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. 2020 Nov 6;80(11):1115–1122. doi: 10.1055/a-1270-7481

Update Breast Cancer 2020 Part 4 – Advanced Breast Cancer

Update Mammakarzinom 2020 Teil 4 – fortgeschrittenes Mammakarzinom

Hans Tesch 1, Volkmar Müller 2, Achim Wöckel 3, Johannes Ettl 4, Erik Belleville 5, Florian Schütz 6, Andreas Hartkopf 7, Marc Thill 8, Jens Huober 9, Peter A Fasching 10,✉, Hans-Christian Kolberg 11, Carla E Schulmeyer 10, Manfred Welslau 12, Friedrich Overkamp 13, Tanja N Fehm 14, Michael P Lux 15, Andreas Schneeweiss 16, Diana Lüftner 17, Wolfgang Janni 9
PMCID: PMC7647717  PMID: 33173239

Abstract

Substances with good effectiveness that intervene in specific signalling pathways have been used increasingly in recent years in the treatment of patients with advanced breast cancer, and new therapies and approaches have now been added, which actually relate to quite specific changes, such as the treatment of patients with HR+/HER2 tumours with a PIK3CA mutation. The treatment of patients with a BRCA1 or BRCA2 mutation has also been improved by the introduction of PARP inhibitors. Attempts are now being made increasingly to extend treatment indications based on molecular patterns, to identify other patients who could benefit from a treatment and to integrate the newly established treatment methods in existing therapy sequences. This review articles summarises the latest information in this connection.

Key words: advanced breast cancer, metastases, treatment, mutation testing, immunotherapy, PARP, CDK4/6, BRCA1/2, PD-L1

Introduction

In the last few years, a few targeted therapies have been developed for patients with metastatic breast cancer and subsequently introduced into clinical practice 1 ,  2 ,  3 ,  4 . Some of these therapies, such as the CDK4/6 inhibitors or pertuzumab and T-DM1, had already been developed for subgroups of patients that could be identified by immunohistochemistry. Other drugs, such as the PI3K inhibitor alpelisib or the PARP inhibitors, require testing for genetic changes in the tumour or in the germline in addition for the indication. This focused approach to ensure that patients are selected for whom effectiveness will be particularly high and that patients who do not have this characteristic are spared the side effects is the optimal procedure when introducing new drugs. This review article summarises the latest developments in advanced breast cancer and in the area of biomarkers based on the latest presentations (e.g., ASCO, AACR 2020) and publications.

Treatment of Patients with Advanced HER2-Positive Breast Cancer

Effective treatment of cerebral metastases

The treatment of patients with HER2-positive advanced breast cancer is characterised by the use of targeted anti-HER2 drugs 5 . Trastuzumab, pertuzumab and T-DM1 are very effective anti-HER2 drugs used in the treatment of HER2-positive breast cancer. The tyrosine kinase inhibitors lapatinib and neratinib also have their place. Just in the past year, the tyrosine kinase inhibitor tucatinib was presented through the prospective randomised phase III study HER2CLIMB 6 . In patients with advanced breast cancer, who all had pretreatment with trastuzumab, pertuzumab and T-DM1, a comparison between therapy with trastuzumab + capecitabine and tucatinib + trastuzumab + capecitabine showed that progression-free survival and overall survival were improved. A new analysis has now been presented, which focussed on the 291 patients who already had cerebral metastases at the start of the study. In these patients, a clinically significant advantage was seen for the triple combination. In patients who were treated with tucatinib + trastuzumab + capecitabine, the median CNS-related progression-free survival was prolonged from 4.2 to 9.9 months. The hazard ratio was 0.32 (95% CI: 0.22 – 0.48) 7 . The median overall survival was prolonged from 12.0 to 18.1 months. The hazard ratio was 0.58 (79% CI: 0.40 – 0.85). Similar differences between the treatment arms were also seen in groups of patients who had either active or stable brain metastases. It can be concluded that the addition of tucatinib to treatment with capecitabine and trastuzumab is also associated with a marked improvement of the clinical treatment situation in patients with cerebral metastases.

High activity in the area of treatment development for HER2-positive patients

Other anti-HER2 drugs, which are currently being developed for clinical use, include, for example, pyrotinib, margetuximab and trastuzumab-deruxtecan.

Slightly improved progression-free survival was shown for margetuximab, which is an anti-HER2 antibody optimised for ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 8 . In the case of this antibody, the ADCC is dependent on a germline variant of genes CD16 and CD32; patients who will benefit most from such therapy can possibly be identified with this.

An improvement in progression-free survival was found for treatment with pyrotinib and capecitabine compared with treatment with lapatinib and capecitabine 9 . This was confirmed in the PHOEBE phase III study 10 . In the study, after pretreatment with trastuzumab and taxanes, patients were treated either with lapatinib and capecitabine or with pyrotinib and capecitabine. The median progression-free survival was prolonged from 6.8 to 12.5 months (hazard ratio: 0.39; 95% CI: 0.56).

Many studies are currently being conducted with the antibody-drug conjugate (ADC) trastuzumab-deruxtecan. In a single-arm early phase I/II study, this anti-HER2 ADC produced a median progression-free survival of 14.8 months (95% CI: 13.8 – 16.9), even after several previous treatment lines 11 . This drug could also be effective in patients with low expression of HER2 (score 1+ or 2+). It is therefore being tested not only in HER2-positive patients (e.g., in the post-neoadjuvant therapy setting, in the metastatic situation after T-DM1 and in comparison with T-DM1, and others), but also in patients with an expression of HER2 that suffices to bind the antibody but without classic overexpression of HER2.

Treatment of Patients with Advanced TNBC or BRCA-Associated Breast Cancer

Immunotherapies

Since atezolizumab in combination with nab-paclitaxel is already licensed in the first treatment line for patients with metastatic breast cancer, the results of the KEYNOTE-355 study, which tests the PD-1 antibody pembrolizumab also in the first treatment line, have also been published 45 .

The KEYNOTE-355 study included patients with advanced TNBC who had not yet had any pretreatment in the metastatic stage. The study compared a combination of chemotherapy and pembrolizumab with chemotherapy alone. The permitted chemotherapy included nab-paclitaxel, paclitaxel or gemcitabine/carboplatin. The study design is shown in Fig. 1 . The primary study aim was the progression-free survival, for which a hierarchical procedure was chosen with regard to PD-L1 testing (for a summary of PD-L1 testing see 12 ). This means that the population that has a CPS score ≥ 10 is tested primarily and if significance is reached, the greater population with a CPS score of ≥ 1 was tested. A total of 847 patients were randomised, of whom 566 were to be treated with pembrolizumab + chemotherapy and 281 with chemotherapy alone (2 : 1 randomisation).

