类风湿关节炎合并颈椎失稳的人群分布及临床特征

Abstract

Objective

To investigate the population distribution of cervical spine instability in rheumatoid arthritis (RA) patients, and to analyze the clinical characteristics in RA patients with cervical spine instability.

Methods

A total of 439 RA patients who had completed cervical spine X-ray examination from Department of Rheumatology and Immunology of Peking University Shenzhen Hospital and Peking University Third Hospital from August 2015 to March 2019 were enrolled. The clinical data, laboratory data and cervical radiographic data were collected and analyzed by t-test, rank sum test and Chi-square test to clarify the clinical characteristics in the RA patients with cervical spine instability.

Results

Of the 439 RA patients, 80.9% (355/439) were female, with an average age of (52.9±13.9) years, a median duration of the disease was 60 months, the shortest history was 2 weeks, and the longest history was up to 46 years. 29.6% (130/439) of the RA patients showed cervical spine instability. Among them, 20 RA patients were complicated with two different types of cervical instability, the atlantoaxial subluxation (AAS) accounted for 24.6% (108/439), the vertical subluxation (VS) accounted for 7.3% (32/439) and the subluxial subluxations (SAS) accounted for 2.3% (10/439). The patients with cervical spine instability had a longer duration of disease [120 (36, 240) months vs. 48 (12, 120) months], a higher proportion of peripheral joint deformity (56.9% vs. 29.9%), and a higher visual analog scale (VAS) measuring general health score (4.89±2.49 vs. 3.93±2.38), a lower hemoglobin [(111.31±19.44) g/L vs. (115.56±16.60) g/L] and a higher positive rate of anti-cyclic citrullina-ted peptide (CCP) antibody (90.8% vs. 76.6%). There were no significant differences in gender, age, number of swollen joints, number of tenderness joints, erythrocyte sedimentation rate, rheumatoid factor level, 28-joint disease activity score, positive rate of anti keratin antibody, duration of glucocorticoid use and duration of disease modifying anti-rheumatic drugs use between the two groups.

Conclusion

In the study, 29.6% of the RA patients showed cervical spine instability. RA patients with cervical spine instability had a long-term disease, a higher proportion of peripheral joint deformity, a higher VAS measuring general health score, a lower hemoglobin and a higher positive rate of anti-CCP antibody.

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性侵袭性关节炎为主要特征的自身免疫病，若不经过及时治疗，可发生进行性骨质侵蚀，导致关节畸形及功能丧失。颈椎失稳是指颈椎解剖结构上超出其生理限度位移范围，可出现相应的临床症状。颈椎失稳作为RA的临床表现之一，既往研究报道主要类型为寰枢关节向前半脱位(anterior atlantoaxial subluxation，AAS)、齿状突垂直半脱位(vertical subluxation，VS)和下段颈椎半脱位(subaxial subluxations，SAS)，在RA患者中发生率可达9%~88%^[1-2]，临床上并不罕见，但无论在美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同发布的《2010类风湿关节炎分类标准》^[3]和国内临床常用的《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中^[4]，还是在病情评估指标中，颈椎受累相关内容均未包含在内，临床上对RA的颈椎失稳的重视程度往往不够。我们在临床工作中也并未感知到RA患者中有如此高的颈椎失稳发生率，而文献中不乏由于各类RA患者因颈椎受累被漏诊未及时诊断治疗、引起各种不良事件的报道^[5-6]。颈椎失稳可严重影响患者生活质量及疾病预后，但由于发生率情况暂不明确，同时缺乏特异性临床症状，危险因素不明，往往不能得到临床医师足够的重视。

为了研究RA患者颈椎失稳情况人群分布情况，本研究以横断面研究的方式，收集北京大学第三医院及北京大学深圳医院风湿免疫科RA患者资料，通过分析影像学检查资料等确定颈椎失稳患者并判断其颈椎受累类型。回顾性观察RA患者颈椎失稳人群分布情况，并结合患者临床特征、病程、实验室指标及影像学指标，分析RA颈椎失稳患者的临床特征。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

纳入标准：2015年8月至2019年3月就诊于北京大学第三医院及北京大学深圳医院风湿免疫科门诊及住院的RA患者，均符合2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准^[3]，并已完善颈椎伸、屈、侧位及开口位X线片检查。排除标准：发病前有明确其他颈椎病病史者; 行伸、屈、侧位及开口位X线片检查前有颈椎外伤及颈椎疾病者; 除RA外，合并肿瘤、先天畸形、颈部外科手术、严重颈部感染和其他可能引起颈椎失稳疾患者; 基础状况差(严重残疾，精神异常等)不能耐受检查者; 不愿意或因其他各种原因未能接受颈椎X线检查者。

