害, 早期肾损害

2019-nCov是继中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERSr-CoV）、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARSr-Cov）后第三种可引起严重急性呼吸道综合征表现为主并多器官功能损伤的冠状病毒[1-5]。COVID-19以呼吸道感染为主要症状，部分患者肺炎进行性加重，多1周后出现急性呼吸窘迫综合征，并发心、肝、肾等多个器官损伤，病情急剧加重，死亡率增加，目前NCP尚无特异性的治疗措施，预后差，重症病例以器官支持性治疗为主，目前，有相关研究提出新冠肺炎相关心肌损伤的定义为：在确诊或疑似的患者当中，出现cTNI且无心肌缺血证据以及BNP/NT-proBNP水平升高[6]；但出现这两者升高时往往提示存在心肌损伤已进入快速加重阶段。另，常用的肾功能检测指标血尿素及血肌酐需在肾功能明显下降时才出现升高，用这两个指标评价新冠病炎患者的肾功能损伤也存在着同样的问题，不适合用来早期评估肾功能的损伤。最后，新冠病炎患者如果出肝转氨酶的明显升高的肝功能损伤，多提示患者已进入多器官衰竭阶段，所以，本文对我市确诊的12例患者的临床表现及相关检查数据进行分析，并动态复查肝功能相关指标，从而发现心、肝、肾损害的早期证据，早期识别，及早应用相关保护相应器官的药物及停用对该器官明确损害的药物，对于减少并发症，减少死亡率，这对改善患者预后具有重大意义。

1. 资料和方法

1.1. 研究对象

2020年1月23日~2月26日我院收治的12名鼻咽拭子样本通过RT-PCR方法检查新型冠状病毒核酸（2019-nCov）呈阳性，同时送汕头市疾病控制中心确诊，结合患者胸片/胸CT的肺炎影像学表现，经广东省疾病预防控制中心确认为新型冠状病毒（2019-nCov）感染的肺炎患者（COVID-19）。诊断标准及病例分型参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》 [7]，同时排除入院时已有严重基础疾病患者或严重心、肝、肾等肺外器官损害的患者。

1.2. 临床资料

设计表格收集汕头市中心医院感染科收治的12例COVID-19患者临床资料及检查数据。主要包括：（1）性别、年龄等一般资料；（2）发热、乏力等病史资料；（3）高血压、糖尿病等既往病史及肿瘤病史；（4）血液相关实验室资料；（5）心电图及胸片/胸部CT、肝脏、肾脏心脏彩超影像学资料；（6）具体治疗措施及方案。

1.3. 心脏损害的观察指标

血液指标：肌酶激酶MB同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（aTnI）、B型钠尿肽（BNP）；另记录入院后第2天静息检测的心电图：心率（窦性心动过速）、心电图新发改变（频发早搏：即≥3次/min的房早或室早，传导阻滞：包括房室传室导阻滞或束支传导滞，ST-T改变：ST段上抬≥0.1 mV、水平型下移≥0.1 mV、上斜型下移≥0.3 mV、T波低平、高尖或倒置）；心脏彩超（并应用斑点追踪技术）检测数据：左心室射血分数（LVEF，%）、左室总体纵向应变（GLS）。其中，左室总体纵向应变（GLS）是利用心脏起声中的斑点追踪技术进行检测，它可以早期定量评价心肌在长轴、短轴、径向、圆周方向的运动以及扭转运动等心肌生物力学变化（GLS），是目前评价心脏早期损伤的最常用的技术之一。

1.4. 肝脏损害的动态观察指标

完善肝胆B超检查外，患者住院后第1、3、7、14天早晨空腹采集静脉血，及时分离血清，用于检测ALB、ALT、AST、GGT、DBIL、TBIL等肝功能生化指标。观察其动态变化。

1.5. 肾脏损害的观察指标

完善肾脏功能检测，血液学指标记录：血尿素（BUN）、血肌酐（Scr）、尿微量白蛋白（MA）、尿蛋白（PRO）、尿肌酐（Ucr）。计算尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）；通过按经中国人改良的简化MDRD公式计算，

1.5.

（当患者年龄小于14岁时，应用Counahan-Barrat计算法）计算肾小球滤过率（eGFR）；另应用Cockcroft公式：

1.5.