Fig. 1.

Fig. 1

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 KEYNOTE-355 study design. a Pembrolizumab 200 mg intravenous (i. v.) every 3 weeks (Q3W); b Chemotherapy dosing regimens are as follows: nab-paclitaxel 100 mg/m 2 i. v. on days 1, 8, and 15 every 28 days, paclitaxel 90 mg/m 2 i. v. on days 1, 8, and 15 every 28 days, gemcitabine 1000 mg/m 2 /carboplatin AUC 2 on days 1 and 8 every 21 days; c Normal saline; d Treatment may be continued until confirmation of progressive disease; e Based on RECIST v 1.1 assessed by a central imaging vendor; f PD-L1 assessed at a central laboratory using PD-L1 ICH 22C3 pharmDx assay and measured using the combined positive score (CPS; number of PD-L1-positive tumour cells, lymphocytes, and macrophages divided by total number of tumour cells × 100); g To be presented at a later date. CNS: central nervous system; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PD-L1: programmed death ligand 1; R: randomized; TNBC: triple-negative breast cancer.

Of the 847 patients, 323 had a CPS score of ≥ 10 (38.1%) and 636 patients had a CPS score > 1% (75.1%).

The primary study aim was reached when the CPS ≥ 10 tumours were analysed. In this TNBC cohort the addition of pembrolizumab to the chemotherapy prolonged the median PFS from 5.6 to 9.7 months. The hazard ratio was 0.65 (95% CI: 0.49 – 0.86, p = 0.0012). The population with CPS ≥ 1 could therefore be examined. Here the median PFS was 5.6 vs. 7.6 months and the hazard ratio was 0.74 (95% CI: 0.61 – 0.90, p = 0.0014). Since the required p-value in these multiple consecutively planned tests was 0.0011, this result was not formally statistically significant. The Kaplan-Meier curves of these analyses are shown in Fig. 2 and 3 . Analyses of overall survival are not yet available. There was no new information about the side effect profile. Thus, data are now available showing that pembrolizumab can be combined with different chemotherapy drugs in the KEYNOTE-355 treatment situation.

Fig. 2.

Fig. 2

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 Progression-free survival in the KEYNOTE-355 study in the population of patients with a tumour CPS score of ≥ 10 (primary analysis). a Prespecified p-value boundary of 0.00411 not met. Hazard ratio (CI) analysed based on a Cox regression model with treatment as a covariate stratified by the randomization stratification factors. Data cut-off December 11, 2019. HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

Fig. 3.

Fig. 3

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 Progression-free survival in the KEYNOTE-355 study in the population of patients with a tumour and CPS score of ≥ 1. a Prespecified p-value boundary of 0.00411 not met. Hazard ratio (CI) analysed based on a Cox regression model with treatment as a covariate stratified by the randomization stratification factors. Data cut-off December 11, 2019. HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

Chemotherapy as a trigger of an immune response

For some chemotherapy agents and certain dosing schedules it is already known that modulation of the immune system can take place 13 . Eribulin and vinorelbine are two of these drugs for which it is suspected that they can have an immunological effect in this way. In a preclinical study, for instance, triple-negative breast cancer cell lines were incubated together with immune cells of the innate immune defence system with eribulin, vinorelbine, docetaxel, paclitaxel and ixabepilone and the immune reaction was measured using the gene expression profile of cytokines and immune checkpoint genes. This showed that eribulin and vinorelbine but not the taxanes can stimulate interferon expression in the immune cells 14 .

Against this background, combinations of checkpoint inhibitors with these chemotherapy drugs would be of particular interest. In the phase-I/II ENHANCE1 study a combination of eribulin and pembrolizumab was tested for toxicity and efficacy 15 . This study included 167 patients with advanced TNBC with 0 – 2 previous treatments. No new unexpected toxicities were seen in addition to those that were expected because of the eribulin therapy or pembrolizumab therapy. A response rate of 25.8% was seen in patients in the first treatment line and in 21.8% in higher treatment lines 15 . These response rates are promising and thus this combination could be further developed in further phase III studies.

PARP inhibitors in patients with HRD markers other than BRCA1 and BRCA2

The PARP inhibitors olaparib and talazoparib are licensed for the treatment of HER2-negative patients with advanced breast cancer if a germline BRCA1/2 mutation has been found 16 ,  17 , which is the case in ca. 10% of cases of TNBC and in ca. 4 – 5% of HER2-negative HR-positive patients 18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 . For veliparib, which can be combined with chemotherapy in a nearly regular dose, it was shown that the addition of veliparib to chemotherapy with carboplatin and paclitaxel can improve the prognosis of patients with HER2-negative advanced breast cancer if a BRCA1/2 germline mutation had been found 23 (BROCADE study).

A small phase II study has now been reported (SWOG S1416), which treated HER2-negative patients either with veliparib and cisplatin or with cisplatin alone. Patients were included if they were treated in the first or second treatment line and could be assigned to one of the following groups 46 .

  • Group 1 (germline BRCA group): germline mutation in BRCA1/2

  • Group 2 (BRCA-like group): tumour mutation in BRCA1/2, germline mutation in one of 36 DNA repair genes (BROCA-HR), BRCA1 promoter hypermethylation, myChoice score of ≥ 42

  • Group 3 (BRCA-unlike): patients could not be assigned to either of the other two groups.

The study design is shown in Fig. 4 . The addition of veliparib did not confer any benefit in the group of BRCA-unlike patients, and also not in the group of patients with a BRCA1/2 germline mutation. The absence of a difference in the group of patients with the BRCA1/2 germline mutation was initially surprising, but it must be considered that this group of 37 patients was small and that olaparib and talazoparib had been licensed during the study for the treatment of patients with a BRCA1/2 germline mutation. In the BRCA-like group (group 2), however, a statistically significant difference was seen with a median progression-free survival of 4.2 months in patients treated with cisplatin and 5.9 months in patients who had been treated with cisplatin + veliparib (hazard ratio: 0.53; 95% CI: 0.34 – 0.83). This shows that apart from the group of patients with a germline mutation in BRCA1/2 there are other BRCA-like characteristics (HRD score, mutations in other genes, BRCA1 hypermethylation) that could define efficacy of PARP inhibitors.

Fig. 4.