本研究经北京大学第三医院医学伦理委员会审批，批准号：(2019)医伦审第(314-01)号。

1.2. 研究方法

1.2.1. 调查及收集临床数据

2位风湿科医师及1位统计学专家共同设计使用《RA患者情况调查表》并建立Excel电子表格，通过查阅北京大学第三医院及北京大学深圳医院电子病历及影像学系统，收集2015年8月至2019年3月两家医院电子病历系统内符合纳入排除标准的RA患者信息，录入并核对数据。收集RA患者临床信息，实验室数据选择颈椎影像学检查时间前后1个月内最近的1次检查结果。收集数据包括：年龄、性别、病程、肿胀关节数、压痛关节数、关节畸形情况，患者总体病情视觉模拟(visual analogue scale, VAS)评分、白细胞(white blood cell，WBC)计数、血红蛋白(hemoglobin，HGB)含量、血小板(blood platelet，PLT)计数、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸多肽(cyclic-citrullinated peptide，CCP)抗体、抗角蛋白抗体(anti-keratin antibody，AKA)、抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)、糖皮质激素使用情况、传统改善病情抗风湿药(conventional disease modifying anti-rheumatic drugs，cDMARDs)使用情况、生物改善病情抗风湿药(biological disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)使用情况等。根据以上统计数据计算28个关节疾病活动度评分(28-joint disease activity score，DAS28)-ESR，评估病情活动度。

1.2.2. 判定颈椎失稳患者及影像学检查评估

通过北京大学第三医院及北京大学深圳医院影像信息系统，收集患者颈椎伸、屈、侧位及开口位X线片检查资料，记录影像放射学编号。由1位风湿科医师及1位放射科医师对收集到的颈椎伸、屈、侧位及开口位X线片分别进行独立阅片，使用影像学测量系统测量：寰齿前间距(anterioratlanto-odontoidinterva，AADI)、寰齿后间距(posterioratlanto-odontoidinterval，PADI)、Ranawat值、枢椎两侧边缘至寰椎侧块间距及间距差、枢椎以下各相邻椎体间相对移位程度。独立诊断是否合并颈椎失稳，两位意见相一致则确定颈椎失稳有或无，并确定颈椎失稳类型。如两位医师意见不统一，由第3位放射科医师判读进行影像学诊断，确定是否颈椎失稳及颈椎失稳类型。以是否合并颈椎失稳，将患者分为颈椎失稳组及无颈椎失稳组。判定颈椎失稳及失稳类型标准^[7]如下：AAS判定标准：AADI>3 mm和(或)PADI < 14 mm; VS判定标准：Ranawat值女性 < 13 mm，男性 < 15 mm; SAS判定标准：C2以下，2个相邻椎体相对移位≥20%或2个相邻椎体移位>3.5 mm。

1.3. 统计学分析

使用SPSS 24.0软件建立数据库并进行统计分析。正态分布数据以x±s，非正态数据以M(P₂₅, P₇₅)进行统计描述。统计北京大学第三医院及北京大学深圳医院两家医院RA患者颈椎失稳患者占总人数的构成比，并合并统计总体RA患者颈椎失稳患者占总人数的构成比。统计不同颈椎失稳类型(AAS、VS及SAS)的数量和比例。连续变量正态分布数据进行t检验，非正态数据进行秩和检验，分类变量进行卡方检验，以上均以P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. RA患者人群概况

本研究共纳入RA患者439例，其中北京大学第三医院211例(均来自于住院患者)，北京大学深圳医院228例(来自于门诊及住院患者)。439位患者中女性355例，占总人数80.9%。患者年龄(52.9±13.9)岁，年龄最小者20岁，最大者86岁。病程中位数60个月，病史最短者2周，病史最长者46年。439例患者除性别、年龄、病程、影像学数据均有完整数据外，其他临床参数在统计病历资料中，存在不同程度参数缺失，统计以实际得到的录取数据进行分析。

基线情况同质性检验：北京大学深圳医院228位RA患者中女性191例(83.8%，191/228)，患者年龄(47.4±12.7)岁; 北京大学第三医院211位RA患者中女性164例(77.7%，164/211)，患者年龄(58.9±12.6)岁，经卡方检验，两家医院患者性别比例差异无统计学意义(P=0.108)。北京大学第三医院患者年龄高于北京大学深圳医院患者，经F检验，两家医院所收集RA患者年龄差异有统计学意义(P < 0.001)。

