¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗外放疗后复发唾液腺癌

Abstract

Objective

To investigate the clinical application and efficacy of ¹²⁵Ⅰ radioactive seeds implantation in the treatment of recurrent salivary gland carcinoma after external radiotherapy.

Methods

From July 2004 to July 2016, 43 cases of recurrent salivary gland carcinoma of the neck after external radiotherapy or surgery combined with external radiotherapy were treated. According to the conventional segmentation radiotherapy for head and neck cancer (once a day, 1.8-2.0 Gy each time, 5 days per week), the cumulative radiation dose of the patients in this group was calculated. In the study, 26 patients received 50-60 Gy, 7 patients received less than 50 Gy, 4 patients received 60-70 Gy, and 6 patients received more than 80 Gy (range: 80-120 Gy). The interval between the last external irradiation and local recurrence was 4-204 months, and the median interval was 48 months. Among them, 25 cases were treated with ¹²⁵Ⅰ radioactive seeds implantation only and 18 cases were treated with ¹²⁵Ⅰ radioactive seeds implantation after operation. The prescription dose was 100-140 Gy. The control rate, survival rate and disease-free survival rate were recorded to evaluate the side effects.

Results

The median follow-up time was 27 months (ranging from 2.5 to 149.0 months). Among them, the median follow-up time of adenoid cystic carcinoma patients was 31 months (range: 2.5-112.0 months), and the median follow-up time of mucoepidermoid carcinoma patients was 18 months (range: 5-149 months). The local control rates for 1, 3 and 5 years were 66.5%, 48.8% and 42.7%, respectively. The 1-, 3- and 5- year survival rates were 88.0%, 56.7% and 45.8%, respectively. The disease-free survival rates of 1, 3 and 5 years were 58.3%, 45.4% and 38.1%, respectively. There was no statistically significant difference in local control rate, survival rate, and disease-free survival between the radioactive seeds implantation group and the radioactive seeds implantation group after surgical resection. There were 2 cases of acute radiation reaction Ⅰ/Ⅱ and 3 cases of reaction Ⅲ or above. In the late stage of radiotherapy, there were 8 cases with Ⅰ/Ⅱ grade reaction and 3 cases with Ⅲ grade or above reaction. The incidence of radiation reactions of Grade Ⅲ and above was 7%.

Conclusion

¹²⁵Ⅰ radioactive seeds implantation provides an alternative method for the treatment of recurrent salivary gland carcinoma after external radiotherapy. The local control rate and survival rate are improved on the premise of low incidence of side effects.

唾液腺癌在头颈部恶性肿瘤中所占比例小于5%^[1]。外科手术是治疗唾液腺癌的主要手段，对于高度恶性、局部切缘阳性或局部晚期(T3/4)的唾液腺癌，手术后辅以外放疗可以提高局部控制率^[2-3]。唾液腺癌外放疗后复发，因为其局部侵袭的生物学特点以及毗邻重要的解剖结构，不易实施有效的挽救性手术，且术后预后较差^[4]。另外，由于这些患者既往接受过外放疗，再次外放疗时难以增加放射剂量，且潜在的严重并发症也限制了常规外放疗的再次使用。

¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗作为近距离放射治疗的手段之一，可以低剂量率持续照射，在头颈部肿瘤特别是外放疗后复发肿瘤的治疗中展现出极大优势。本研究的目的是探讨对既往接受外放疗后复发的头颈部唾液腺癌患者应用¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗的疗效及相关毒副作用。

1. 资料与方法

1.1. 病例资料

本研究为回顾性研究，研究对象为2004年7月至2016年7月就诊于北京大学口腔医院口腔颌面外科的头颈部唾液腺癌外放疗后复发患者。研究对象的纳入标准：(1)组织学证实外放疗或手术联合外放疗后头颈部唾液腺癌复发；(2)卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分≥60；(3)肾、肝或骨髓功能无严重损害；(4)接受¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗。研究对象的排除标准：(1)既往有全身其他肿瘤病史；(2)外放疗未完成或因其他原因中断放疗；(3)复发灶破溃；(4)影响认知能力的神经或精神异常，依从性较差。

