Abstract
目的
验证并比较早期类风湿关节炎(early rheumatoid arthritis, ERA)分类标准与1987年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)和2010年ACR/欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)制定的分类标准在ERA患者诊断中的敏感性和特异性。
方法
在4所医院中入选年龄≥16岁、病程≤1年、存在≥1个关节肿痛的关节炎患者，观察指标包括临床表现、实验室检查及影像学检查。ERA的诊断经2名风湿病专科医师根据临床症状、用药情况、影像学检查进行临床诊断。
结果
(1) 共纳入关节炎患者325例，男性98例(30.15%)，女性227例(69.85%)，平均年龄(47.53±14.44)岁，中位病程5(2, 8)个月。最终诊断为ERA 236例，非ERA 89例(Non-ERA，包括骨关节炎、反应性关节炎、未分化关节炎、脊柱关节炎等)。(2) ERA标准的敏感性为87.29%，特异性为84.37%，敏感性高于1987年ACR标准(χ2=43.641，P＜0.001)，与2010年ACR/EULAR标准相比差异无统计学意义(χ2=0.446，P=0.593)；特异性低于1987年ACR年标准(χ2=4.891, P=0.027)，与2010年ACR/EULAR标准比较差异无统计学意义(χ2=0.044，P=1.000)。(3)在病程≤3个月和病程≤6个月关节炎患者中，ERA分类标准敏感性分别为81.71%、86.79%，均高于1987年ACR标准(χ2=7.131，P=0.008和χ2=22.015，P＜0.001)，与2010年ACR/EULAR标准比较差异无统计学意义(χ2=0.220，P=0.755和χ2=0.473，P=0.491)，3个标准的特异性比较差异均无统计学意义。(4) 3种分类标准与临床诊断存在一致性，其中ERA标准、2010年ACR/EULAR标准与临床诊断一致性较好(Kappa＞0.6)。3种分类标准间一致性比较结果提示，ERA标准与2010年ACR/EULAR标准间一致性较好(Kappa=0.836)。
结论
ERA分类标准在ERA诊断中的敏感性高于1987年ACR分类标准，与2010年ACR/EULAR年标准相当，3种标准间特异性比较差异无统计学意义；ERA标准在病程≤3个月的极早期关节炎中仍可识别出RA患者。
Keywords: 关节炎, 类风湿关节炎, 早期诊断
Abstract
Objective
To evaluate the classification criteria of early rheumatoid arthritis (ERA) and compare the sensitivity and specificity with the criteria of 1987 American College of Rheumatology (ACR) criteria and 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR).
Methods
Patients from 4 hospitals, aged more than 16 years, with arthritis, whose disease duration was ≤1 year, and with ≥1 joint pain and swelling were enrolled in the study. The indicators including clinical manifestations, laboratory tests and imaging examinations were observed. The ERA patients were dignosed by two experienced rheumatologists based on the clinical features, drug therapy information and radiography features.
Results
(1) A total of 325 patients with arthritis were enrolled, including 98 males (30.15%) and 227 females (69.85%), The average age was (47.53±14.44) years, and the median disease duration was 5 (2, 8) months. Finally, 236 patients were dignosed with ERA, and 89 patients were dignosed with other diseases (Non-ERA, including osteoarthritis, reactive arthritis, undifferentiated arthritis, spondyloarthritis, etc). (2) The sensitivity of ERA criteria was 87.29%, and the specificity was 84.37%. The sensitivity was higher than that of 1987 ACR criteria (χ2=43.641, P < 0.001), and had no significant difference compared with 2010 ACR/EULAR criteria (χ2=0.446, P=0.593). But the specificity of ERA criteria was lower than that of 1987 ACR criteria (χ2=4.891, P=0.027), which was not statistically significant compared with 2010 ACR/EULAR criteria (χ2=0.044, P=1.000). (3) In the patients with arthritis whose disease duration was ≤3 months and ≤6 months, the sensitivity of ERA criteria was 81.71% and 86.79%, respectively, both were higher than the 1987 ACR criteria (χ2=7.131, P=0.008; χ2=22.015, P < 0.001) and had no statistically difference compared with the 2010 ACR/EULAR criteria (χ2=0.220, P=0.755; χ2=0.473, P=0.491). The differences of the three criteria in specificity were not statistically significant. (4) The three different classification criteria were consistent with the clinical diagnosis, among which the ERA criteria and 2010 ACR/EULAR criteria were slightly higher (Kappa>0.6). The results of the consistency comparison between the three criteria showed that the ERA criteria and 2010 ACR/EULAR criteria had a better consistency (Kappa=0.836).