计算内生肌酐清除率（Ccr）。GFR、Ccr及UACR。考虑不少于两项异常者为存在早期肾损伤。同时检测患者尿液中的尿微量白蛋白（MA）、α1-微球蛋白（A1M）、尿免疫球蛋白G（IGU）以及尿转铁蛋白（TRU），进一步联合分析患者早期肾损伤的情况。

1.6. 统计学方法

使用所SPSS 25.0统计学软件进行数据统计处理。各项数据采用均数±标准差表示，Spearman等级相关系数进行两组连续变量之间的线性相关性分析。多重比较采用LSD检验，当P < 0.05时认为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. 病例的基本临床特征

入组的12例COVID-19中，轻型病例2例、普通型8例、重型2例。其中7例男性，年龄范围12~69岁，平均40.4岁。其中1例为有外地旅游史的本市病例，其余11名均来自湖北武汉。12名患者中，病例5无明显异常的临床症状，其他的异常临床症状包括，发热、乏力、头痛、肌痛咽痛、咳嗽。3例患者有糖尿病、高血压及慢性肺气肿的慢性基础疾病（表 1）。

1.

12例COVID-19患者的临床特征

Clinical characteristics of the COVID-19 patients

Characteristics Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 Case 6 Case 7 Case 8 Case 9 Case 10 Case 11 Case 12
Gender Female Female Male Male Male Male Male Female Female Male Male Female
Age (year) 66 33 28 14 69 58 53 12 47 31 37 37
Wuhan sojourn history Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes
Initial symptoms
Fever No No Yes Yes No Yes Yes No No Yes No No
Chill No No No No No No No No No No No No
Sore throat Yes Yes Yes No No Yes No No Yes No Yes No
Cough Yes No Yes No No Yes No Yes Yes No No No
Headache No No Yes No No No Yes No No No No Yes
Fatigue Yes No Yes No No No No No No No No No
Myalgia Yes No No No No No No No No No No No
Diarrhea No No No No No No No No No No No No
Underlying diseases
Hypertension No No No No No No Yes No No No No No
Diabetes No Yes No No Yes No No No No No No No
Chronic lung disease No No No No Yes No Yes No No No No No
Chronic heart disease No No No No No No No No No No No No
Chronic kidney disease No No No No No No No No No No No No
Chronic liver disease No No No No No No No No No No No No
Malignant tumor No No No No No No No No No No No No
Case classification General General General General Severe Severe General Light General Light General General
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2.2. 病例的实验室检测结果特征

实验室检测项目包括血常规、止凝血功能、代谢、电解质及感染指标。异常率≥50%的指标有：C-反应蛋白升高（83.3%）、中性粒细胞比值升高（50%）、单核细胞比值升高（75%）、低蛋白血症（75%）、低钾血症（50%）及低钠血症（50%）（表 2）。

2.

