Abstract
目的
探讨类风湿关节炎合并结核感染的临床特点及高危因素。
方法
回顾性收集2007年1月至2017年1月在四川省人民医院住院确诊的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)合并结核感染的患者作为感染组，以1 :2比例从同期住院的RA患者未合并感染的患者中随机抽取对照组，详细收集其一般资料、临床数据、实验室检查数据、治疗方案等进行单因素分析，并对差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析。
结果
感染组临床表现以发热(83.3%)最为常见，其次为咳嗽(69%)及体质量下降(45.2%)。感染部位以肺结核居多，占73.3%，肺结核患者胸部CT表现二种及以上占59%，发生在典型结核发生部位的仅有9例(33.3%)。单因素分析中，感染组与对照组相比，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)水平、1年内激素使用日均剂量均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而性别、年龄、病程、疾病活动度评分、白细胞计数(white blood cell，WBC)、血小板计数(platelet，PLT)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、补体(complement，C)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP)、CD4+T细胞计数、免疫抑制剂使用等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。多因素Logistics回归分析提示CRP(OR=1.016, 95%CI：1.002~1.031)、1年内激素使用日均剂量(OR=1.229, 95%CI：1.066~1.418)水平为RA合并结核感染的独立危险因素。
结论
RA合并结核感染患者以肺结核为主; RA合并结核感染临床表现缺乏特异性，且肺结核胸部影像学表现呈多样性，容易误诊; CRP及1年内激素使用日均剂量是RA合并结核感染的独立危险因素。
Keywords: 类风湿关节炎, 结核, 危险因素
Abstract
Objective
To investigate the clinical characteristics and high risk factors of Rheumatoid arthritis (RA) complicated with tuberculosis infection.
Methods
Patients with rheumatoid arthritis diagnosed in the hospital of Sichuan Provincial People's Hospital from January 2007 to January 2017 was retrospectively collected, who were enrolled in the study group. A control group was randomly selected from the RA patients hospitalized in the same period without co-infection at a ratio of 1 :2. The general data, clinical data, laboratory test data, treatment plan, etc. of the two groups were collected in detail for single factor statistical analysis. Then multivariate Logistic regression was used to analyze the independent risk factors of RA complicated with tuberculosis infection with statistical significance in univariate analysis.
Results
The clinical manifestations of fever (83.3%) were most common, followed by cough (69%) and body mass loss (45.2%). In the infected group, pulmonary tuberculosis accounted for 73.3%. In the infected group the chest CT showed two or more cases, accounting for 59%. There were 9 cases (33.3%) occurring in the typical tuberculosis occurrence site. Compared with the control group, the erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reaction protein (CRP) levels, and the daily average dose of glucocorticoid in 1 year in the infected group were higher than those in the control group. And those differences were statistically significant(P < 0.05). There were no significant differences in gender, age, disease duration, disease activity score, white blood cell (WBC), platelet (PLT), hemoglobin (Hb), immunoglobulin G (IgG), complement (C), Anti cyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP), CD4+T cell count, and immunosuppressant use (P > 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that CRP levels(OR=1.016, 95%CI:1.002-1.031) and the daily average dose of glucocorticoid in 1 year(OR=1.229, 95%CI:1.066-1.418)were the independent risk factors of RA complica-ted with tuberculosis infection.
Conclusion
RA patients with tuberculosis infection are mainly phthisis. The clinical manifestations of RA combined with tuberculosis infection are lack of specificity, and the chest imaging features of pulmonary tuberculosis are diverse, which are easy to be misdiagnosed. CRP levels and the daily average dose level of glucocorticoid in 1 year were risk factors for RA and tuberculosis infection.