Fig. 4

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 SWOG-S1416 study design. a TNBC defined as oestrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR) immunohistochemical (ICH) nuclear staining of ≤ 1% and HER2 negative per ASCO/CAP guidelines; b Randomization stratified by number of prior cytotoxic regimens for metastatic disease (0 vs. 1). BID: bis in die; MBC: metastatic breast cancer; TNBC: triple-negative breast cancer. Modified after: 46 .

The TBCRC-048 study (Olaparib Extended Study) is another small phase II study, which addressed a similar question 24 . Patients were included in this study who had a germline or tumour mutation in one of the following genes: ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D and other unnamed genes or a somatic tumour mutation in BRCA1/2. The patients were treated with olaparib monotherapy. Most germline mutations (87% of the patients) were found in ATM, CHEK2, PALB2 or tumour mutations in BRCA1/2 . The response rate was 33% in the group of patients who had a germline mutation outside BRCA1/2. It was interesting that all 11 patients in whom a germline PALB2 mutation was present benefited from the olaparib therapy (ORR 82%, CBR 100%). In patients with a tumour mutation in BRCA1 or BRCA2 31% had a response to the olaparib therapy 24 .

Treatment of Patients with Advanced HER2-Negative, Hormone Receptor-Positive Breast Cancer

Aromatase inhibitor or fulvestrant as combination partner in the hormone-sensitive situation

The therapy sequence in patients with advanced HER2-negative hormone receptor-positive breast cancer is becoming ever more important given the increasing treatment options 25 , 26 , 27 . Not only the sequence in the metastatic situation is of importance but also the way anti-hormone therapies are used in the adjuvant setting. Treatment with CDK4/6 inhibitors has become established as standard in the first treatment line of advanced breast cancer. The efficacy of this treatment has been confirmed both in combination with aromatase inhibitors and with fulvestrant. The choice of endocrine combination partner is particularly important, however, because treatments after the CDK4/6 inhibitors could possibly use fulvestrant as combination partner. The efficacy of the PI3K inhibitor alpelisib was already established some time ago in the SOLAR-1 study. In this study, a combination of fulvestrant with alpelisib was compared with fulvestrant therapy alone 28 . Progression-free survival was prolonged from 5.7 months to 11.0 months in patients with PIK3CA mutations. The combination partner fulvestrant could thus be of benefit in the second therapy line after CDK4/6 inhibitors for possible treatment with the PI3K inhibitor alpelisib. The CDK4/6 inhibitors are effective in different treatment situations both in combination with fulvestrant or aromatase inhibitors 29 ,  30 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 . The 3 studies that recruited hormone-sensitive patients and tested a combination with an aromatase inhibitor (MONALEESA-2, MONARCH-3 and PALOMA-2) all had as a requirement that the patients had no progression on (neo-) adjuvant therapy and that the conclusion of the (neo-) adjuvant therapy had to be at least 12 months previously 32 ,  34 ,  36 . Against this background, these studies showed a clear benefit for disease-free survival even when an aromatase inhibitor was again combined with a CDK4/6 inhibitor in the metastatic situation. Nevertheless, real-world data suggest that fulvestrant is often preferred as anti-hormonal therapy in the first palliative treatment line for recurrence 25 . In this connection, the PARSIFAL study published at ASCO 2020 is of particular importance 38 . This study compared treatment with palbociclib + fulvestrant in this described hormone-sensitive situation (similar to MONALEESA-2, MONARCH-3, PALOMA-2) with treatment with palbociclib-letrozole. The primary study aim was progression-free survival. 486 patients in total were included and randomised 1 : 1. A statistically significant difference was not found between the two arms with regard to progression-free survival (hazard ratio = 1.13 [95% CI: 0.89 – 1.45]). There was also no difference with regard to overall survival, where the hazard ratio was 1.0 (95% CI: 0.68 – 1.48) 38 . When interpreting these data, it must be borne in mind that this study initially investigated fulvestrant for superiority, which was not demonstrated. This study then looked at non-inferiority, which likewise was not confirmed. A treatment decision should always therefore depend on the overall view of the disease and the planned therapy sequences.

Alpelisib after CDK4/6 inhibitor treatment

In the Solar-1 study, which showed an improvement in PFS by addition of alpelisib in patients with a PIK3CA mutation of the tumour, only a few patients had received previous treatment with a CDK4/6 inhibitor. Only 7 patients received treatment with alpelisib and fulvestrant and 10 patients received placebo and fulvestrant. The median progression-free survival was 5.5 months in patients treated with alpelisib and 1.8 months in those who had been treated with fulvestrant alone 28 . It is therefore clear that better evidence was needed for this group of patients. This evidence was delivered by the recently presented BYLIEVE study in which patients were included who were to be treated again with anti-hormonal therapy following treatment with a CDK4/6 inhibitor 39 . This non-randomised study consisted of several cohorts, of which only cohort A has been presented to date. Cohort A included 112 patients who had previously received treatment with a CDK4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor. In the BYLIEVE study all patients received the combination of alpelisib and fulvestrant. Naturally, a tumour mutation in the PIK3CA gene had to be found in all patients. The primary end point was the number of patients who had no breast cancer disease progression after 6 months. This number was 50.4% (95% CI: 41.2 – 59.6). The median progression-free survival (secondary end point) was 7.3 months (95% CI: 5.6 – 8.3) 39 . It should be noted critically, however, that the BYLIEVE study is not a prospective randomised study that compares the combined treatment consisting of alpelisib and anti-hormonal therapy with a different therapy. Overall, treatment with alpelisib and fulvestrant could represent the preferred treatment option after therapy with a CDK4/6 inhibitor based on the available data for patients with a PIK3CA mutation in the tumour. With regard to the side effects, it must be noted that clinically significant hyperglycaemic episodes and skin rashes occur in approximately one third of the patients, often necessitating interdisciplinary management.

Biomarkers

Tumour mutational burden and pembrolizumab

The KEYNOTE-119 study is a study in which patients with advanced TNBC in later treatment lines were treated either with pembrolizumab alone or with chemotherapy 40 . Even though the primary study aim, namely, superiority of pembrolizumab compared with chemotherapy, was not reached, the study showed clearly that pembrolizumab was all the more effective the higher the CPS score was (PD-L1 positivity in immune cells and tumour) 40 . The median overall survival was 14.9 months in patients with a CPS ≥ 20 and 12.7 months in patients with a CPS ≥ 10, 10.7 and 9.9 months with CPS ≥ 1, when no limitations were made with regard to the CPS scores 40 .