12例COVID-19患者入院后第2天的实验室检验特征

Laboratory test results of the COVID-19 patients on day two following admission

Laboratory test results Normal range Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 Case 6 Case 7 Case 8 Case 9 Case 10 Case 11 Case 12 Abnormal rate (%)
Blood routine
White blood cell
(WBC, 109/L)		 3.5-9.5 11.4 12.6 6.3 4.8 7.4 16.2 3.7 4.5 5.7 6 5.5 4.1 25
Neutrophil ratio
(NER, %)		 50-70 89.6 78.4 51 48.8 74.3 92.6 61 27.9 59.6 58.2 53.6 50.1 50
Lymphocyte ratio
(LYR, %)		 20-40 8.3 15.1 36 38.4 17.1 1.3 24 60 27.5 30.3 27.4 39.2 33.3
Monocyte ratio
(MOR, %)		 3-8 2 4.9 11.6 10.7 7.1 6 14.2 8.6 11.7 8.6 16.1 8.8 75
Platelet
(PLT, 109/L)		 125-350 310 246 367 254 268 133 117 239 273 288 247 188 16.7
Hemoglobin
(HGB, g/L)		 130-175
(Male)
115-150
(Female)		 107 132 161 156 129 124 162 122 101 143 153 127 33.3
Biochemical indexes of heart, liver, and kidney function
Serum K
(K, mmol/L)		 3.5-5.3 3.09 3.48 3.26 4.03 3.74 3.14 3.05 3.84 3.46 4.48 3.89 3.91 50
Serum Na
(Na, mmol/L)		 137-147 135 131 138.7 139 131 136 136 138 132 139 139 137 50
Glucose
(GLU, mmol/L)		 3.89-6.11 5.04 10.78 5.01 4.43 6.15 9.51 5.16 4.69 5.13 4.93 5.34 5.13 25
Blood urea nitrogen
(BUN, mmol/L)		 2.5-7.14 4.29 3.36 3.22 5.11 4.09 6.94 7.07 4.91 2.55 4.25 4.15 3.05 0
Serum creatinine
(Scr, µmol/L)		 40-133 63.8 75.3 119.5 106.6 91.3 111.2 105.5 50.8 53.8 89.1 93.1 53.5 0
Uric acid (UA, µmol/L) 150-430 220 206 465 356 305 266 468 331 202 284 446 194 25
Albumin
(ALB, g/L)		 40-55 33.7 34.6 42.8 46.2 29.4 36 34.3 36.7 39.4 43.6 39.6 35 75
Triglyceride (TG, mmol/L) 0.23-1.71 1.05 0.95 2.43 2.22 1.7 1.07 2.58 1.3 1.37 0.97 3.3 2.15 41.7
Cholesterol (CH, mmol/L) 2.9-5.72 5.2 3.61 4.23 4.55 5.1 4.43 4.05 5.65 4.86 4.67 4.34 4.44 0
Total bilirubin (TBIL, µmol/L) 2-20 16.1 25.4 30.6 16.9 19.3 13.7 13 19 13.6 14.7 15.7 14.1 16.7
Glutamic pyruvic transaminase
(ALT, U/L)		 9-50
（Male）
7-40
（Female）		 22 10 34 12 19 21 19 16 12 23 31 16 0
Glutamic oxaloacetic transaminase
(AST, U/L)		 15-40
（Male）
13-35
（Female）		 32 14 23 18 21 33 17 28 23 22 21 15 0
Creatine kinase
(CK, U/L)		 0-174 79 69 71 76 34 373 26 97 58 68 69 35 8.3
Lactic dehydrogenase
(LDH, U/L)		 100-300 332 194 226 193 171 270 199 175 220 149 181 202 8.3
Coagulation function
Fibrinogen
(FIB-C, g/L)		 1.8-4.88 5.42 2.3 2.5 3.2 8.4 5.88 4.85 2.5 3.49 1.53 2.9 2.64 25
Plasma d-dimer
(D-Dimer, µg/L)		 0-550 310 150 164 220 1920 1470 290 153 2110 750 320 160 33.3
Infection indexes
C-reaction protein
(CRP, mg/L)		 0-8 74.7 29.06 19.6 5.2 113.76 124.78 33.43 < 0.499 15.3 1.14 5.61 2.99 83.3
Procalcitonin
(PCT, ng/mL)		 0-0.5 0.05 0.034 < 0.1 < 0.1 0.112 0.116 < 0.1 < 0.02 < 0.1 < 0.1 0.13 < 0.1 16.7
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2.3. COVID-19早期心脏损害的观察指标特征

aTnI、LVEF在12名患者中均无异常升高，另外5个心脏损伤的观察指标中：心电图新发改变、窦性心动过速异常率为33.3%，CKMB、BNP的异常率为8.3%，GLS的异常率为33.3%，关于心电图新发改变：病例6存在频发早搏及异常ST段压低，为病情最重病例，需使用无创呼吸机辅助通气治疗；病例1、5存在频发早搏；病例7存在窦性心动过速。表 3提示病例1、5、6、7合并有心电图及GLS的异常。

3.

12例COVID-19心脏损伤评估指标

Cardiac injury assessment indexes of the COVID-19 patients

Cardiac injury assessment indexes Normal range Case 1 Case2 Case 3 Case 4 Case 5 Case 6 Case 7 Case 8 Case 9 Case 10 Case 11 Case 12 Abnormal rate (%)
Heart rate
(beats/min)		 60-100 86 102 65 92 112 118 106 84 74 68 84 78 25.0
Creatine kinase MB
(CKMB, U/L)		 0-24 15 14 16 10 11 74 8 19 12 8 12 7 8.3
Troponin I
(aTnI, ng/Ml)		 0-0.04 0.001 0 0 0 0 0.03 0 0 0 0 0 0 0
B-type natriuretic peptide
(BNP, pg/mL)		 0-300 220 60 120 30 205.3 556.2 280 20 125 224 60.7 < 18 8.3
New ECG changes
(new arrhythmia or block or ST-T changes)		 - Premature beat No No No Premature beat Premature beat depressed ST No No No No No Premature beat 33.3
Left ventricular ejection fraction
(LVEF, %)		 ≥55 65 71 75 74 63 65 68 75 67 72 70 71 0
Global longitudinal strain(GLS) ≤-20 -17.8 -22 -22 -26 -16.5 -14.2 -18.2 28 -25 -27 -26 -28 25
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2.4. COVID-19治疗前后肝功能观察指标的动态演变的特征