Keywords: Rheumatoid arthritis, Tuberculosis, Risk factor
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是目前发病率较高的风湿性疾病，自身免疫耐受性受损、B淋巴细胞活化异常和T淋巴细胞反应异常等被认为是其比较主要的发病原因。同时，糖皮质激素、免疫抑制剂、生物靶向制剂的长期使用等造成患者免疫系统受到抑制，导致免疫低下或缺陷，使得感染在此类患者中有极高的发病风险。同时对于并发特殊病原体感染时的诊断及鉴别成为临床工作中的一个棘手的问题。结核病是机体遭受结核分枝杆菌感染的一种传染性疾病, 结核仍是导致死亡的十大原因之一。近年来，我国结核发病率仍高居世界前列，同时感染患者中还存在许多耐多药结核分枝杆菌感染、病患就诊率低、用药依从性差等问题[1]。尽早确诊和及时予以规范化治疗结核感染，是控制结核进展、传播及改善患者预后的关键[2-3]。RA患者合并结核感染发病率为正常人群的2.53倍[4]，显著高于正常人群。由于其临床表现，常与风湿病本身表现相混淆，使得诊断难度进一步增大，误诊率及漏诊率高，使得治疗延后，因此，提高对RA患者合并结核感染的临床认识，合理运用结核筛查方法，对于改善患者预后有着重要意义[5-7]。本研究拟对RA合并结核感染的临床表现及影响因素进行初探，旨在系统性了解RA合并结核的临床特点及高危因素，有助于疾病能够在早期被明确诊断，并及早采取积极治疗措施，进而改善患者预后。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2007年1月至2017年1月在四川省人民医院住院确诊的RA并符合以下条件的患者，入组标准：符合RA的分类(诊断)标准; 排除标准：(1)不符合RA分类(诊断)标准的患者; (2)同时存在两种或以上结缔组织病的患者; (3)合并其他细菌、真菌、病毒等感染的患者; (4)合并肿瘤性疾病的患者。
RA诊断标准：符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1987年修订的RA分类(诊断)标准。
RA患者活动度评分采用疾病活动评分28-3(disease activity score 28-3，DAS28-3)[8]进行评分。
1.2. 方法
将符合纳入及排除标准并明确合并结核感染的RA患者42例作为感染组，以1 :2比例按年龄分布从同期住院的确诊RA患者中随机抽取84例作为对照组。详细收集患者的临床资料和血清学指标, 包括一般资料：性别、年龄、有无结核接触史/病史)、DAS28-3评分; 免疫状态：CD4+T细胞计数、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、补体(complement，C)等; 其他实验室检查：红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)水平、白细胞计数(white blood cell，WBC)、血小板计数(platelet，PLT)、血红蛋白(hemoglobin，HGB); 治疗方案：激素、免疫抑制剂、生物制剂、剂量、使用疗程及影像学、病理资料等。
1.3. 统计学分析
应用SPSS 22.0统计软件进行数据处理与分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布或方差不齐的计量资料采用M(P25, P75)表示，计数资料采用率或百分比(%)形式表示。本研究中单因素分析均为两组间比较，符合正态分布的计量资料组间差异方差齐性者采用独立样本t检验, 方差不齐者采用t′检验，非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验，计数资料采用卡方检验。以P < 0.05为差异有统计学意义，对差异有统计学意义的因素再行多因素Logistic回归分析。
2. 结果
2.1. 临床特征
将符合纳入和排除标准的42例患者作为感染组，平均年龄(54.6±14.1)岁，中位病程54个月，四分位间距(12, 120)月。
感染组患者中主要表现为发热(83.3%)、咳嗽(69.0%)、体质量下降(45.2%)。
42例感染组患者中：肺结核31例(73.3%)占比较多，其中27例(64.3%)为肺部受累，4例(9.5%)为结核性胸膜炎; 单纯肺外结核9例(21.4%)，其中关节结核6例(14.3%)占比较多; 两个及以上病灶0例(0%); 部位不详2例(4.8%)。27例肺部受累患者均行胸部CT检查，结果提示病灶位于典型肺结核发生部位上叶尖后段或下叶背段9例(33.3%)，位于其他部位18例(66.7%)。仅一种影像学表现的患者为11例(40.7%)，其中斑片影、纤维条索影或结节影8例，钙化灶1例，粟粒样结核表现2例。两种及以上影像学表现的为16例(59.3%)，其中斑片影、纤维条索影、结节影+钙化灶6例，斑片影、纤维条索影、结节影+肿块或占位性病变3例，斑片影、纤维条索影、结节影+空洞2例，斑片影、纤维条索影、结节影+钙化灶+肿块或占位性病变3例，斑片影、纤维条索影、结节影+钙化灶+空洞2例。