The tumour mutational burden (TMB) was also discussed in this context as a biomarker for the response to immunotherapy 41 ,  42 ,  43 ,  44 . The TMB status of 253 of the 601 patients in the KEYNOTE-119 study was determined. 26 patients (10.3%) had a TMB ≥ 10 mutations per megabase pair (mut/Mb). The response rate with pembrolizumab was numerically higher (14.3%) in patients with a high TMB than in patients with a low TMB (12.7%). The difference between the two treatment arms (pembrolizumab vs. chemotherapy) with regard to overall survival also appeared to be greater in patients with a high TMB (hazard ratio: 0.58; 95% CI: 0.21 – 1.57) than in patients with a low TMB (hazard ratio: 0.81; 95% CI: 0.61 – 1.07).

Whether and how TMB can be established as a biomarker in patients with breast cancer remains to be seen.

Outlook

Tucatinib and trastuzumab-deruxtecan are two substances that are entering clinical practice for HER2-positive advanced breast cancer. This could further markedly improve the treatment situation of patients with a HER2-positive tumour. In patients with TNBC, a therapy advantage was shown with pembrolizumab for a second checkpoint inhibitor (after atezolizumab) in first-line therapy. With regard to treatment with PARP inhibitors an attempt is being made to expand the treatment indication to other mutations or HRD signals. For HER2-negative HR-positive tumours, following CDK4/6 inhibitor therapy, a further targeted therapy (PI3K inhibition) has entered clinical practice with alpelisib. The trend of the last few years is thus confirmed, showing that drug development is progressing at high speed and hardly a year passes in which new substances are not presented for all subtypes of metastatic breast cancer with promising new data from clinical studies.

Acknowledgements

This work was developed in part as a result of support from Pfizer and Hexal, as well as the PRAEGNANT network, which is supported by Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, Astra Zeneca and Novartis. None of the companies played a part in drafting this manuscript. The authors alone are responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Pfizer und Hexal sowie des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, Astra Zeneca und Novartis unterstützt wird. Keine der Firmen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novonordisc, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro, Teva. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva, Daiichi-Sankyo and travel support from Astra, Celgene, Daiichi-Sankyo, Lilly, Novartis, Pfizer, Teva, Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro, Teva T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, and AstraZeneca M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. J. H. reports receiving speakers bureau honoraria from Celgene, Novartis, and Roche, and is a consultant/advisory board member for Amgen, Celgene, Novartis and Roche./ A. D. H. hat von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo und Hexal und Pfizer Honorare für Referenten- und Beratungstätigkeiten erhalten. F. O. hat von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novonordisc, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro und Teva Honorare für Referenten- und Beratungstätigkeiten erhalten. H.-C. K. hat von Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health Honorare erhalten. P. A. F. hat von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva Honorare erhalten. Seine Institution betreibt Forschung mit finanzieller Unterstützung durch Novartis und Biontech. H. T. hat von Novartis, Roche, Celgene, Teva und Pfizer Honorare und von Roche, Celgene und Pfizer Reisebeihilfen erhalten. J. E. hat von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva und Daiichi-Sankyo Honorare und von Astra, Celgene, Daiichi-Sankyo, Lilly, Novartis, Pfizer, Teva und Pierre Fabre Reisebeihilfen erhalten. M. P. L. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai Vortragshonorare erhalten. V. M. hat von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva und Janssen-Cilag Honorare für Referententätigkeiten und von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo und Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar Beratungshonorare erhalten. E. B. hat von Novartis, Hexal und onkowissen.de für Beratungstätigkeiten, Leitung klinischer Forschung oder medizinische Schulungsaktivitäten Honorare erhalten. A. S. hat von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH Honorare erhalten. W. J. hat von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi und Tesaro Honorare und Forschungszuschüsse erhalten. F. S. hat für Novartis, Lilly, Amgen und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer Vortragshonorare erhalten. A. W. hat für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro und Eisai in Beratungsgremien mitgewirkt und von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche und Celgene Vortragshonorare erhalten. D. L. hat von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro und Teva Honorare erhalten. T. N. F. hat für Amgen, Daichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer Vortragshonorare erhalten. M. T. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health und AstraZeneca Vortragshonorare erhalten. M. W. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt. J. H. berichtet, von Celgene, Novartis, und Roche Honorare für Referententätigkeiten erhalten zu haben und ist Berater/Beiratsmitglied von Amgen, Celgene, Novartis und Roche.

References/Literatur

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Update Mammakarzinom 2020 Teil 4 – fortgeschrittenes Mammakarzinom

Zusammenfassung

Nachdem in den letzten Jahren bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zunehmend Substanzen mit einer guten Effektivität zum Einsatz kommen, welche spezifische Signalwege angreifen, sind nun neue Therapien und Ansätze hinzugekommen, die sich tatsächlich auf ganz spezifische Veränderungen beziehen wie die Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2− Tumoren mit einer PIK3CA -Mutation. Ebenso ist die Behandlung von Patientinnen mit einer BRCA1- oder BRCA2 -Mutation durch die Einführung der PARP-Inhibitoren verbessert worden. Nun wird zunehmend versucht, Therapieindikationen aufgrund molekularer Muster auszudehnen und weitere Patientinnen zu identifizieren, die von einer Therapie profitieren könnten, und die neu etablierten Therapiemethoden in bestehende Therapiesequenzen einzubinden. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Erkenntnisse in diesem Zusammenhang zusammen.

Schlüsselwörter: fortgeschrittenes Mammakarzinom, Metastasen, Therapie, Mutationstestung, Immuntherapie, PARP, CDK4/6, BRCA1/2, PD-L1

Einführung

In den letzten Jahren sind einige zielgerichtete Therapien für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs entwickelt und sukzessive in die klinische Praxis eingeführt worden 1 ,  2 ,  3 ,  4 . Einige dieser Therapien sind bereits für immunhistochemisch identifizierbare Subgruppen von Patientinnen entwickelt worden, wie z. B. die CDK4/6-Inhibitoren oder Pertuzumab und T-DM1. Andere Medikamente wie der PI3K-Inhibitor Alpelisib oder die PARP-Inhibitoren erfordern für die Indikationsstellung zusätzlich eine Testung auf genetische Veränderungen im Tumor oder in der Keimbahn. Dieses zielgerichtete Vorgehen, dass Patientinnen mit einer besonders hohen Effektivität ausgewählt werden und den Patientinnen, welche dieses Merkmal nicht aufweisen, die Nebenwirkungen erspart werden, ist das optimale Vorgehen bei der Einführung neuer Medikamente. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Entwicklungen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom und auf dem Feld der Biomarker zusammen vor dem Hintergrund neuester Präsentationen (z. B. ASCO, AACR 2020) und Publikationen.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom

Effektive Behandlung von Hirnmetastasen

Die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positiven, fortgeschrittenen Mammakarzinomen ist durch den Einsatz von zielgerichteten Anti-HER2-Medikamenten geprägt 5 . Mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 sind bereits sehr effektive Anti-HER2-Medikamente bei der Behandlung von HER2-positivem Mammakarzinom im Einsatz. Auch die Tyrosinkinase-Inhibitoren Lapatinib und Neratinib haben ihren Stellenwert. Bereits im letzten Jahr wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Tucatanib durch die prospektiv randomisierte Phase-III-Studie HER2CLIMB vorgestellt 6 . Bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die alle eine Vortherapie mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 hatten, zeigte ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Trastuzumab + Capecitabin und Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin, dass das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert werden konnten. Nun wurde eine neue Analyse vorgestellt, die sich auf die 291 Patientinnen fokussierte, bei welchen zum Studienstart bereits Hirnmetastasen vorlagen. Bei diesen Patientinnen konnte ein klinisch relevanter Vorteil für die Dreifachkombination gesehen werden. Bei Patientinnen, welche mit Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin behandelt wurden, konnte das mediane ZNS-bezogene progressionsfreie Überleben von 4,2 auf 9,9 Monate verlängert werden. Die Hazard Ratio betrug 0,32 (95%-KI: 0,22 – 0,48) 7 . Auch das mediane Gesamtüberleben konnte von 12,0 auf 18,1 Monate verlängert werden. Die Hazard Ratio betrug 0,58 (79%-KI: 0,40 – 0,85). Ähnliche Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen konnten auch in den Patientinnengruppen gesehen werden, welche entweder aktive oder stabile Hirnmetastasen hatten. Es kann geschlussfolgert werden, dass die Hinzunahme von Tuctinib zu einer Therapie mit Capecitabin und Trastuzumab auch in der Gruppe von Patientinnen mit Hirnmetastasen eine deutliche Verbesserung der klinischen Behandlungssituation mit sich bringt.

Hohe Aktivität auf dem Gebiet der Therapieentwicklung für HER2-positive Patientinnen

Weitere Anti-HER2-Medikamente, welche zurzeit für den Einsatz für die Klinik entwickelt werden, sind z. B. Pyrotinib, Margetuximab und Trastuzumab-Deruxtecan.

Für Margetuximab, ein für die ADCC (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität) optimierter Anti-HER2-Antikörper, konnte ein leicht verbessertes progressionsfreies Überleben gezeigt werden 8 . Bei diesem Antikörper ist die ADCC abhängig von einer Keimbahnvariante der Gene CD16 und CD32; damit können ggf. die Patientinnen identifiziert werden, die am meisten von einer solchen Therapie profitieren.

Für eine Therapie mit Pyrotinib und Capecitabin wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit einer Therapie mit Lapatinib und Capecitabin nachgewiesen 9 . Dies konnte in der Phase-III-Studie PHOEBE bestätigt werden 10 . In der Studie wurden Patientinnen nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab und Taxanen entweder mit einer Therapie mit Lapatinib und Capecitabin oder mit Pyrotinib und Capecitabin behandelt. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte von 6,8 auf 12,5 Monate verlängert werden (Hazard Ratio: 0,39; 95%-KI: 0,56).

Viele Studien werden zurzeit mit dem Antikörper-Medikament-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC) Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Dieses Anti-HER2-ADC konnte in einer einarmigen frühen Phase-I/II-Studie auch nach mehreren Vorbehandlungslinien ein medianes progressionsfreies Überleben von 14,8 Monaten (95%-KI: 13,8 – 16,9) bewirken 11 . Dieses Medikament könnte auch eine Wirksamkeit haben bei Patientinnen mit einer niedrigen Expression von HER2 (Score 1+ oder 2+). Deswegen wird es nicht nur in der HER2-positiven Therapiesituation getestet (z. B. in der post-neoadjuvanten Therapiesituation, in der metastasierten Situation nach T-DM1 und im Vergleich mit T-DM1, und anderen), sondern auch bei Patientinnen mit einer Expression von HER2, die ausreicht, um den Antikörper zu binden, jedoch keine klassische Überexpression von HER2 haben.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC oder BRCA-assoziiertem Mammakarzinom

Immuntherapien

Nachdem in der 1. Therapielinie für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bereits zugelassen ist, sind nun die Daten der KEYNOTE-355-Studie veröffentlicht worden, die den PD-1-Antikörper Pembrolizumab auch in der 1. Therapielinie testet.

Die KEYNOTE-355-Studie hat Patienten mit fortgeschrittenen TNBC eingeschlossen, die im metastasierten Stadium noch keine Vorbehandlung hatten. Verglichen wurde eine Kombination aus Chemotherapie und Pembrolizumab mit einer alleinigen Chemotherapie 45 . Als Chemotherapie konnte eingesetzt werden: nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin. Das Studiendesign ist in Abb. 1 dargestellt. Das primäre Studienziel war das progressionsfreie Überleben, wobei hierfür in Bezug auf die PD-L1-Testung (Zusammenfassung zur PD-L1-Testung siehe 12 ) ein hierarchisches Vorgehen gewählt wurde. Dies bedeutet, dass primär die Population untersucht wurde, die einen CPS-Score ≥ 10 hat, und, falls hier eine Signifikanz erreicht wurde, auch die größere Population mit einem CPS-Score von ≥ 1 getestet wurde. Insgesamt wurden 847 Patientinnen randomisiert, von denen 566 mit Pembrolizumab + Chemotherapie und 281 mit Chemotherapie alleine (2 : 1-Randomisation) behandelt werden sollten.

Abb. 1.