在所观察的肝功能指标中：ALT、AST、GGT在观察各时间节点中均无明显异常变化。在重型的病例6中，于住院后第7天时ALT：67 U/L、AST：75 U/L，第14天时ALT：71 U/L、AST：35 U/L。该例重型患者住院时间较长，在第21天时可见：ALT：210 U/L、AST：123 U/L。应用双环醇、复方甘草酸制剂等护肝治疗后，该重型患者肝功能得到改善。观察其他10例轻型、普通型及另一例重型患者中，均未见ALT、AST、GGT异常。另外，12例患者的血清ALB平均水平在入院后1~7 d逐渐下降，在第7天时为最低；TBIL的平均水平于入院后3 d达到最高值，并高于第7天（表 4）。

4.

12例COVID-19治疗前后肝功能指标动态变化

Dynamic changes of liver function indexes before and after treatment of the COVID-19 patients

Time after admission (day) Albumin
(ALB, g/L)		 Total bilirubin
(TBIL, μmol/L)		 Direct bilirubin
(DBIL, μmol/L)		 Alanine aminotransferase
(ALT, U/L)		 Aspartate aminotransferase
(AST, U/L)		 γ-Glutamyl Transpeptidase
(GGT, U/L)
aP < 0.05 vs day 1, bP < 0.05 vs day 3.
1 42.22±3.99 11.38±5.53 2.44±0.9 24.08±11.46 26.5±7.28 28.17±18.7
3 36.59±5.211a 19.19±6.25a 3.24±1.1 21.82±12.00 25.36±4.38 27±16.95
7 31.8±3.83a 14.55±3.68 3.15±1.8 24.29±20.06 27.14±19.36 25.29±12.68
14 36.98±5.08a 12.00±3.22b 2.42±0.76 32±23.46 25.8±7.66 33.23±14.95
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2.5. COVID-19早期肾损害观察指标的特征

入组患者中，肾功能常用指标Scr、BUN在12例患者均未见明显升高，但是，通过计算eGFR、Ccr观察得到：eGFR降低的患者所占比为66.7%，Ccr降低的患者所占比为41.7%。另通过尿液中可检测的蛋白来观察早期肾功能损伤的情况：UACR>30 mg/g占41.7%。在12例患者中，尿微量白蛋白、α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白G及尿转铁蛋白异常升高率分别为33.3%、33.3%、41.7%、16.7%（表 5）。

5.

12例COVID-19肾功能水平指标

Renal function level index of the COVID-19 patients

Renal function level index Normal range Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 Case 6 Case 7 Case 8 Case 9 Case 10 Case 11 Case 12 Abnormal rate (%)
eGFR, mL/(min· 1.73 m2) ≥90 85.9 75.7 66.8 87.7 75.9 62.6 67.7 112 105.4 91.8 84.2 118.4 66.7
Ccr (mL/min) ≥80 78.3 70.9 83.6 100.6 71.3 63.1 78.4 104.7 93.4 82.2 104.1 152 41.7
Scr (µmol/L) 40~133 63.8 75.3 119.5 106.6 91.3 111.2 105.5 50.8 53.8 89.1 93.1 53.5 0
BUN (mmol/L) 2.5~7.14 4.29 3.36 3.22 5.11 4.09 6.94 7.07 4.91 2.55 4.25 4.15 3.05 0
Ucr (g/L) 0.34 0.21 0.71 0.96 0.61 0.57 0.22 0.41 0.65 0.39 0.6 0.53
PRO - - - 1+ - 2+ 2+ 1+ - 1+ - - - 41.7
UACR (mg/g) < 30 11.3 9.5 35.2 7.07 58 60.5 42.9 10.1 32.5 6.4 22.2 5.8 41.7
UMA (mg/L) 0~19 3.83 2 25 6.79 35.4 34.5 9.44 4.13 21.1 2.48 13.3 3.09 33.3
A1M (mg/L) 0~12.5 4.23 11.5 7.5 4.5 81.4 70.2 23.7 4.3 19.1 7.1 10 8.6 33.3
IGU (mg/L) 0~8 3 3 4 5.49 12.6 36.8 9.66 3.92 22.1 3 8.51 4.96 41.7
TRU (mg/L) 0~2 2 2 2 2 2.16 2.33 2 2 2 2 2 2 16.7
Cases with early renal damage and abnormal urinary proteins 0 0 1 0 1 1 1 2 0 0 0 0 33.3
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3. 讨论