Conclusion
The sensitivity of ERA classification criteria in the diagnosis of ERA was higher than that of 1987 ACR criteria, and was equivalent to that of 2010 ACR/EULAR criteria. There is no significant difference in specificity between these three criteria. The ERA criteria can also identify patients with RA at a very early stage in arthritis with disease duration ≤3 months.
Keywords: Arthritis, Rheumatoid arthritis, Early diagnosis
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以关节滑膜炎为主要表现的全身性自身免疫病，如不及时治疗可出现关节破坏、畸形，并可导致肺、心血管等关节外损害，造成残疾甚至死亡，因此RA的早期诊断、早期治疗对于减少疾病致残率和致死率至关重要。对于RA的诊断，多年来临床上一直沿用1987年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)的分类标准，该标准中包含了病史、体格检查、实验室检查和影像学检查，需要进行综合评估，且该标准建立纳入的患者群平均病程在7年左右，故对于早期RA患者，敏感度较低，不利于诊断。为此2010年ACR和欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)制定了新的RA分类标准，增加了抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗体检测，从而提高了早期诊断RA的敏感性，但在随后的临床应用中发现其特异性较1987年ACR标准下降。经过多中心研究，国内专家2012年提出了早期类风湿关节炎(early rheumatoid arthritis, ERA)的分类标准，新的分类标准需要大量临床验证，确定临床应用价值[1]。目前国内关于ERA标准的验证文献较少[2-6]，本研究为进一步对ERA分类标准进行验证，旨在提供多地区、多人群的临床数据，便于该分类标准的推广应用。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
本研究为回顾性研究，入组2015年1月至2016年12月就诊于新疆维吾尔自治区人民医院、昌吉州人民医院、阿勒泰地区人民医院、喀什地区第一人民医院门诊及住院患者，年龄≥16岁，病程≤1年，存在≥1个关节肿痛。由至少2名经过培训的风湿免疫科医生确诊为ERA或非ERA (Non-ERA)。确诊标准为(满足下列任一项)：(1)满足1987年ACR的分类标准；(2)满足2010年ACR/EULAR的分类线标准；(3)关节X线片、核磁或超声证实有关节破坏或滑膜炎，并由至少2名风湿病专业医生排除其他可能疾病后临床诊断为ERA，开始使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)或其他改善病情的抗风湿药物(disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs，包括生物制剂)进行治疗。
1.2. 观察指标
临床指标包括年龄、病程、首发关节、关节肿痛的部位、关节受累是否对称、晨僵时间等；实验室指标包括抗CCP抗体、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)等；进行受累关节X线片、关节超声或磁共振检查。
1.3. 统计学分析
应用SPSS 22.0软件，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料使用中位数(四分位数间距)表示，组间比较使用非参数检验；计数资料以频数及百分数描述，率的比较使用χ2检验，敏感性和特异性比较采用McNemar检验，检验水准取α=0.05。
2. 结果
2.1. 一般资料
本研究共纳入关节炎患者325例，其中男性98例(30.15%)，女性227例(69.85%)，年龄16~85岁，平均年龄(47.53±14.44)岁，中位病程5(2, 8)个月。最终诊断为ERA患者236例(72.62%)，非ERA患者89例(27.38%)。非ERA患者中骨关节炎23例(25.84%)，反应性关节炎18例(20.22%)，未分化关节炎16例(17.98%)，脊柱关节炎11例(12.36%)，干燥综合征8例(8.99%)，系统性红斑狼疮3例(3.37%)，血管炎3例(3.37%)，痛风性关节炎3例(3.37%)，其他疾病4例(4.50%)。ERA组和非ERA组患者临床资料比较情况见表 1。参照文献[4]按病程划分为病程≤3月和病程≤6月，患者临床资料见表 2，两组各项比较差异无统计学意义。
表1.