27例肺部受累结核患者均行痰抗酸杆菌涂片及痰结核杆菌培养，其中2例痰涂片阳性，3例痰培养阳性，2例患者痰涂片及痰培养均阳性; 3例患者灌洗液涂片及培养阳性，3例患者可见气道内新生物，镜下活检病理确诊; 4例患者行CT引导下肺穿或胸腔镜下活检病理确诊; 10例患者为临床诊断确诊。
4例结核性胸膜炎，其中1例胸水抗酸杆菌涂阳，1例结核杆菌感染培养阳性，0例涂片及培养均阳性，2例临床诊断确诊。
6例关节结核中，脊柱结核2例，膝关节结核1例，髋关节结核1例，腕关节结核1例，肘关节结核1例。6例患者均表现为含结核累及关节在内的多关节肿胀或疼痛，而非单一关节表现，其中3例为通过影像学临床诊断，1例为关节穿刺液抗酸杆菌涂片阳性，2例病理活检阳性。
2例淋巴结结核中，1例为颈部淋巴结结核，1例为锁骨上淋巴结结核。2例淋巴结结核患者均通过病理活检确诊。
1例结核性腹膜炎通过临床抗结核治疗有效确诊。
2例部位不详患者1例以发热为主要表现，1例以乏力伴关节肿痛为主要表现。2例患者经临床抗结核治疗有效而诊断。
2.2. RA罹患结核的相关因素
对照组84例患者，男性30例，女性54例，平均年龄(59.4±15.5)岁; 中位病程60个月，四分位间距(12，120)月。感染组与对照组分别比较，性别、年龄及病程差异无统计学意义(P＞0.05)。
42例感染组患者，36例(85.7%)参与DAS28-3评分，平均(5.65±1.40)分，大于2.6分的患者34例(94.4%); 84例对照组患者，72例参与DAS28-3评分，平均(5.70±2.15)分，大于2.6分患者41例(97.6%)，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
42例感染组及84例对照组中，分别有36例(85.7%)、73例(86.9%)患者行ESR检查，分别为(73.0±31.8) mm/h、(54.6±34.8) mm/h。感染组及对照组ESR比较差异有统计学意义(P＜0.05)。
42例感染组及84例对照组中，感染组及对照组CRP分别为23.0(7.5, 80.5) mg/L、20.3(7.6, 42.0) mg/L，感染组及对照组在CRP水平上差异有统计学意义(P＜0.05)。
感染组及对照组中，WBC分别为(6.5±2.3)×109/L、(6.8±2.8)×109/L，HGB分别为(108.6±20.0)g/L、(112.8±19.2)g/L，PLT分别为(209.2±82.2)×109/L、(211.3±92.9)×109/L，RF分别为224.0(54.9, 794.0)IU/mL、159.0(36.5, 403.5)IU/mL; 抗环瓜氨酸肽抗体(anti cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP)分别为116.2(8.3, 350.9) RU/mL、136.5(23.8, 347.3) RU/mL，C3分别为(1.3±0.3) g/L、(1.2±0.3) g/L，C4分别为(0.2±0.1) g/L、(0.3±0.1) g/L; IgG均值分别为(14.8±5.6) g/L、(17.2±12.8) g/L。行CD4+T细胞计数检查分别为11例(26.2%)和16例(19.0%)，分别为348.0(110.0, 686.0)×106/L和506.5(329.0, 606.0)×106/L。感染组及对照组在WBC、HGB、PLT、RF、Anti-CCP、C3、C4、IgG及CD4+T细胞水平上差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2.3. 感染组与对照组用药情况分析
42例感染组及84例对照组中，单用免疫抑制剂分别为6例(14.3%)、26例(31.0 %); 单用激素分别为5例(11.9%)、10例(11.9 %); 激素联合免疫抑制剂分别为14例(33.3%)、28例(33.3 %); 未治疗或仅对症治疗分别为17例(40.5 %)、20例(23.8 %)。感染组及对照组中，近一年单用激素日均剂量(以泼尼松剂量计)分别为(15.8±9.2) mg/d、(6.9±4.4) mg/d; 近一年联合使用激素量日均剂量分别为(13.9±6.3) mg/d、(7.4±4.7) mg/d。两组激素疗程分别为60(1，120)个月、60(1，120)个月。两组比较在近一年单用及联合使用激素日均剂量上差异有统计学意义(P＞0.05)，在激素使用时间及有无免疫抑制剂使用上差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均无生物制剂使用者，免疫抑制剂使用的种类主要有甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、环磷酰胺等。
2.4. RA罹患结核的多因素回归分析
将单因素分析中差异有统计学意义的RA合并结核感染的相关因素纳入非条件多因素Logistic回归分析提示, CRP及1年内激素使用日均剂量水平是RA合并结核感染的独立危险因素(表 1)。
表 1.