根据纳入及排除标准，共纳入43例患者，包括男23例、女20例，中位年龄49岁(23~80岁)。病理类型：腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)19例、黏液表皮样癌9例、非特异性腺癌6例、癌在多形性腺瘤中4例、肌上皮癌3例、腺泡细胞癌2例。43例患者中40例为手术联合外放疗后复发，3例为单独外放疗后复发，再程放疗者6例。按照头颈部癌常规分割放射治疗方案(每天1次，每次1.8~2.0 Gy，每周照射5 d)计算本组患者既往累积放射治疗剂量：7例患者50 Gy以下，26例患者50~60 Gy，4例患者60~70 Gy，6例患者80 Gy以上(80~120 Gy)。患者末次外放疗至局部复发时间间隔为4~204个月(ACC：6~168个月；黏液表皮样癌：6~48个月)，中位时间间隔为48个月(ACC：48个月；黏液表皮样癌：36个月)。复发部位：腮腺区23例、上颌区9例、舌体4例、颅底或颞下窝4例、下颌下区2例、咽旁区1例。复发肿瘤中位最大径为4 cm(1~7 cm)。43例复发唾液腺癌患者中，25例单纯行¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗，18例行手术切除后¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗。

1.2. 仪器和设备

近距离放射治疗计划系统(brachytherapy treating planning system，BTPS)由北京天航科霖科技发展有限公司生产。医用¹²⁵Ⅰ放射性粒子：碘[¹²⁵Ⅰ]密封籽源，6711型，直径0.8 mm，长4.5 mm，半衰期59.4 d，主要发射27.4和31.4 keV的X射线和35.5 keV的γ射线，放射性活度为18.5~25.9 MBq/颗，由原子高科股份有限公司及宁波君安药业科技有限公司生产。放射性粒子植入器械：(1)枪式植入器，君安药业有限公司生产；(2)一次性穿刺针，18 G×15 cm，八光株式会社。

1.3. 治疗方法

¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗前先行螺旋CT，层厚2 mm，数据以Dicom格式储存，依据螺旋CT显示的肿瘤范围，结合病理学诊断，借助BTPS，勾画靶区，制定粒子近距离治疗计划。大体肿瘤靶区定义为影像学上的肿瘤靶区，临床靶区定义为在保护重要的危险器官及颈部大血管的基础上大体肿瘤靶区外扩0.5~1.0 cm，根据临床靶区设计计划靶区。放射性粒子布源时插植针平行排列，间距1.0~1.5 cm，粒子均匀排布，剂量分布符合以下要求：(1)D90>处方剂量，即90%的临床靶区所受照射剂量大于处方剂量；(2)V100>90%，即大于90%的临床靶区体积处于100%剂量曲线内，无放射学冷区存在；(3)V150 < 50%，小于50%的临床靶区体积处于150%剂量曲线内。完成¹²⁵Ⅰ放射性粒子组织间植入前准备及布源计划后，按照BTPS布源计划实施放射性粒子植入。粒子活度为0.5~0.7 mCi(1.85×10⁷~2.59×10⁷ Bq)，处方剂量100~140 Gy。放射性粒子植入在全身麻醉下进行，术后1周内行CT扫描，进行质量验证。将CT数据导入BTPS，参照术前计划靶区范围再次勾画靶区以及周围危及器官，输入放射性粒子数目及放射性活度，计算D90、D100、V90、V100及V150等参数，绘制剂量-体积直方图。

手术切除后¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗组手术的目的是大体切除肿瘤，但由于复发肿瘤的特点和周围结构的关系，切缘阳性，所有患者均在伤口愈合后进行放射性粒子植入。