ERA组和非ERA组临床资料比较
Clinical charasteristics of ERA and non-ERA patients
| Items | ERA(n=236) | Non-ERA(n=89) | P |
| ERA, early rheumatoid arthritis; RF, rheumatoid factor; CCP, cyclic citrullinated peptide; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reaction protein; IQR, interquartile range. | |||
| Male/female, n | 60/176 | 38/51 | 0.002 |
| Age/years, x±s | 49.59±13.85 | 44.89±15.70 | 0.001 |
| Disease duration/months, median (IQR) | 5(2.25, 8.00) | 3(1.00, 10.00) | 0.068 |
| Swollen joint count, median (IQR) | 5(2, 10) | 2(1, 4) | ＜0.001 |
| Tender joint count, median (IQR) | 11(6, 20) | 4(2, 10) | ＜0.001 |
| Morning stiffness(＞30 min), n(%) | 151(63.98) | 14(15.73) | ＜0.001 |
| RF positive, n(%) | 162(68.64) | 8(8.99) | ＜0.001 |
| Anti-CCP positive，n(%) | 183(77.54) | 6(6.74) | ＜0.001 |
| ESR/(mm/h), median (IQR) | 41.50(24.00, 59.75) | 27.00(14.00, 54.00) | 0.008 |
| CRP/(mg/L), median (IQR) | 11.60(4.60, 36.38) | 10.11(2.00, 46.48) | 0.287 |
表2.
病程≤3月和病程≤6月关节炎患者临床资料比较
Clinical charasteristics of patients with arthritis whose disease duration ≤3 months and ≤6 months
| Items | Disease duration≤3 months(n=129) | Disease duration≤6 months(n=220) | P |
| Abbreviations as in Table 1. | |||
| Male/female, n | 43/86 | 74/146 | 0.954 |
| Age/years, x±s | 47.09±15.89 | 49.80±14.16 | 0.345 |
| Swollen joint count, median (IQR) | 4(1, 8) | 4(1, 9) | 0.688 |
| Tender joint count, median (IQR) | 7(3, 14) | 8(4, 18) | 0.063 |
| Morning stiffness(＞30 min), n(%) | 66(51.16) | 115(52.27) | 0.841 |
| RF positive, n(%) | 56(43.41) | 115(52.27) | 0.110 |
| anti-CCP positive，n(%) | 62(48.06) | 125(56.82) | 0.113 |
| ESR, mm/h, median (IQR) | 39.00(20.75, 58.00) | 40.00(22.00, 58.25) | 0.758 |
| CRP, mg/L, median (IQR) | 13.26(3.04, 44.79) | 11.60(4.17, 42.40) | 0.839 |
2.2. 入选患者符合3种分类标准的情况
236例ERA患者中符合ERA标准206例(87.29%)，符合2010年ACR/EULAR标准201例(85.17%)，符合1987年ACR标准143例(60.59%)。符合ERA标准且符合2010年ACR/EULAR标准191例(80.93%)，符合ERA标准且符合1987年ACR标准139例(58.89%)，符合1987年ACR标准且符合2010年ACR/EULAR标准132例(55.9%)，3种标准均符合132例(55.93%)。
2.3. 3种标准的敏感性和特异性比较
ERA标准的敏感性高于1987年ACR标准(χ2=43.641，P＜0.001)，与2010年ACR/EULAR标准相比差异无统计学意义(χ2=0.446，P=0.593)。2010年ACR/EULAR标准特异性高于1987年ACR标准，差异有统计学意义(χ2=36.06，P＜0.001)。ERA标准特异性略低于1987年ACR标准(χ2=4.891，P=0.027)，与2010年ACR/EULAR标准比较差异无统计学意义(χ2=0.044，P=1.000，表 3)。
表3.