类风湿关节炎合并结核感染的相关因素的多因素Logistic回归分析
Multivariate Logistic regressionanalysis of the related factors of RA complicated with tuberculosis
| Characteristic | B | SE | P | OR (95%CI) |
| B, regression coeffificient; SE, standard error; OR, odds ratio; CI, confifidence interval; CRP, C-reaction protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate. | ||||
| CRP | 0.016 | 0.007 | 0.030 | 1.016 (1.002, 1.031) |
| ESR | 0.008 | 0.011 | 0.486 | 1.008 (0.986, 1.030) |
| Average daily dose of glucocorticoid | 0.206 | 0.073 | 0.005 | 1.229 (1.066, 1.418) |
3. 讨论
结核是一种由结核分枝杆菌感染的严重危害人类健康的传染病。根据世界卫生组织《2019年全球结核病报告》，目前我国结核病发病人数86.6万，高居世界第二位，是亟需重视的社会问题[2]，而随着卡介苗接种的普及，一些具有基础疾病的高风险人群逐渐成为了监测重点。识别出具有结核感染高风险的疾病并予以规范管理，已经成为加强结核病控制的重要环节。
风湿病患者因自身免疫功能调节异常、激素和/或免疫抑制剂的使用等原因，机会性感染风险明显增加。有研究报道感染在风湿病患者中发生率高，并且是重要的死亡原因[11-12]。本研究通过回顾性研究四川省人民医院近十年来，RA患者合并结核感染的临床特点、实验室检查等，了解常见RA并结核感染的临床特点，并找出RA合并结核感染的危险因素，以期能提高警惕，早期识别治疗，进而改善患者预后。
3.1. RA合并结核的临床特点不典型
由于RA活动时相关症状与结核病临床表现相类似且不典型，如发热、体质量下降、盗汗、淋巴结增生等表现，容易与原发病相混淆，或被误判为一般感染，从而导致极高的误诊及漏诊率。RA合并结核感染患者常见的临床表现为发热，其次为咳嗽、体质量减轻等，对诊断带来的一定的难度，不利于疾病的早期治疗。从结核病灶分布来看，本研究中RA以肺结核为主，占73.3%。肺结核发生于典型肺结核发生部位上叶尖后段或下叶背段为33.3%，胸部影像学提示为多样性表现，两种及以上影像学表现为59%，且纤斑片影、纤维条索影、结节影等表现占比较大，加大了与其他病原体感染及原发疾病肺部受累相鉴别的难度。多次影像学检查，如早期行支气管镜、CT引导下穿刺、内镜手术活检等方法或对早期鉴别诊断有所帮助[13]。
本研究中肺外结核患者以关节结核占比较多，为14.3%，6例关节患者中有5例影像学提示局灶虫蚀样碎玻璃等表现，其中3例通过诊断性抗结核治疗有效确诊，2例手术病理活检明确诊断。临床表现多以结核受累关节在内的多关节肿胀或疼痛为主要临床表现，而非仅结核受累关节肿痛，不能及时定位和易与原发疾病引起的多关节疼痛相混淆。
3.2. RA合并结核感染的高危因素
本研究中感染组与非感染组相比在性别、年龄及病程上差异均无统计学意义(P＜0.05)。本研究中感染组男女比例接近1 :1，在邓国防等[14]的研究中，同样提示风湿病合并结核感染中男性患者比例高于女性，这可能与吸烟及地区差异等因素相关。本研究由于相关资料不全，未能进一步分析，未来针对这一因素可以进行大样本的调查。
针对RA患者合并结核的报道中，主要聚焦在生物制剂，尤其是肿瘤肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)拮抗剂使用的人群。多数研究认为，与传统改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)相比，生物制剂尤其是单抗类TNF-α拮抗剂会增加结核的发生风险，但需要警惕的是，Hong等[15]的研究表明，RA患者接受生物制剂治疗的人群，其结核发生率虽然一直高于未接受生物制剂治疗的人群，但从2002年开始逐年显著下降; 另一方面，RA未接受生物制剂治疗的人群与普通人群相比，结核的发生率仍然维持在4倍左右，未见改善的趋势，这一研究说明，即使是高风险的生物制剂，仍然可以通过严格的结核筛查及积极的预防性抗结核治疗来减少结核的发生风险，而未使用生物制剂的人群反而在一定程度上被忽视，结核的风险未能得到很好的控制。本研究中无生物制剂使用患者，主要针对非生物制剂治疗的RA患者结核发病特点进行了总结。
总体而言，本研究中感染组RA中接受激素治疗的患者，激素患者日均剂量大于10 mg/d，与对照组相比差异有统计学意义。Youssef等[16]的研究表明，风湿病患者接受日均10~20 mg泼尼松剂量治疗患者中，结核感染的风险显著增加，我们的结果也与之相符，因此，对需长期使用等效强的松10 mg/d以上的RA患者应警惕结核的发生，要做好用药前筛查、连续随访，必要时预防性抗结核治疗等，以降低结核感染或复发的风险。
本研究为回顾性研究，由于受样本量、临床资料有限的影响，尚存在诸多不足。对照组为同期住院患者，其疾病大多活跃，对疾病活动度、免疫功能评价等相关方面势必有诸多影响，故所得结论仍需大规模的流行病学调查及前瞻性研究进一步验证。
References
- 1.Justin L, Warren F, Wijaya L, et al. Disseminated tuberculosis masquerading as a presentation of systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2018;21(1):352–355. doi: 10.1111/1756-185X.13195. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2019[EB/OL].(2019-12-12)[2020-04-10].https://www.who.int/tb/publications/global_report/en.
