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. 2020 Nov 20;40(11):1550–1556. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.11.03

IL-17A/IL-17RA通过上调自噬降低卵巢癌SKOV3细胞对顺铂敏感性

IL-17A/lL-17RA reduces cisplatin sensitivity of ovarian cancer SKOV3 cells by regulating autophagy

王 丽华 1, 张 璇 1, 王 亮亮 1, 王 蓓蓓 1, 张 競 1, 李 玉芝 1,*
PMCID: PMC7704378  PMID: 33243748

Abstract

目的

探讨白细胞介素（IL）17A通过调控细胞自噬对卵巢癌细胞顺铂（DDP）化疗敏感性的影响。

方法

体外培养卵巢癌SKOV3细胞并分别用不同浓度DDP（1、2、4、6、8、10、15、20 μg/mL）处理，MTT法测定细胞增殖活性以及IL-17A（100 ng/mL，处理24 h）对DDP诱导SKOV3细胞凋亡的影响；流式细胞术检测人卵巢癌细胞SKOV3中IL-17A受体（IL-17RA）的表达水平；Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡；线粒体膜电位检测试剂盒（JC-1）检测细胞早期凋亡情况；IL-17RA中和抗体（IL-17RA mAb）进行IL-17RA阻断实验；合成针对IL-17RA基因的siRNA片段（siRNA-IL-17RA），转染SKOV3细胞，沉默IL-17RA表达；3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制细胞自噬水平；Western blot检测细胞凋亡相关蛋白（Bcl2、Bax、Cleaved Caspase3）、自噬相关蛋白（P62、Beclin-1）表达。

结果

DDP可以增加卵巢癌SKOV3细胞IL-17RA表达水平；IL-17A降低SKOV3细胞对DDP的敏感性（P < 0.05）；DDP诱导SKOV3细胞内自噬相关蛋白Beclin-表达增强，自噬降解底物P62蛋白减少；IL-17A/IL-17RA增强了DDP自噬诱导作用（P < 0.05）；3-MA阻断自噬后，SKOV3细胞凋亡率较干扰前明显升高，细胞抗凋亡蛋白Bcl2表达水平降低、凋亡蛋白Bax表达水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。

结论

IL-17A/IL-17RA可能通过上调DDP诱导的自噬水平降低人卵巢癌SKOV3细胞化疗敏感性。

Keywords: 卵巢癌, IL-17A, 顺铂, 自噬, 耐药

以铂类为基础的化疗在卵巢癌治疗中占有重要地位，随着新药的不断研发应用，多样化的联合化疗可增加其有效率，但中晚期卵巢癌的5年生存率仍低于30%[1]。原发或继发性铂耐药的产生是导致临床卵巢癌化疗失败的主要原因，因此深入研究卵巢癌化疗耐受的机制，探索逆转化疗耐受的策略及方法，具有重要意义。IL-17A主要来源于辅助型T细胞17（Th17），是IL-17家族的一个原型成员。IL-17家族包括6种细胞因子，IL-17A到IL-17F，其中IL-17A是构成肿瘤微环境的重要成分之一[2]。作为一种细胞因子，IL-17A主要通过与膜上的受体（IL-17RA）结合调控细胞内信号转导通路发挥生物学效应。研究表明，在结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌及乳腺癌等患者，IL-17A表达明显升高，并参与调节肿瘤的发生、增殖、凋亡和转移等[3-6]。我们前期临床研究显示卵巢癌患者血清中IL-17A水平显著升高，并与临床分期相关[7]。自噬是真核生物中进化保守的细胞内循环途径，有利于维持细胞内稳态和生长[8]。目前研究发现，许多抗肿瘤药物引起肿瘤细胞凋亡的同时诱导了自噬的活化，激活的自噬协同或拮抗药物的抗肿瘤效应[9-10]。在骨损伤重建、神经元缺血损伤等非肿瘤性疾病中研究显示IL-17A通过上调细胞自噬水平，调控细胞的凋亡或增殖[11-12]。肝癌细胞中IL-17A通过激活JAK/STAT3信号通路诱导自噬相关蛋白表达，降低了肝癌细胞对奥沙利铂敏感性[13]。然而，卵巢癌中两者相关性研究未见报道。因此，结合前期临床研究结果，本文拟从细胞水平研究外源性重组人IL-17A对卵巢癌SKOV3细胞顺铂（DDP）敏感性的影响，探究卵巢癌DDP耐药机制，为卵巢癌的化疗和基因治疗提供可能的治疗靶点和新的思路。