2.2. 颈椎失稳构成比及失稳类型

本研究中439例RA患者中颈椎失稳有130例，构成比为29.6%(130/439)，其中北京大学第三医院的RA患者颈椎失稳构成比为30.8%(65/211)，北京大学深圳医院的RA患者颈椎失稳构成比28.5%(65/228)，经卡方检验两家医院RA患者颈椎失稳构成比差异无统计学意义(P=0.344)。

130例颈椎失稳的患者中，20例同时合并2种不同类型颈椎失稳。AAS患者108例，占总人数的24.6%(108/439)，占颈椎失稳人数的83.1%(108/130);VS患者32例，占总人数的7.3%(32/439)，占颈椎失稳人数的24.6%(32/130);SAS患者10例，占总人数的2.3%(10/439)，占颈椎失稳人数的7.7%(10/130)。

2.3. RA颈椎失稳患者的临床特征

颈椎失稳组及无颈椎失稳组患者间性别(P =0.816)和年龄(P =0.624)差异无统计学意义，合并颈椎失稳的患者病程(P < 0.001)长于无颈椎失稳的患者。

颈椎失稳组37.0%有颈部相关临床症状，无颈椎失稳的患者33.1%也有颈部相关临床症状，最常见的颈部症状均为颈痛，两组患者之间颈部症状(P =0.482)差异无统计学意义。如表 1所示，两组患者之间肿胀关节数(P =0.237)和压痛关节数(P=0.575)差异无统计学意义，DAS28-ESR评分(P=0.099)颈椎失稳组稍高于无颈椎失稳组，但差异无统计学意义。合并颈椎失稳的患者更多合并外周关节畸形(P < 0.001)，患者总体病情评估VAS评分(P < 0.001)高于不合并颈椎失稳的患者。

表 1.

颈椎失稳及非颈椎失稳RA患者临床特征的比较

Comparison of clinical characteristics of RA patients with cervical spine instability and none cervical spine instability

Items	Cervical spine instability group (n=130)	None cervical spine instability group (n=309)	P
VAS, visual analogue scale; DAS28-ESR, 28-joint disease activity score-erythrocyte sedimentation rate; CCP, cyclic-citrullinated peptide; RF, rheumatoid factor; AKA, anti-keratin antibody; ANA, anti-nuclear antibody; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; WBC, white blood cell; HGB, hemoglobin; PLT, blood platelet; cDMARDs, conventional disease modifying anti-rheumatic drugs; bDMARDs, biological disease modifying anti-rheumatic drugs.
Female，n(%)	107 (82.3)	248 (80.3)	0.816
Age/years, x±s	52.03±13.76	53.33±13.94	0.624
Duration of disease/months, M(P25, P75)	120 (36, 240)	48 (12, 120)	< 0.001
Swollen joints, M(P25, P75)	3 (1, 9)	2 (0, 8)	0.237
Tender joints, M(P25, P75)	5 (1, 13)	4 (1, 12)	0.575
Peripheral joint malformations, n(%)	74 (56.9)	92 (29.9)	< 0.001
VAS measuring general health score, x±s	4.89±2.49	3.93±2.38	< 0.001
DAS28-ESR score, M(P25, P75)	4.89 (3.46, 6.14)	4.38 (3.03, 5.90)	0.099
Anti-CCP positive, n(%)	108 (90.8)	226 (76.6)	0.001
RF positive, n(%)	101 (80.8)	226 (75.1)	0.203
AKA positive, n(%)	17 (15.3)	34 (12.5)	0.454
ANA positive, n(%)	65 (53.7)	146 (51.4)	0.670
High CRP levels, n(%)	85 (68.5)	187 (63.8)	0.354
ESR/(mm/H)，M(P25, P75)	30.0 (16.0, 58.0)	30.0 (16.0, 57.3)	0.374
WBC/(×109/L), x±s	6.30±2.36	6.54±2.43	0.439
HGB/(g/L)，x±s	111.31±19.44	115.56±16.60	0.021
PLT(×109/L), x±s	280.94±103.61	284.14±95.77	0.987
Glucocorticoids usage longer than 6 months, n(%)	75 (59.5)	148 (50.7)	0.096
cDMARDs usage more the 3 months, n(%)	91 (73.4)	212 (74.1)	0.876
bDMARDs usage, n(%)	110 (86.6)	268 (89.3)	0.420