- 3.刘 二勇, 周 林, 成 诗明. 结核分枝杆菌潜伏性感染及预防性治疗研究进展的系统评价. 中国防痨杂志. 2013;35(4):231–239. [Google Scholar]
- 4.Chung T, Ko H, Lau C, et al. A retrospective study on the risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2020;40(6):983–990. doi: 10.1007/s00296-020-04583-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Christy H, Mike O, Jessie B, et al. Finding the missing patients with tuberculosis: lessons learned from patient-pathway analyses in 5 countries. J Infect Dis. 2017;216(7):686–695. doi: 10.1093/infdis/jix388. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Handa R, Upadhyaya S, Kapoor S, et al. Tuberculosis and biologics in rheumatology: A special situation. Int J Rheum Dis. 2017;51(10):115. doi: 10.1111/1756-185X.13129. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Chin DP, Hanson C L. Finding the missing tuberculosis patients. J Infect Dis. 2017;216(7):675–678. doi: 10.1093/infdis/jix368. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Balsa A, Carmona L, González-Alvaro I, et al. Value of disease activity score 28 (DAS28) and DAS28-3 compared to American College of Rheumatology-defined remission in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31(1):40. [PubMed] [Google Scholar]
- 9.中华人民共和国国家卫生健康委员会 结核病分类(WS196-2017) 新发传染病电子杂志. 2018;3(3):191–192. [Google Scholar]
- 10.中华人民共和国国家卫生健康委员会 肺结核诊断标准(WS 288-2017) 新发传染病电子杂志. 2018;3(1):59–61. [Google Scholar]
- 11.Franco MD, Lucchino B, Spaziant M, et al. Lung infections in systemic rheumatic disease: focus on opportunistic infections. Int J Mol Sci. 2017;18(2):293. doi: 10.3390/ijms18020293. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Ni Mhuircheartaigh OM, Matteson EL, Green AB, et al. Trends in serious infections in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;40(5):611–616. doi: 10.3899/jrheum.121075. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.Anton C, Machado FD, Ramirez JMA, et al. Latent tuberculosis infection in patients with rheumatic diseases. J Bras Pneumol. 2019;45(2):e20190023. doi: 10.1590/1806-3713/e20190023. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 14.邓 国防, 王 玉香, 陈 涛, et al. 风湿免疫性疾病并发结核感染的临床特征分析. 中国防痨杂志. 2018;40(4):392–396. [Google Scholar]
- 15.Hong LC, Hsin-Hua C, Yi-Hsing C, et al. The risk of tuberculosis disease in rheumatoid arthritis patients on biologics and targeted therapy: A 15-year real world experience in Taiwan. PLoS One. 2017;12(6):e0178035. doi: 10.1371/journal.pone.0178035. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL, et al. Infection risk and safety of corticosteroid use. Clin Rheum Dis. 2016;42(1):157–176. doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]