关节炎患者中3种分类标准的敏感性和特异性
Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in patients with arthritis
| Classification criteria | Sensitivity/% | Specificity/% | Positive predictive value/% | Negative predictive value/% |
| ERA, early rheumatoid arthritis; ACR, American College of Rheumatology; EULAR, European League Against Rheumatism. | ||||
| ERA | 87.29 | 84.27 | 93.64 | 71.43 |
| 1987 ACR | 60.59 | 94.38 | 96.62 | 47.45 |
| 2010 ACR/EULAR | 85.17 | 86.52 | 94.37 | 68.75 |
在病程≤3个月的关节炎患者中，ERA标准和2010年ACR/EULAR标准的敏感性均高于1987年ACR标准，差异有统计学意义(χ2=7.131，P=0.008和χ2=5.282，P=0.022)，特异性比较差异无统计学意义(χ2=5.258，P=0.056和χ2=4.163，P=0.118)。ERA标准和2010年ACR/EULAR标准的敏感性(χ2=0.220，P=0.755)和特异性(χ2=0.122，P=0.727)比较差异无统计学意义(表 4)。
表4.
病程≤3个月关节患者中3种分类标准的敏感性和特异性
Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in arthritis patients with disease duration ≤3 months
| Classification criteria | Sensitivity/% | Specificity/% | Positive predictive value/% | Negative predictive value/% |
| Abbreviations as in Table 3. | ||||
| ERA | 81.71 | 91.49 | 94.37 | 74.14 |
| 1987 ACR | 54.88 | 100.00 | 100.00 | 63.51 |
| 2010 ACR/EULAR | 79.27 | 93.62 | 95.59 | 72.13 |
在病程≤6个月的关节炎患者中，ERA标准和2010年ACR/EULAR标准的敏感均性高于1987年ACR标准，差异有统计学意义(χ2=22.015，P＜0.001和χ2=14.56，P＜0.001)，特异性比较差异不具有统计学意义(χ2=2.143，P=0.143和χ2=1.365，P=0.243)。ERA标准和2010年ACR/EULAR标准的敏感性(χ2=0.473，P=0.491)和特异性(χ2=0.100，P=0.752)比较差异无统计学意义(表 5)。
表5.
病程≤6个月关节炎患者中3种分类标准的敏感性和特异性
Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in arthritis patients with disease duration ≤6 months
| Classification criteria | Sensitivity/% | Specificity/% | Positive predictive value/% | Negative predictive value/% |
| Abbreviations as in Table 3. | ||||
| ERA | 86.79 | 90.12 | 94.52 | 77.66 |
| 1987 ACR | 64.15 | 97.53 | 98.08 | 25.00 |
| 2010 ACR/EULAR | 83.02 | 91.36 | 94.96 | 73.27 |
2.4. 不同分类标准的一致性比较
3种不同的分类标准与临床最终诊断的一致性比较见表 6。3种标准与临床诊断存在一致性，其中ERA标准与临床诊断、2010年ACR/EULAR标准与临床诊断的一致性较好(Kappa＞0.6)。
表6.
临床诊断与3种分类标准的一致性比较
Comparision of consistency between clinical diagnosis and 3 classification criterias
| Items | Consistency rate/% |
Kappa | P |
| Abbreviations as in Table 3. | |||
| Clinical diagnosis & ERA | 86.46 | 0.678 | ＜0.001 |
| Clinical diagnosis & 1987 ACR | 69.85 | 0.420 | ＜0.001 |
| Clinical diagnosis & 2010 ACR/EULAR | 85.54 | 0.663 | ＜0.001 |
3种分类标准之间的一致性比较结果见表 7。3种分类标准间存在一致性，其中ERA标准与2010年ACR/EULAR标准间的一致性较好(Kappa=0.836)。
表7.