颈椎失稳组与无颈椎失稳组实验室检查情况见表 1。颈椎失稳组HGB水平低于无颈椎失稳组(P=0.021)，颈椎失稳组CCP抗体阳性率高于无颈椎失稳组(P < 0.001)。两组患者之间RF、AKA、ANA阳性率、ESR值、WBC、PLT水平差异均无统计学意义。

颈椎失稳组与无颈椎颈椎失稳组RA患者用药情况见表 1。合并颈椎失稳的患者使用糖皮质激素时间6个月以上的比例稍高于不合并颈椎失稳的患者，经统计差异无统计学意义(P =0.096)。两组之间是否规律使用cDMARDs 3个月(P =0.876)以上，有无bDMARDs用药史(P =0.420)差异均无统计学意义。

3. 讨论

RA是以慢性滑膜炎和侵袭性关节炎为主要特征的慢性疾患，滑膜组织除了存在于外周关节，也存在于颈椎的寰枢关节，因此，RA引起颈椎滑膜组织炎症及骨质破坏，进而出现颈椎失稳等情况亦不罕见^[8]。许多研究者均认为颈椎是仅次于外周小关节外的RA好发部位^{[2, 8-10]}，然而国内外文献报道的RA颈椎受累情况，以及颈椎失稳的发生率，存在较大差异^[11]。

颈椎失稳可压迫神经、脊髓、延髓和血管，出现相应的并发症，严重者导致死亡，齿状突垂直脱位进展可导致脑干受损，为致命并发症，需引起重视^[12]，因此，RA如已经引起任何脊髓受压，均应尽早手术治疗，以减少其并发症^[13]。在临床工作中早期发现及治疗将有利于颈椎受累RA患者的预后^[12]，RA患者的颈椎如果未得到充分重视，则存在较大的潜在风险，进一步研究及了解我国人群RA患者颈椎失稳的人群分布情况以及临床特点有助于早期筛选出高风险人群并避免不良预后。

本研究对我国两个地区的两家三甲医院的大样本RA患者调查结果显示，RA合并颈椎失稳患者占总体纳入RA患者的29.6%，总体颈椎失稳构成比低于大多国外研究的报道，如国外研究最早由Nguyen等^[14]于1890年报道的RA的颈椎失稳发生率为35.6%，Neva等^[15]2006年报道芬兰RA患者的颈椎受累并纳入统计了颈椎融合情况，发生率为44%，Yurube等^[16]2014年报道日本RA患者的颈椎受累失稳情况，并对不同类型按照严重程度进行划分，发生率为38.6%。部分国外研究报道的发生率低于本研究，来自于荷兰的Blom等^[17]于2013年报道16%的RA患者存在颈椎受累，Ahn等^[18]于2011年报道来自于韩国人群的研究，有颈痛症状的RA患者中颈椎受累发生率为28.6%，2016年国内文振华等^[11]报道的RA颈椎失稳构成比为13.2%。

各类研究报道RA颈椎失稳发生率差异较大，分析其原因，首先可能与人种差异，以及不同研究的设计不同相关，按照标本量估算，部分研究存在标本量不足的情况^[11]; 其次，CT及MR的综合影像学判读可大大增加对颈椎受累情况的了解，将所有颈椎病变都纳入受累发生率可明显升高^[9]，于此同时，不少文献及报道提示临床工作中不乏漏诊的情况^[5]，在研究过程中研究者发现影像学检查中不乏体位不够标准，显影情况不佳等摄片问题，也可能导致部分颈椎失稳漏诊，影响统计; 最后，随着RA治疗的逐步进展及RA达标治疗的普及，AAS的发生率有明显下降的情况^[9]，不同发生率可能也与文献报道时间不同相关。

本研究中虽然两家医院地域不同，基线上年龄差异也存在显著统计学意义，但两家医院的RA患者中颈椎失稳构成比差异无统计学意义。总体上看，439例患者临床及影像资料收集过程中，部分门诊患者影像学资料不完整，因此住院患者明显多于门诊患者，而住院患者往往病情较普通门诊随诊患者更重，此研究偏倚可能导致本研究颈椎失稳构成比，高于实际整体RA患者颈椎失稳发生率。