1. 材料和方法

1.1. 材料

人卵巢癌SKOV3细胞（中科院上海细胞库）；DMEM培养液（Sigma）；四甲基唑盐（MTT）（北京索莱宝公司）、二甲基亚砜（DMSO）（北京索莱宝公司），胎牛血清（GIBCO）；重组人IL-17RA的中和抗体[IL-17RA mAb（MAB177）]（R&D）；重组人IL-17A[rhIL17A（200- 17）]（PeproTech）；Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒（中国上海贝博生物科技公司）；顺铂（DDP）（江苏豪森医药公司）；Bcl2（12789-1-AP）、Bax（50599-2-Ig）、P62（18420-1-AP）、Beclin-1（11306-1-AP）抗体、HRP-conjugated anti-Rabbit（A21020）二抗（中国武汉Proteintech公司）；Cleaved Caspase3（ABP50003）（Abbkine）；siRNA-IL-17RA、siRNA-control（A10001）（中国苏州吉玛基因公司）；线粒体膜电位检测试剂盒（JC-1）（上海碧云天生物技术公司）。

1.2. 方法

1.2.1. 细胞培养、转染

人卵巢癌SKOV3细胞系以含10%FBS的DMEM培养液于5%CO2培养箱培养，至对数生长期后，0.25%胰蛋白酶消化，制成单细胞悬液，再以2.5×105/孔均匀铺于6孔板，待细胞生长面积达40%~ 50%，按说明书转染48 h后收集细胞。

1.2.2. MTT法检测细胞存活率

取对数生长期的人卵巢癌SKOV3细胞，细胞浓度7000/孔，接种于96孔板，37 ℃培养箱培养24 h后以含有5% FBS的DMEM培养液继续培养24 h，转染换液，分别培养24、48、72 h，终止培养避光加入MTT（终浓度0.5 mg/mL），继续培养4 h，弃去培养液，每孔加入150 μL DMSO，37 ℃烘箱中孵育30 min，酶标仪测定波长为490 nm的吸光度值（A490 mm）。

1.2.3. Western blot检测蛋白表达

取对数生长期的人卵巢癌SKOV3细胞，制成浓度2.5×103/mL的单细胞悬液，种于6孔板，培养24 h后更换成新鲜的DMEM培基液（含5% FBS的）继续培养24 h，转染换液，孵箱中培养24 h。收集细胞及裂解细胞，提取蛋白进行电泳、转膜、封闭等操作，加入相应的一抗溶液，于4 ℃摇床孵育过夜，次日TBST洗3次，10 min/次，加入相应的二抗溶液，室温孵育2 h，TBST洗膜3次，10 min/次，最后加入发光液后显影。

1.2.4. IL-17RA受体表达检测

取对数生长期的人卵巢癌SKOV3细胞，制成浓度2.5×103/mL的单细胞悬液，种于6孔板，培养24 h后更换成DMEM培基液（含5% FBS的）继续培养24 h，对照组加入5% FBS处理，实验组以DDP 4 μg/mL处理细胞，37 ℃培养箱培养24 h后收集细胞，0.1%BSA-PBS洗涤2次，弃上清，对照组、试验组分别加入0.1%BSA-PBS 100 μL，实验组加入IL-17RA抗体2.5 μL，4 ℃孵育30 min，用预冷0.1%BSA-PBS洗涤2次，细胞经过300目筛网过滤成单细胞悬液，流式细胞仪分析。

1.2.5. Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡率

取对数生长期的人卵巢癌SKOV3细胞，消化后制成浓度2.5×103/mL的单细胞悬液，种于6孔板内，放回培养箱中培养24 h，将原培养液更换成新鲜的DMEM培基液（含5% FBS的）培养24 h，以DDP联合IL-17A100 ng/ mL及IL-17RA mAb 5 μg/mL处理细胞，每组设3个复孔，37 ℃培养箱培养24 h，培养结束后，用0.25%胰酶（不含EDTA）消化收集细胞。使用预冷的0.1%BSA-PBS300 g，4 ℃，离心5 min洗涤细胞洗2次。加入400 μLAnnexin V缓冲液重悬细胞，加入5 μLAnnexin V-FITC，避光4 ℃孵育10 min。加入5 μL碘化丙啶（PI），避光4 ℃孵育5 min。以300目滤网过滤成单细胞悬液，流式细胞仪检测。