Abb. 1

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 Studiendesign der KEYNOTE-355-Studie. a Pembrolizumab 200 mg intravenös (i. v.) alle 3 Wochen (Q3W); b Chemotherapieregimes wie folgt: nab-Paclitaxel 100 mg/m 2 i. v. an Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage, Paclitaxel 90 mg/m 2 i. v. an Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage, Gemcitabin 1000 mg/m 2 /Carboplatin AUC 2 an Tag 1 und 8 alle 21 Tage; c isotonische Kochsalzlösung; d Behandlung kann bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression fortgesetzt werden; e basierend auf RECIST v. 1.1, von einem zentralen Bildgebungsanbieter ausgewertet; f PD-L1 wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung des Assays PD-L1 ICH 22C3 pharmDx bewertet und gemessen mithilfe des kombinierten positiven Scores (CPS; Anzahl der PD-L1-positiven Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen geteilt durch die Gesamtzahl der Tumorzellen × 100); g wird zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt. ZNS: zentrales Nervensystem; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PD-L1: Programmed Death Ligand 1; R: randomisiert; TNBC: triple-negativer Brustkrebs. Modifiziert nach: 45 .

Von den 847 Patientinnen hatten 323 einen CPS-Score von ≥ 10 (38,1%), 636 Pat. wiesen einen CPS-Score > 1% auf (75.1%).

Bei der Analyse der CPS ≥ 10 Tumoren wurde das primäre Studienziel erreicht. In dieser TNBC-Kohorte verlängerte die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie das PFS von median 5,6 auf 9,7 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,65 (95%-KI: 0,49 – 0,86, p = 0,0012). Somit konnte die Population mit einem CPS ≥ 1 untersucht werden. Hier lagen die medianen PFS-Zeiten bei 5,6 vs. 7,6 Monaten, und die Hazard Ratio lag bei 0,74 (95%-KI: 0,61 – 0,90, p = 0,0014). Da der geforderte p-Wert bei diesen multiplen nacheinander geplanten Tests bei 0,0011 lag, war dieses Ergebnis formal statistisch nicht signifikant. Die Kaplan-Meier-Kurven dieser Analysen sind in Abb. 2 und 3 dargestellt. Auswertungen zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Neue Erkenntnisse über das Nebenwirkungsprofil sind nicht beobachtet worden. Somit liegen nun Daten vorn, dass Pembrolizumab mit verschiedenen Chemotherapien in der Therapiesituation der KEYNOTE-355 kombiniert werden kann.

Abb. 2.

Abb. 2

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 Progressionsfreies Überleben in der KEYNOTE-355-Studie in der Population der Patientinnen mit einem Tumor-CPS-Score von ≥ 10 (primäre Analyse). a Vordefinierte p-Wert-Grenze von 0,00411 nicht erreicht. Hazard Ratio (KI), analysiert auf der Grundlage eines Cox-Regressionsmodells mit Behandlung als Kovariate, stratifiziert durch die Stratifizierungsfaktoren bei Randomisierung. Datenstichtag 11. Dezember 2019. HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall. Modifiziert nach: 45 .

Abb. 3.

Abb. 3

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 Progressionsfreies Überleben in der KEYNOTE-355-Studie in der Population der Patientinnen mit einem Tumor- und CPS-Score von ≥ 1. a Vordefinierte p-Wert-Grenze von 0,00411 nicht erreicht. Hazard Ratio (KI), analysiert auf der Grundlage eines Cox-Regressionsmodells mit Behandlung als Kovariate, stratifiziert durch die Stratifizierungsfaktoren bei Randomisierung. Datenstichtag 11. Dezember 2019. HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall. Modifiziert nach: 45 .

Chemotherapien als Induktoren einer Immunantwort

Für einige Chemotherapien und gewisse Verabreichungsschemata ist bereits bekannt, dass eine Modulation des Immunsystems stattfinden kann 13 . Eribulin und Vinorelbin sind 2 dieser Medikamente, für die vermutet wird, dass sie so eine immunologische Wirkung haben können. In einer präklinischen Studie wurden z. B. triple-negative Brustkrebszelllinien zusammen mit Immunzellen der angeborenen Immunabwehr mit Eribulin, Vinorelbin, Docetaxel, Paxlitaxel und Ixabepilon inkubiert und die Immunreaktion anhand des Genexpressionsprofils von Zytokinen und Immuncheckpoint-Genen gemessen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Eribulin und Vinorelbin, nicht aber die Taxane eine Interferon-Expression in den Immunzellen anregen können 14 .

Vor diesem Hintergrund wären Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren mit diesen Chemotherapien von besonderem Interesse. In der Phase-I/II-Studie ENHANCE1 wurde eine Kombination von Eribulin und Pembrolizumab auf Toxizität und Wirksamkeit getestet 15 . In diese Studie konnten 167 Patientinnen mit fortgeschrittenen TNBC eingeschlossen werden mit 0 – 2 vorherigen Therapien. Es zeigten sich keine neuen unerwarteten Toxizitäten zusätzlich zu denen, die aufgrund der Eribulin-Therapie oder der Pembrolizumab-Therapie erwartet wurden. Bei Patientinnen in der 1. Therapielinie konnte eine Ansprechrate von 25,8% und in höheren Therapielinien von 21,8% gesehen werden 15 . Diese Ansprechraten sind vielversprechend und somit könnte diese Kombination in zusätzlichen Phase-III-Studien weiterentwickelt werden.

PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit anderen HRD-Marken als BRCA1 und BRCA2

Die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib sind für die Behandlung von HER2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen, wenn eine Keimbahn-BRCA1/2-Mutation nachgewiesen worden ist 16 ,  17 , was in ca. 10% der Fälle bei TNBC und in ca. 4 – 5% bei HER2-negativen HR-positiven Patientinnen der Fall ist 18 , 19 , 20 , 21 , 22 . Für Veliparib, das mit einer Chemotherapie in fast regulärer Dosis kombiniert werden kann, konnte nachgewiesen werden, dass die Hinzunahme von Veliparib zu einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel die Prognose von Patientinnen mit HER2-negativem, fortgeschrittenem Mammakarzinom verbessern kann, wenn eine BRCA1/2-Mutation der Keimbahn nachgewiesen worden war 23 (BROCADE-Studie).

Nun ist über eine kleine Phase-II-Studie berichtet worden (SWOG S1416), die HER2-negative Patientinnen entweder mit Veliparib und Cisplatin oder mit Cisplatin alleine behandelt hatte. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen, wenn sie in der 1. oder 2. Therapielinie behandelt wurden und einer der folgenden Gruppen zugeordnet werden konnten 46 .

  • Gruppe 1 (Keimbahn-BRCA-Gruppe): Keimbahnmutation in BRCA1/2

  • Gruppe 2 (BRCA-ähnliche Gruppe): Tumormutation in BRCA1/2, Keimbahn-Mutation in einem von 36 DNA-Reparaturgenen (BROCA-HR), BRCA1-Promoter-Hypermethylierung, myChoice Score von ≥ 42

  • Gruppe 3 (BRCA unähnlich): Patientinnen konnten keiner der beiden anderen Gruppen zugeordnet werden.