1.4. 术后随访及疗效评价

放射性粒子植入后2、4、6个月进行常规复查，此后每3个月复查，复查内容包括疗效评价、放疗相关近远期毒副作用等。疗效评价内容包括专科体格检查、CT或MRI检查，必要时行正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(positron emission tomography / computed tomography，PET/CT)检查，评估肿瘤局部控制情况。根据实体瘤治疗疗效评价标准(respose evaluation criterial of solid tumors，RECIST)1.1评价疗效：完全缓解，肿瘤全部消失；部分缓解，肿瘤最大径之和减少30%；稳定，肿瘤最大径之和增大不超过20%或减少不足30%；进展，肿瘤最大径之和增大超过20%。局部控制定义为在放射性粒子植入近距离治疗后，局部达到完全缓解或者部分缓解，在治疗和随访过程中出现了肿瘤局部进展事件即为肿瘤局部控制失败。随访终点定义为随访最后截止日期或患者死亡。评价指标包括局部控制率、总生存率、无病生存率。

1.5. 毒副作用

根据肿瘤放射治疗组(Radiation Therapy Onco-logy Group，RTOG)1987年的急性放射损伤分级标准和肿瘤放射治疗组/欧洲癌症治疗研究组(Radiation Therapy Oncology Group / European Organization for Research on Treatment of Cancer，RTOG/EORTC)1987年的晚期放射损伤分级方案，观察、记录并统计头颈部常见放射损伤的发生率和严重程度，评价近距离治疗的毒副反应。

1.6. 统计学处理

运用SPSS 22.0统计学软件，使用Kaplan-Meier生存分析法和log-rank检验计算局部控制率、总生存率、无病生存率及其影响因素，并描述放疗相关毒副作用。

2. 结果

本组患者中位随访时间27个月(2.5~149.0个月)，其中，ACC患者中位随访时间31个月(2.5~112.0个月)，黏液表皮样癌患者中位随访时间18个月(5~149个月)。3例患者粒子植入前存在远处转移，7例患者粒子植入后出现远处转移。19例患者死亡，死亡原因分别为局部未控制(10例)、远处转移(5例)和其他(4例)。

局部控制：43例患者中25例接受单纯¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗的患者，完全缓解9例，部分缓解10例，稳定2例，进展4例。1、3和5年局部控制率分别为66.5%、48.8%和42.7%(图 1)，有16例在第一次粒子近距离治疗后复发。在局部控制上，单纯粒子近距离治疗组与手术切除+粒子近距离治疗组间差异无统计学意义(P=0.087，图 2)。分别对年龄、ACC和非ACC、复发肿瘤T分级、复发部位、末次外放疗至复发时间间隔以及累积放疗剂量行单因素分析，差异均无统计学意义。

图1.

局部控制率

Local control rate

图2.

两种治疗方式下的局部控制率

Local control rate for two methods

生存情况：中位总生存时间为27个月(2.5~149.0个月)，1、3和5年总生存率分别为88.0%、56.7%和45.8%(图 3)，单纯粒子近距离治疗组与手术切除+粒子近距离治疗组在总生存率上差异无统计学意义(P=0.188，图 4)。分别对年龄、ACC和非ACC、复发肿瘤T分级、复发部位、末次外放疗至复发时间间隔以及累积放疗剂量行单因素分析，差异均无统计学意义。

图3.

总生存率

Overall survival rate

图4.

两种治疗方式下的总生存率

Overall survival rate for two methods

无病生存率：1、3和5年无病生存率分别为58.3%、45.4%和38.1%(图 5)，单纯粒子近距离治疗组与手术切除+粒子近距离治疗组在无病生存率上差异无统计学意义(P=0.801，图 6)。分别对年龄、ACC和非ACC、复发肿瘤T分级、复发部位、末次外放疗至复发时间间隔以及累积放疗剂量对无病生存率的影响行单因素分析，差异均无统计学意义。

图5.

无病生存率

Disease-free survival rate

图6.