1.2.6. 线粒体膜电位检测

取对数生长期的人卵巢癌SKOV3细胞，制成浓度2.5×103/mL的单细胞悬液，种于6孔板，培养24 h后更换成DMEM培基液（含5% FBS的）继续培养24 h，转染换液，37 ℃培养12 h。收集细胞重悬于0.5 mL DMEM培养液（可以含血清和酚红）中。加入0.5 mL JC-1染色工作液混匀，37 ℃孵育20 min。配制JC-1染色缓冲液（1×）（按照每1 mL JC-1染色缓冲液（5×）加入4 mL蒸馏水的比例）。4 ℃离心3~4 min弃上清收集细胞，1 mL JC-1染色缓冲液（1×）洗涤2次，弃上清，400 μL JC-1染色缓冲液（1×）重悬，300目筛网过滤成单细胞悬液，流式细胞仪分析。

1.3. 统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行统计学处理，实验数据以均数±标准差表示，用单因素方差分析和q检验对数据进行比较检验，以P < 0.05表示差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. IL-17A降低卵巢癌SKOV3细胞DDP敏感性

不同浓度DDP处理SKOV3细胞后，MTT法检测细胞的增殖抑制情况，结果显示，SKOV3细胞株曝光于不同浓度的DDP后，细胞存活率均出现下降，并呈现时间依赖性。根据DDP作用细胞的增殖抑制率情况（图 1A），选择药物处理24 h的接近IC50时的药物浓度4 μg/mL用于后续研究。MTT法检测不同浓度的IL-17A对人卵巢癌SKOV3细胞增殖水平的影响，结果显示，不同浓度的IL-17A作用于SKOV3细胞后，细胞的增殖水平没有明显变化（图 1B，P>0.05）。选择IL-17A100 ng/mL用于后续研究。IL-17A100 ng/mL和DDP 4 μg/mL共同处理SKOV3细胞24 h后，发现IL-17A可降低DDP诱导的SKOV3细胞死亡率（P < 0.05），并且IL-17A的这个效应可以被IL-17RAmAb阻断（P < 0.05，图 1C）。

1.

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IL-17A对人卵巢癌SKOV3细胞DDP敏感性的影响

Effect of IL-17A on susceptibility of SKOV3 cells to cisplatin (DDP). A: DDP-induced inhibition of SKOV3 cells. B: Effect of IL-17A on SKOV3 cell viability. C: IL-17A reduces the susceptibility of SKOV3 cells to DDP-induced apoptosis (n=3). *P < 0.05; **P < 0.01.

2.2. DDP诱导SKOV3细胞IL-17RA的表达水平

分别收集对照组SKOV3细胞及DDP处理后的细胞，进行表面染色，流式细胞技术检测，结果显示，卵巢癌细胞表面有一定量的IL-17AR表达，DDP作用后，代表蛋白表达水平的蓝色峰右移（图 2）。

2.

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DDP对人卵巢癌SKOV3细胞表面IL-17RA受体表达的影响

Effects of cisplatin (DDP) on expression of IL-17RAin SKOV3 cells.

2.3. siRNA阻断IL-17RA表达增强人卵巢癌SKOV3细胞株DDP敏感性

为进一步探讨IL-17A在卵巢癌SKOV3细胞株对DDP敏感性中的作用，应用siRNA-IL-17RA下调IL-17RA的表达。Western blot检测显示，与siRNAControl转染组比，siRNA-IL-17RA转染组SKOV3细胞中IL-17RA蛋白的表达水平下调（P < 0.05），siRNAIL-17RA抑制SKOV3细胞中IL-17RA蛋白的表达（图 3A）。在此基础上，进一步检测IL-17A对DDP诱导细胞凋亡的影响，流式细胞仪检测结果显示，siRNA-IL-17RA阻断卵巢癌细胞表面的IL-17RA表达后，DDP诱导的SKOV3细胞凋亡率较干扰前升高，线粒体膜电位明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05，图 3B、C）。

3.