本次新型冠状病毒感染的病例特点与既往相似，呈轻重两极分化，部分表现为，以流鼻涕、打喷嚏等急性呼吸道感染症状为主，仅有部分低热，可自愈。部分的重症的病例感染后病程迅速进展为急性呼吸综合征，以呼吸衰竭为主，并有明显的肺部影像学改变，并发心、肝及肾等多器官功能衰竭，部分最后危及生命。重症病便最重要的治疗为除呼吸支持以外，心、肝、肾等器官的管理与及时支持治疗显得尤为重要。最新临床研究发现，与SARS相似，2019-nCov引起死亡的原因除肺组织损害外，心、肝、肾等脏器功能不全甚至衰竭是病情加重及死亡的重要原因之一[6, 8]。本次我市出现的12例COVID-19，疾病谱较广，其感染的病例特征综合了既往6种冠状病毒的特征[9]。最后均治愈出院，重型者住院院时间较长，合并有糖尿病、高血压、肥胖、慢性阻塞性疾病等基础疾病。

在早期心脏损害方面：（1）评价心肌损伤主要指标的肌钙蛋白I作和评价心功能主要指标的左心室射血分数在12例COVID-19中均未见升高。但通过观察与心脏损伤相关的指标：心电图的心率（窦性心动过速）、检测肌酶激酶MB同工酶（CK-MB）、B型钠尿肽（BNP）、心电图新发改变（早搏、传导阻滞、ST-T改变）、左室总体纵向应变（GLS）。发现GLS异常发生率达33.3%，（2）GLS异常的患者同时合并有心率或心电图新发改变（表 3），提示可通过观察心电图及GLS的异常，从而早期发现COVID-19患者的心脏损害。（3）在138例因新冠肺炎住院患者的研究报道中，心律失常的发生率为16.7% [10]。有进行心脏彩超检测的新冠肺炎研究报道中，斑点追踪显示心肌应变异常、心室内径增大、室壁增厚或变薄和回声减低、心包积液、新发二尖瓣返流和肺动脉压力增高等[11]。这均与本研究相符。（4）TNI及LVEF只有在明显的心脏损害才会出现异常，而此时通常已经出现重症心肌炎或休克。所以作为早期识别心脏损伤指标的效能差。早在1992年，在冠状病毒感染的动物研究中，发现感染急性期已出现类似本研究中出现的新发心电图改变，主要为新发房室传导阻滞及QT时间延长[12]。因此，心电图新发异常可作为早期识别心脏损伤的指标。另在心肌舒缩运动中，心内膜肌纤维起纵向作用，其中左心室的舒缩是纵行纤维主导的综合运动，所以GLS可监测COVID-19患者早期心脏损伤存在纵向运动障碍，是早期心肌损伤的有效的预测因子和评价的定量指标。

在早期肝脏损害方面：本研究的12例COVID-19患者中，其肝胆B超均未见明显异常，但动态观察其肝功能指标，有1例重症患者入院后第7天出现轻度AST及ALT的升高，病情加重并起用了无创呼吸机治疗。后续复查仍有进行性升高，GGT、ALP等反映胆管损伤的指标并未升高。目前有报道显示生化指标中，也存在AST及ALT升高而ALP及GGT无明显升高[6, 13]，另有报道指出，COVID-19重症患者以ALT、AST、TBil升高多见，且多以继发性肝损伤为主，考虑2019-nCov直接损伤肝细胞的可能性不大[14-15]。其原因可能为：重症病例多存在全身炎症综合征；呼吸衰竭所致的缺氧性损伤；治疗中使用抗生及洛匹那韦利托抗病毒药引起的肝损伤等。另外，本研究动态观察其他肝脏生化指标中发现，ALB入院后出现进行性下降的趋势，而本入组病例均无慢性肝病、肾病，因此考虑与感染后消耗及营养不良相关。这提示COVID-19重症患者应及时地补充白蛋白等营养支持。所以，可通过动态密切监测COVID-19患者的肝功能情况，早期识别肝损害，及时给予干预治疗，有助于肝功能恢复，避免肝功能进行性恶化。