Das Studiendesign ist in Abb. 4 gezeigt. Die Hinzunahme von Veliparib brachte keinen Vorteil in der Gruppe der BRCA-unähnlichen Patientinnen, aber auch nicht in der Gruppe der Patientinnen mit einer BRCA1/2-Keimbahnmutation. Ein fehlender Unterschied in der Gruppe der Patientinnen mit der BRCA1/2-Keimbahnmutation überraschte zunächst, jedoch muss bedacht werden, dass die Gruppe dieser Patientinnen mit 37 Patientinnen klein war, und während der Studiendurchführung Olaparib und Talazoparib für die Behandlung für Patientinnen mit einer BRCA1/2-Keimbahnmuation zugelassen worden waren. In der BRCA-ähnlichen Gruppe (Gruppe 2) konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied gesehen werden mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 4,2 Monaten bei mit Cisplatin behandelten Patientinnen und 5,9 Monate bei Patientinnen, die mit Cisplatin + Veliparib behandelt worden waren (Hazard Ratio: 0,53; 95%-KI: 0,34 – 0,83). Dies zeigt, dass außer der Gruppe der Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1/2 auch andere BRCA-ähnliche Charakteristika (HRD-Score, Mutationen in anderen Genen, BRCA1 -Hypermethylierung) existieren, die eine Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren definieren könnten.

Abb. 4.

Abb. 4

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 Studienschema der SWOG-S1416-Studie. a TNBC definiert als immunhistochemische (ICH) Färbung für Östrogenrezeptoren (ER) und Progesteronrezeptoren (PgR) von ≤ 1% und HER2-negativ gemäß ASCO/CAP-Leitlinien; b Randomisierung stratifiziert nach Anzahl früherer zytotoxischer Therapien bei metastasierter Erkrankungen (0 vs. 1). BID: bis in die, 2 × tägl.; MBC: metastasierter Brustkrebs; TNBC: triple-negativer Brustkrebs. Modifiziert nach: 46 .

Eine weitere kleine Phase-II-Studie, die sich mit einer ähnlichen Fragestellung beschäftigt hat, ist die TBCRC-048-Studie (Olaparib Extended Study) 24 . In diese Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die eine Keimbahn- oder Tumormutation in einem der folgenden Gene aufwiesen: ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D und weitere nicht genannte Gene oder eine somatische Tumormutation in BRCA1/2 aufweisen. Behandelt wurden die Patientinnen mit Olaparib-Monotherapie. Die meisten Keimbahnmutationen (87% der Patientinnen) wurden gefunden in ATM, CHEK2, PALB2 oder Tumormutationen in BRCA1/2 . Die Ansprechrate betrug 33% in der Gruppe der Patientinnen, die eine Keimbahnmutation außerhalb BRCA1/2 hatten. Interessant war, dass alle 11 Patientinnen, bei denen eine Keimbahn-PALB2-Mutation vorlag, von der Olaparib-Therapie profitierten (ORR 82%, CBR 100%) Bei den Patientinnen mit einer Tumormutation in BRCA1 oder BRCA2 zeigten 31% ein Ansprechen auf die Olaparib-Therapie 24 .

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom

Aromatasehemmer oder Fulvestrant als Kombinationspartner in der hormonsensiblen Situation

Die Therapiesequenz bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom wird vor dem Hintergrund der zunehmenden Therapieoptionen immer wichtiger 25 , 26 , 27 . Hierbei ist nicht nur die Sequenz in der metastasierten Situation von Bedeutung, sondern auch die Art der Nutzung der Antihormontherapien in der adjuvanten Situation. In der 1. Therapielinie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms hat sich eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren als Standard etabliert. Diese Therapie ist sowohl in Kombination mit Aromatasehemmern als auch Fulvestrant in ihrer Wirksamkeit bewiesen. Die Wahl der endokrinen Kombinationspartner ist jedoch von besonderer Bedeutung, weil Therapien nach den CDK4/6-Inhibitoren gegebenenfalls das Fulvestrant als Kombinationspartner benutzen könnten. In der SOLAR-1-Studie wurde bereits vor einiger Zeit die Wirksamkeit des PI3K-Inhibitor Alpelisib etabliert. In dieser Studie wurde eine Kombination aus Fulvestrant mit Alpelisib mit einer alleinigen Fulvestrant-Therapie verglichen 28 . Das progressionsfreie Überleben konnte von 5,7 Monaten auf 11,0 Monaten bei Patientinnen mit PIK3CA -Mutationen verlängert werden. Somit könnte der Kombinationspartner Fulvestrant in der 2. Therapielinie nach CDK4/6-Inhibitoren von Vorteil sein für eine eventuelle Therapie mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib. Die CDK4/6-Inhibitoren sind in verschiedenen Therapiesituationen sowohl in Kombination mit Fulvestrant oder Aromatasehemmern wirksam 29 ,  30 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 . Die 3 Studien, in die hormonsensible Patientinnen eingeschleust wurden und die eine Kombination mit einem Aromatasehemmer getestet haben (MONALEESA-2, MONARCH-3 und PALOMA-2), hatten alle als Voraussetzung, dass die Patientinnen unter der (neo-)adjuvanten Therapie keinen Progress hatten und das Ende der (neo-)adjuvanten Therapie mindestens 12 Monate zurückliegen musste 32 ,  34 ,  36 . Vor diesem Hintergrund konnten diese Studien einen deutlichen Benefit für das Disease-free Survival zeigen, auch wenn in der metastasierten Situation erneut ein Aromatasehemmer mit einem CDK4/6-Inhibitor kombiniert wurde. Trotzdem lassen Real-World-Daten vermuten, dass in einer palliativen Rezidivsituation in der 1. Therapielinie oft Fulvestrant als antihormonelle Therapie bevorzugt wird 25 . In diesem Zusammenhang ist die auf dem ASCO 2020 publizierte PARSIFAL-Studie von besonderer Bedeutung 38 . Diese Studie hat in dieser beschriebenen hormonsensitiven Situation (ähnlich der MONALEESA-2, MONARCH-3, PALOMA-2) eine Therapie mit Palbociclib + Fulvestrant verglichen mit einer Therapie mit Palbociclib-Letrozol. Das primäre Studienziel war das progressionsfreie Überleben. Insgesamt 486 Patienten wurden eingeschlossen und in einer 1 : 1-Ratio randomisiert. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben festgestellt werden (Hazard Ratio = 1,13 [95%-KI: 0,89 – 1,45]). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben ergab sich kein Unterschied. Hier lag die Hazard Ratio bei 1,0 (95%-KI: 0,68 – 1,48) 38 . Bei der Interpretation dieser Daten ist zu berücksichtigen, dass diese Studie zunächst auf eine Überlegenheit von Fulvestrant geprüft hat, was nicht gezeigt werden konnte. Danach konzentrierte sich diese Studie auf eine Nichtunterlegenheit, die ebenfalls nicht belegt werden konnte. Eine Therapieentscheidung sollte immer von der Gesamtschau der Krankheit und der geplanten Therapiesequenzen abhängig gemacht werden.