两种治疗方式下的无病生存率

Disease-free survival rate for two methods

毒副作用：Ⅰ/Ⅱ级急性反应2例，Ⅲ级及以上反应3例；Ⅰ/Ⅱ级晚期放疗反应8例，Ⅲ级及以上反应3例。Ⅲ级及以上放疗反应发生率为7%。

3. 讨论

外科手术仍是治疗唾液腺癌的主要方法。对于高度恶性、局部切缘阳性或者局部晚期(T3/4)的唾液腺癌患者，手术后辅以放疗可提高局部控制率^[2-3]。尽管如此，仍有接近20%~50%的局部控制失败率，且某些组织学类型亦可见远处转移^{[3, 5-6]}。因所处解剖位置的特殊性，局部控制失败会造成较为严重的功能影响，如进食、言语、容貌等。

化疗对唾液腺癌疗效尚不确切，对于外放疗后头颈部唾液腺癌复发患者，由于放疗造成的局部纤维化、局部炎性反应、血管闭塞等损伤，导致局部血供减少，化疗不能明显改善复发唾液腺癌的局部控制，加上放疗后复发患者身体条件差，很难耐受化疗引起的全身不良反应^[1]。Wong等^[7]报道对于放疗后复发患者行单独化疗效果甚微，2年生存率仅为10%。近年来，伊马替尼和索拉非尼等新分子靶向药物的出现降低了化疗的毒性，这些物质可能会导致病情长期稳定，据报告反应率仅在10%~15%左右^[8-9]。因此，需要新的靶向制剂和更大的多中心临床试验来确定系统化疗在外放疗后复发唾液腺癌治疗中的作用。

对头颈部唾液腺癌复发患者行再次外照射的局部控制率较低，仅为12.5%~51.6%^{[4, 10-12]}。既往研究显示，局部控制与再照射的剂量有关^[13-15]。由于这些患者既往接受过放射治疗，再次外放疗时较难增加剂量，且潜在严重并发症的发生也限制了常规外放疗的再次使用。放疗后复发的头颈部肿瘤再程外放疗的毒副作用严重，Ⅲ~Ⅳ级放射性黏膜反应发生率达10%~32%，Ⅲ~Ⅳ级放射性皮肤反应发生率超过10%^[16]。本组病例Ⅲ级及以上放疗反应发生率为7%，低于文献外放疗报道。

目前普遍认为，对局部复发唾液腺癌的处理类似于原发肿瘤，在可能的情况下进行完全的手术切除^[12]。但外放疗后患者局部软组织纤维化明显，尤其是外放疗剂量在50 Gy以上的复发患者^[5]，难以再次行手术扩大切除，且术后往往存在头颈部大范围的组织缺损和严重的功能损害。¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗作为一种低剂量率持续照射治疗模式，具有局部剂量高、肿瘤周围正常组织剂量低、临床应用创伤小及可重复治疗等优点，可应用于治疗难治性、复发性实体瘤。Park等^[17]应用¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗配合手术治疗晚期复发的头颈部恶性肿瘤，5年生存率延长至41%，并发症降至36%。江萍等^[18]报道了超声引导下行¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗头颈部复发肿瘤的29例患者，其1、2和3年的局部控制率分别为53.1%、34.8%和17.4%，1、2和3年的生存率分别为54.1%、27.5%和27.5%，其中4例患者出现Ⅲ级黏膜及皮肤反应。本组病例为复发性唾液腺癌，1、3和5年生存率分别为88.0%、56.7%和45.8%，高于文献报道。本组死亡患者中，52.6%(10/19)死于局部未控制，26.3%(5/19)死于远处转移，21.1%(4/19)因其他原因死亡。

对因全身情况差不能耐受手术、复发或肿瘤晚期难以彻底切除、涉及重要组织结构不能彻底切除或拒绝手术治疗的头颈部唾液癌患者，应用¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗，能取得良好的近期疗效。Zheng等^[19]报道了15例¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗外放疗后复发性腮腺癌，3年和5年局部控制率分别为67%和53.6%，3年和5年生存率分别为76.2%和66.7%，4例患者(26.7%)出现Ⅳ级皮肤反应。本组病例包括复发性腮腺癌在内的头颈部复发性唾液腺癌，1、3和5年局部控制率分别为66.5%、48.8%和42.7%，与文献报道相当。

综上所述，¹²⁵Ⅰ粒子近距离治疗为治疗外放疗后复发唾液腺癌提供了可供选择的治疗方法，在毒副反应发生率较低的前提下提高了局部控制率和生存率。