3种分类标准间的一致性比较
Comparision of consistency among 3 classification criterias
| Items | Consistency rate/% |
Kappa | P |
| Abbreviations as in Table 3. | |||
| ERA & 1987 ACR | 78.15 | 0.577 | ＜0.001 |
| ERA & 2010 ACR/EULAR | 92.31 | 0.836 | ＜0.001 |
| 2010 ACR/EULAR & 1987 ACR | 75.38 | 0.521 | ＜0.001 |
3. 讨论
由于缺乏临床实验室的金标准，所以ERA的诊断一直是临床的挑战。既往临床上一直沿用1987年ACR的分类标准，该标准对于诊断的特异性较高，但对于疾病早期识别缺乏敏感性。有研究表明，在病程≤1年的ERA患者中，1987年ACR标准的敏感性仅为39.1%[5]。2010年ACR/EULAR分类标准的提出有利于识别ERA，以便早期给予干预，该标准总体敏感性为82%，特异性为61%[6]。在之后多项临床验证中2010年ACR/EULAR标准被证实敏感性较1987年ACR标准有较大提高，且由于使用了炎性指标、抗CCP等条件，其特异性无明显下降，但2010年ACR/EULAR标准在病程3个月内的极早期关节炎中，易造成疾病的过度诊断[7-8]。2012年，国内专家通过多中心、大样本的调查，对ERA的临床、实验室及影像学特点进行研究，筛选出对诊断ERA敏感性和特异性较高的指标，提出了ERA分类标准，该标准在ERA中的敏感性为84.4%，特异性为87.4%[1]，敏感性高于1987年ACR标准，叶华等[4]随后对该标准进行了前瞻性的临床验证，在病程＜1年的关节炎患者中，ERA标准敏感性(76.7%)高于1987年标准(51.7%)，特异性差异无统计学意义。在极早期(病程≤3月)的关节炎中，ERA标准敏感性仍高于1987年ACR标准(67.4%)，与2010年ACR/EULAR标准比较敏感性与特异性差异无统计学意义。
本研究在新疆选择4家中心对ERA标准进行临床验证，结果显示ERA标准的敏感性为87.3%，特异性为84.3%，敏感性略高于叶华等[4]研究结果(76.7%)，特异性相似。2010年ACR/EULAR标准敏感性为85.2%，特异性为86.5%，1987年ACR标准敏感性为60.6%，特异性为94.4%，略高于既往文献报道[4, 6]。分析原因可能与患者群的选择和诊断标准的设定有关。本研究对3种分类标准的敏感性和特异性进行了比较，进一步证实了ERA标准与2010年ACR/EULAR标准敏感性相当，均高于1987年ACR标准，且特异性比较差异不具有统计学意义。在病程≤6个月及病程≤3个月的关节炎患者中，ERA标准较1987年ACR标准相比仍有较高的敏感性，且特异性无明显降低。在不同病程分组中ERA标准敏感性和特异性变化比较，差异无统计学意义，表明ERA标准在早期、极早期关节炎中，仍可以较好地识别出RA患者，且在临床应用中，ERA标准仅有5个条目，满足其中3条即可诊断[2]，较2010年ACR/EULAR标准的评分系统更为简洁。
目前RA诊断仍无真正的金标准，诊断金标准的不同使得分类标准在敏感性和特异性结果上存在10%左右的差异[7]。本研究在确定RA的方法选择上借鉴了文献[6]中报道的国际上常用的方式。本研究中一致性检验Kappa值表明，目前这3种分类标准与临床诊断存在一致性，其中ERA标准、2010年ACR/EULAR与临床诊断一致性略高于1987年ACR标准，一致性较低的原因考虑可能因为不同的方法均存在一定局限性，而且易受到医生主观认识的影响，从而会影响研究数据。3种分类标准间的一致性比较结果提示ERA标准与2010年ACR/EULAR标准间一致性较好，表明ERA标准在临床诊断ERA中的应用与2010年ACR/EULAR标准差别不大。
本研究仍存在一些问题，大部分确诊ERA患者临床症状较典型，另外也有患者在就诊前可能已在其他医疗机构非正规治疗而影响疾病的真实过程，从而影响最终分析结果，可能是造成本研究中部分结果与既往文献存在差异的原因之一。
综上，ERA分类标准的推出需要在不同人群中进行验证，本研究在新疆地区通过多中心验证，证实ERA的标准较1987年ACR标准敏感性更高，与2010年ACR/EULAR标准敏感性相当，且特异性无差异，利于识别ERA，且临床应用更为便捷。
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