Alpelisib nach CDK4/6-Inhibitor-Behandlung

In der Solar-1-Studie, in der die Verbesserung des PFS durch Hinzunahme von Alpelisib bei Patientinnen mit einer PIK3CA -Mutation des Tumors gezeigt werden konnte, hatten nur wenige Patientinnen eine vorherige Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. Nur 7 Patientinnen erhielten eine Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant, und 10 Patientinnen erhielten eine Therapie mit Placebo und Fulvestrant. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate bei den mit Alpelisib behandelten Patientinnen und 1,8 Monate bei denen, die mit Fulvestrant alleine behandelt worden waren 28 . Damit ist klar, dass eine bessere Evidenzlage für diese Patientinnengruppe geschaffen werden musste. Diese Evidenz lieferte die kürzlich präsentierte BYLIEVE-Studie, in welche Patientinnen eingeschlossen wurden, die nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erneut mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden sollten 39 . Diese nicht randomisierte Studie bestand aus mehreren Kohorten, von welchen bislang nur die Kohorte A präsentiert wurde. In Kohorte A wurden 112 Patientinnen eingeschlossen, die zuvor eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitor und einem Aromatasehemmer erhalten hatten. In der BYLIEVE-Studie erhielten alle Patientinnen die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant. Selbstverständlich musste bei allen Patientinnen eine Tumormutation im PIK3CA -Gen nachgewiesen worden sein. Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Patientinnen, die nach 6 Monaten keinen Progress der Brustkrebserkrankung hatten. Diese Zahl lag bei 50,4% (95%-KI: 41,2 – 59,6). Das mediane progressionsfreie Überleben (sekundärer Endpunkt) lag bei 7,3 Monaten (95%-KI: 5,6 – 8,3) 39 . Kritisch anzumerken ist jedoch, dass die BYLIEVE-Studie keine prospektiv randomisierte Studie ist, welche die Kombinationstherapie aus Alpelisib und antihormoneller Therapie mit einer anderen Therapie vergleicht. Insgesamt könnte durch die vorliegende Datenlage für Patientinnen mit einer PIK3CA -Mutation im Tumor eine Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant die bevorzugte Therapieoption nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor darstellen. In Bezug auf die Nebenwirkungen muss berücksichtigt werden, dass in ca. einem Drittel der Patientinnen klinisch relevante Hyperglykämien und Hautausschläge auftreten, für die oft ein interdisziplinäres Therapiemanagement notwendig wird.

Biomarker

Tumor Mutational Burden und Pembrolizumab

Die KEYNOTE-119-Studie ist eine Studie, bei der Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC in späteren Therapielinien entweder mit Pembrolizumab alleine oder mit einer Chemotherapie behandelt wurden 40 . Auch wenn das primäre Studienziel, nämlich eine Überlegenheit des Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie, nicht erreicht wurde, zeigte die Studie deutlich, dass Pembrolizumab umso effektiver war, je höher der CPS-Score (PD-L1-Positivität in Immunzellen und Tumor) war 40 . So lag das mediane Gesamtüberleben bei Patientinnen mit einem CPS ≥ 20 bei 14,9 Monaten und bei Patientinnen mit einem CPS ≥ 10 bei 12,7 Monaten, bei CPS ≥ 1 bei 10,7 und 9,9 Monaten, wenn keine Beschränkungen bezüglich des CPS-Scores gemacht wurden 40 .

Die Anzahl von Tumormutationen (Tumor Mutational Burden, TMB) wurde in diesem Zusammenhang ebenfalls als Biomarker für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie diskutiert 41 ,  42 ,  43 ,  44 . Von 253 der 601 Patientinnen in der KEYNOTE-119-Studie konnte der TMB-Status bestimmt werden. 26 Patientinnen (10,3%) hatten einen TMB ≥ 10 Mutationen pro Megabasenpaare (mut/Mb). Die Ansprechraten unter Pembrolizumab bei einer hohen TMB war numerisch höher (14,3%) als bei Patientinnen mit einer niedrigen TMB (12,7%). Auch schien der Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen (Pembrolizumab vs. Chemotherapie) größer bei Patientinnen mit einer hohen TMB (Hazard Ratio: 0,58; 95%-KI: 0,21 – 1,57) als bei Patientinnen mit einer niedrigen TMB (Hazard Ratio: 0,81; 95%-KI: 0,61 – 1,07).

Es bleibt abzuwarten, wie und ob sich die TMB bei Patientinnen mit Mammakarzinom als Biomarker etablieren kann.

Ausblick

Mit Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan kommen beim HER2-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinom 2 Substanzen auf die klinische Praxis zu. Dies könnte die Behandlungssituation von Patientinnen mit HER2-positivem Tumor noch einmal deutlich verbessern. Bei Patientinnen mit TNBC konnte mit Pembrolizumab für einen 2. Checkpoint-Inhibitor (nach Atezolizumab) in der Erstlinientherapie ein Therapievorteil gezeigt werden. In Bezug auf die Behandlung mit PARP-Inhibitoren wird versucht, die Therapieindikation auf weitere Mutationen oder HRD-Signale auszuweiten. Bei den HER2-negativen, HR-positiven Tumoren kommt mit Alpelisib nach der CDK4/6-Inhibitor-Therapie eine weitere zielgerichtete Therapie (PI3K-Inhibition) in die klinische Praxis. Somit bestätigt sich der Trend der letzten Jahre, dass die Arzneimittelentwicklung mit einem hohen Tempo fortschreitet und kaum noch ein Jahr vergeht, in dem nicht für alle Subtypen des metastasierten Mammakarzinoms neue Substanzen mit vielversprechenden neuen Daten aus klinischen Studien vorgestellt werden.

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