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siRNA-IL-17RA增强人卵巢癌SKOV3细胞对DDP敏感性

IL-17RA silencing by siRNA-IL-17RA enhances the susceptibility of SKOV3 cells to DDP. A: Expression of IL-17RA protein in SKOV3 cells transfected with IL-17RA siRNA detected by Western blotting. B: IL-17RA silencing promotes apoptosis of SKOV3 cells induced by DDP. C: IL-17RA silencing markedly reduces mitochondrial membrane potential of SKOV3 cells. *P < 0.05; **P < 0.01.

2.4. siRNA-IL-17RA对DDP诱导人卵巢癌SKOV3细胞凋亡相关蛋白表达的影响

为探讨IL-17A对DDP诱导人卵巢癌SKOV3细胞凋亡影响，应用siRNA-IL-17RA阻断卵巢癌细胞IL-17RA表达，Western blot检测凋亡相关蛋白表达情况，结果显示，DDP联合IL-17A组凋亡蛋白Bax、cleaved caspase-3表达较DDP单药组降低，抗凋亡蛋白Bcl2表达增加（P < 0.05）。转染siRNA-IL-17RA后，DDP联合IL-17A组中凋亡蛋白Bax、Cleaved Caspase3表达较未干扰组及siRNA-Control转染对照组增加，抗凋亡蛋白Bcl2表达降低，差异有统计学意义（P < 0.05，图 4）。

4.

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siRNA-IL-17RA上调DDP诱导的人卵巢癌SKOV3细胞凋亡

IL-17RA silencing promotes apoptosis of SKOV3 cells induced by DDP. *P < 0.05 vs control.

2.5. IL-17A上调DDP诱导的SKOV3细胞自噬水平

为进一步探讨IL-17A对DDP诱导的SKOV3细胞自噬的影响，DDP4 μg/mL或DDP4 μg/mL联合IL-17A 100 ng/mL分别作用SKOV3、siRNA-IL-17RA SKOV3及siRNA-Control SKOV3细胞24 h，Western blot检测自噬相关蛋白的表达，结果显示，DDP诱导SKOV3细胞自噬相关蛋白Beclin-1表达，DDP联合IL-17A组自噬相关蛋白Beclin-1表达明显增强，自噬降解底物P62蛋白水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05），siRNA-IL-17RA可以逆转IL-17A协同作用（图 5）。

5.

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IL-17A对DDP诱导人卵巢癌SKOV3细胞自噬的影响

Effects of IL-17A on autophagy of SKOV3 cells induced by DDP. *P < 0.05 vs control.

2.6. 阻断自噬上调人卵巢癌SKOV3细胞DDP敏感性

为明确自噬对SKOV3细胞DDP化疗敏感性的影响，以3-MA阻断SKOV3细胞自噬，MTT法检测细胞增殖活性，结果显示，3-MA阻断SKOV3细胞自噬后细胞增殖率较阻断前明显降低，分别为（38.93±0.99）%、（66.18±2.21）%（图 6A）；Western blot法进一步检测凋亡相关蛋白表达，3-MA处理组细胞抗凋亡蛋白Bcl2表达水平降低、凋亡蛋白Bax表达水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05，图 6B）。

6.

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抑制自噬增强DDP诱导的人卵巢癌SKOV3细胞凋亡

Inhibition of autophagy enhances DDP-induced apoptosis of SKOV3 cells. A: 3-MA promotes apoptosis of SKOV3 cells induced by DDP. B: Expressions of Bcl- 2 and Bax in SKOV3 cells in different groups. *P < 0.05