在早期肾脏损害方面：在目前有关肾功能损伤的59例新冠肺炎研究报道中[16]，指出存在蛋白尿比例为63%，血肌酐和尿素氮异常升高的比例为19%及27%，且肾脏CT均提示存在异常影像学改变。这提示COVID- 19患者存较普遍的肾脏损害，这或许是重症患者致死的原因之一。而在本研究中，所有患者的肾脏B超均未见异常，常用的肾功能检测指标血尿素及血肌酐在12例患者中均未见升高，因两者均需在肾功能明显下降时才出现升高，不适合用来早期评估肾功能的损伤，而通过计算肾小球滤过率、内生肌酐清除率及尿微量蛋白/尿肌酐比值，发现其异常率分别为：66.7%、41.7%、41.7%，这说明早期肾损伤已经存在，且发生率较高。另外，在肾功能损害的早期，肾小球滤过膜的电荷选择性降低，肾小球滤过膜上的滤孔孔径增大以及肾小球滤过膜带负电荷结构成分改变，从而导致尿微量白蛋白在尿液中排出增多，尿微量白蛋白是评价肾小球早期损害的敏感指标[17]，尿α1-微球蛋白是预测肾小管损伤的重要指标，在近曲小管重吸收，且不受pH影响，肾损害早期，由于肾小管重吸收功能降低，从而导致尿α1-微球蛋白排出增多，且其升高程度与肾小管损伤程度一致[18]。肾功能受损，肾小球滤过膜的通透性增加，首先使尿液中的白蛋白排出增加，随着病变的加重，尿液中的免疫球蛋白G的排泄也增加。因此，免疫球蛋白G可辅助反映肾小球滤过膜的损害程度[19]。转铁蛋白主要生理功能是运输铁，是一种带负电荷的蛋白，且其等电点高出白蛋白一个单位，正常情况下无法通过带正电荷的肾小球滤过膜，转铁蛋白作为早期肾小球损伤指标之一，主要反映肾小球滤过膜电荷选择屏障受损[20]。因此，本研究另通过检测患者尿液中的尿微量白蛋白、α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白G及尿转铁蛋白，联合分析能更有助于早期识别COVID-19的早期肾损伤。

2019-nCov的全基因测序中，79.5%与SARS-Cov的序列一致，有研究结果提示2019-nCov进入细胞的受体与SARS-Cov一样，都是血管紧张素转化酶2（ACE2）。ACE2是ACE同源物，其代谢底物Ang-（1-9）与Mas受体结合，引起血压下降、保护内皮、抗增殖、抑制纤维化、抗血管生成及抗肺泡上皮细胞凋亡[6, 8]。另有研究应用最新单细胞RNA测序技术，对人体中主要器官包括肺、心脏、消化道、肾、肝、膀胱的ACE2表达进行分析，提示心脏、肾、膀胱、回肠的ACE2表达与肺泡中的表达水平相当或更高，其中，以心肌细胞及肾近曲小管细胞表达水平为较高[21]。这或许是解释是本研究中早期肾脏、心脏部分发生的原因之一。本研究的12例患者在最新专家治疗共识的指导下，经氧疗等呼吸支持、适当补充电解质等营养支持、预防继发感染、抗病毒、增强免疫及中医综合治疗后，均好转出院。其中，专家组对心、肝、肾等重要器官的早期损伤的综合评估及早针对性治疗起到了关键的作用。如发现早期心肌损伤及早足量应用激素，并及时起用心肌保护、护肝、护肾等治疗，避免损伤进一步加重，另及时停用有心脏毒性、肝损伤、肾毒性的药物。在救治过程中不断总结经验，减少并发症的发生，改善患者预后具有重要的意义。

综上所述，COVID-19患者存在早期肾脏损伤较常见，通过计算eGFR、Ccr、UACR及检测患者的尿α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白G及尿转铁蛋白早期识别肾脏损伤；早期心脏损伤占一定比例，心电图新发改变、有条件行心脏彩超检查并应用斑点追踪技术检测GLS，识别COVID-19的早期心脏损害；早期肝损伤特别是肝细胞损伤比较少见，但仍需通过密切动态复查患者肝功能情况及早发现并起用护肝及支持治疗。

Biography

范景如, 主治医师, E-mail:178304039@qq.com

Funding Statement

汕头市第二批防治新冠肺炎项目(汕府科[2020]23号(2))

Contributor Information

范 景如 (Jingru FAN), Email: 178304039@qq.com.

郭 舜奇 (Shunqi GUO), Email: guosq@126.com.

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Articles from Journal of Southern Medical University are provided here courtesy of Editorial Department of Journal of Southern Medical University

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