既往文献报道的RA患者颈椎失稳类型及不同类型所占比例提示AAS最高，VS其次，SAS最低^{[2, 7-8, 11, 19]}，本研究中130例颈椎失稳的RA患者中各类型比例与既往国内外研究较一致。寰枢椎间隙具有丰富的滑膜组织，RA病情活动可引起寰枢椎滑膜异常增生，侵蚀及破坏骨质及周围软组织^[20]，因此不难解释RA患者颈椎失稳以寰枢关节骨质及韧带损伤等原因导致的AAS为主要类型。SAS的发生在正常人群中多与创伤及物理等因素引起的组织损伤相关，国外研究调查SAS在创伤人群中为2%~6%^[21]。RA患者的SAS被认为是炎症和机械退行性变化的共同作用结果，与AAS及VS相比较少合并脊髓病变^[22]。本研究中RA患者SAS颈椎失稳占总人数2.2%，与创伤人群相似。

临床特征方面，RA患者的临床颈部症状往往缺乏特异性，较多研究^{[8, 23]}提示与RA患者颈椎失稳无明显相关。本研究中两组患者的颈部症状的发生率相似，以颈部症状鉴别是否合并颈椎失稳可能缺乏临床意义。

RA是慢性进展性疾病，大多研究结果均提示病程越长、颈椎失稳风险越大^{[8, 11, 16-19, 24]}，也有少部分研究提示颈椎失稳患者及无颈椎失稳患者病程差异不存在显著统计学意义^[25]。本研究中合并颈椎失稳的患者病程长于无颈椎失稳的患者(P < 0.001)，与既往大多研究相一致^{[8, 11, 16-19, 24]}。关于年龄及性别与颈椎失稳的关系不同研究存在较大差异，有研究报道^[11]提示年龄及性别与颈椎受累相关可能，也有研究^[15]报道年龄与颈椎失稳无关，但若以发病年龄观察颈椎失稳风险，青年发病可能预示更长的RA病程。本研究中年龄及性别因素在颈椎失稳组及无颈椎失稳组之间差异无明显统计学意义，因而对于病史较长的RA患者，完善颈椎影像学检查，了解颈椎情况显得更为重要。

外周关节损伤在RA患者中临床易见且常见，外周关节畸形往往意味外周关节损伤严重及破坏^[26]。本研究中颈椎失稳的患者更多合并外周关节畸形，与既往其他研究^{[11, 18-19]}提示结果一致，因而在临床上，对于合并有外周关节畸形的RA患者，尤其需要注意完善影像学检查排查有无颈椎失稳。本研究纳入资料中未对不同类型关节畸形进行细分，不同类型外周关节畸形与颈椎失稳的关系有待进一步研究。

部分研究^{[11, 18-19, 27]}提示，DAS28、ESR及CRP等疾病活动度的相关指标与颈椎失稳相关。本研究疾病活动性指标中，仅患者总体病情VAS评分(P < 0.001)与颈椎失稳明显相关。本研究中颈椎失稳患者HGB水平低于无颈椎失稳患者(P=0.021)，可能与颈椎失稳患者病程相对更长、病情相对更重有关。由于本研究为横断面研究，难以解释以上动态变化指标对颈椎失稳的长期影响，还有待于前瞻性研究进一步分析。

抗CCP抗体是RA的血清学诊断标志物，并且抗CCP抗体阳性提示疾病更具侵袭性、更多的骨质损伤及不良预后^[28]。本研究中抗CCP抗体阳性患者中颈椎失稳患者构成比(32.8%)明显大于抗CCP抗体阴性患者(13.8%)，提示抗CCP抗体阳性患者更多合并颈椎失稳，临床上需关注抗CCP抗体阳性的RA患者颈椎失稳情况。

糖皮质激素、cDAMRDs及bDAMRDs均为临床治疗RA常用药物，既往关于糖皮质激素及颈椎失稳的研究中^{[11, 16, 19, 29]}较多提示颈椎失稳或损伤与长期使用糖皮质激素相关，但本研究中两组患者用药情况差异均无明显统计学意义，有关药物治疗对颈椎失稳发生的影响仍有待于后续前瞻性研究。

总之，本研究通过大样本调查研究显示RA合并颈椎失稳患者占总体RA纳入患者的29.6%，AAS仍是RA患者颈椎失稳的主要类型。RA合并颈椎失稳的患者，具有病程更长、外周关节畸形比例更高、患者总体病情VAS评分更高、抗CCP抗体阳性率更高及HGB水平更低的临床特征。在临床上，建议对于存在以上临床特征的RA患者其颈椎情况需要得到临床医生的更多关注，积极完善颈椎影像学检查排查颈椎失稳情况。