3. 讨论

由于慢性炎症与肿瘤的侵袭、迁移和转移密切相关，IL-17在肿瘤进展中的意义越来越受到重视[14]。IL-17家族包括6种细胞因子，IL-17A到IL-17F。IL-17A是一种多效性细胞因子，具有增强炎性免疫反应的生物学活性，是构成肿瘤微环境的重要成分之一[2]。目前研究表明，L-17A在多种肿瘤中表达明显升高，并可能参与肿瘤的进展及治疗反应[15-16]。我们前期临床研究结果显示，卵巢癌患者血清中IL-17A水平明显升高，并与临床分期显著相关[7]。但在Pts4d/d小鼠肿瘤模型研究中，得到不一致的结果，减少IL-17A表达能促进肿瘤生长和转移，增强其表达后肿瘤生长受到限制[17]。可能由于肿瘤细胞的异质性导致研究结果的不同。IL-17A与肿瘤化疗反应方面，有研究显示在宫颈癌及B细胞急性淋巴细胞白血病细胞IL-17A分别增加了顺铂及柔红霉素的化疗抵抗[18-19]。IL-17A对卵巢癌细胞DDP敏感性影响目前不明确。结合前期临床研究结果，本研究进一步探讨IL-17A在卵巢癌细胞增殖及化疗反应中的作用。应用不同浓度的IL-17A处理人卵巢癌SKOV3细胞，结果显示，细胞的增殖水平没有明显变化，参考Wu等[13]研究，选择IL-17A100 ng/mL用于后续研究。IL-17RA在卵巢癌SKOV3细胞中低水平表达，但DDP处理后SKOV3细胞IL-17RA表达明显增加。IL-17A自身对卵巢癌细胞增殖或凋亡没有直接影响，但联合DDP作用时，明显降低了DDP诱导的SKOV3细胞凋亡，应用IL-17RAmAb阻断及siRNA-IL-17RA沉默IL-17RA表达均可逆转该效应。本研究结果显示IL-17A降低了人卵巢癌SKOV3细胞对DDP的化疗敏感性。

自噬作为细胞稳态的管家机制，其下调能导致基因组突变，细胞恶性表型增加等，促进肿瘤的发生与发展[20-24]。目前研究认为，自噬与肿瘤化疗敏感性密切相关。许多抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的同时可诱导肿瘤细胞自噬活性增强。在不同条件下，这种自噬的增强在药物抗肿瘤效应中起到协同或拮抗的作用[8-9, 25]。在卵巢癌细胞株和BALB/c裸鼠荷瘤模型中研究显示，抑制自噬后卵巢癌细胞对顺铂等更敏感[26-27]。我们前期研究结果也证实DDP诱导卵巢癌细胞凋亡的同时促进细胞自噬活性增强，靶向ATG7阻断自噬可以增强卵巢癌SKOV3细胞DDP敏感性[28]。自噬在免疫细胞发育中发挥重要作用，同时免疫细胞分泌的细胞因子也可以对自噬进行调控[8, 29]。在一些非肿瘤性疾病如神经元损伤、骨重建中IL-17A能增强细胞自噬水平，调控细胞的凋亡或增殖[11-12]。肿瘤中两者相关性研究很少。在肝癌细胞IL-17A通过激活JAK/STAT3信号通路诱导自噬相关蛋白表达，降低了肝癌细胞奥沙利铂敏感性[13]。然而，卵巢癌中两者相关性研究未见文献报道。为揭示IL-17A诱导卵巢癌细胞顺铂耐药的潜在机制，本研究观察了IL-17A干扰下DDP诱导的细胞自噬水平变化。在本研究中，顺铂处理后SKOV3细胞中检测到Beclin-1自噬相关蛋白表达上调，自噬降解底物P62水平减少，DDP上调了卵巢癌SKOV3细胞自噬水平。联合IL-17A作用后DDP诱导的自噬水平明显增强。应用3-MA抑制细胞自噬，SKOV3细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显下调，而凋亡蛋白Bax表达明显上调，DDP诱导的SKOV3细胞凋亡明显增强。本研究结果提示，IL-17A与DDP两者协同作用，通过上调卵巢癌细胞自噬水平，促进其耐药产生。

综上所述，本结果表明IL-17A对卵巢癌细胞的增殖或凋亡没有直接作用，但DDP诱导了卵巢癌SKOV3细胞IL-17RA表达，IL-17A/IL-17RA可以通过上调DDP诱导的自噬水平抑制卵巢癌细胞凋亡，阻断IL-17A/IL- 17RA可能是逆转卵巢癌顺铂化疗耐药的一种新方法。目前我们的研究局限在细胞水平，后续将进一步结合动物体内试验和临床进行深入探讨验证。

Biography

王丽华，副主任医师，副教授，E-mail: doctorwlh@163.com

Funding Statement

安徽省高校自然科学研究重点项目（KJ2019A0398）

Contributor Information

王 丽华 (Lihua WANG), Email: doctorwlh@163.com.

李 玉芝 (Yuzhi LI), Email: liyuzhi0518@sina.com.

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Articles from Journal of Southern Medical University are provided here courtesy of Editorial Department of Journal of Southern Medical University

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