慢性多灶性骨髓炎1例及文献回顾

Abstract

A case of chronic multifocal osteomyelitis was described in terms of its clinical manifestations, serological and imaging examinations, diagnostic criteria, treatment options, and follow-up evaluation after discharge. The pathogenesis, diagnosis, differential diagnosis and treatment of chronic multifocal osteomyelitis were reviewed, and the characteristics of autoinflammatory osteopathy were reviewed. The patient with onset from youth had developed severe skin lesions, progressive arthralgia and rachialgia. The clinical manifestation and the auxiliary examination of the patient accorded with the diagnosis of chronic multifocal osteomyelitis. After poor anti-inflammatory and analgesic effects, the switch to tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibitor resulted in pain relief, normalization of inflammation indexes, and significant improvement in rash and imaging examination. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis was a kind of autoinflammatory bone disease of multiple genes in disease with low incidence, unknown mechanism and unified diagnostic criteria. It was also known as chronic nonbacterial osteomyelitis, which was a rare, noninfectious inflammatory disorder that caused multifocallytic bone lesions characterized by periodic exacerbations and remissions. The exact pathophysiology or mechanism of the sterile bone inflammation was poorly understood, although chronic nonbacterial osteomyelitis was probably an osteoclast-mediated disease. In addition, an imbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines was suspected to play a role. The available data so far pointed to the interplay among genetics, environmental, and immunologic factors as the causes of chronic nonbacterial osteomyelitis. Infectious etiology did not seem to play a crucial role in the pathogenesis of chronic nonbacterial osteomyelitis. It was often confused with metabolic bone disease, infection, tumor and other diseases. Its clinical manifestations were bone pain, fever, rash, fracture and so on. Laboratory examination showed significant increase in inflammatory markers. Radiographic examination revealed osteolytic or sclerosing changes. Magnetic resonance imaging was very useful for identifying bone lesions and tissue edema and was more accurate than bone emission computed tomography (ECT). Most of the patients begin to use non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for treatment, but they are prone to relapse and new lesions appear. Other treatment options can be selected, including glucocorticoids, TNF-α inhibitors, bisphosphonates, methotrexate and other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). Early diagnosis and treatment can prevent and reduce complications and improve prognosis.

自身炎症性骨病是自身炎症性疾病中一个新的分支，由于固有免疫异常导致骨骼中免疫细胞浸润，继之出现破骨细胞分化和活化，最终引起骨骼无菌性炎症，常可伴皮肤和肠道炎症^[1]。该组疾病包括单基因和多基因疾病，慢性无菌性骨髓炎/慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO/chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)属于后者^[2]。CNO包括三种临床类型，分别为6个月之内缓解的单一病程、持续性病程以及病变呈多灶性和多次复发，最后一种类型被称为CRMO^[3]。CRMO是一种自身炎症性骨病，属于多基因疾病的一种，发病率较低，目前该病的病因及发病机制尚不确定，有研究认为与固有免疫异常有关，可能与体内抗炎因子白细胞介素(interleukin，IL)-10、促炎因子IL-6及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)失衡有关^[4]。该病早期临床表现不特异，在临床诊治工作中易被误诊、漏诊，本研究报道1例慢性多灶性骨髓炎患者并进行相关文献的回顾和分析。

1. 病例资料

患者男性，16岁，汉族，主因“膝、髋关节疼痛1月余，加重伴脊柱疼痛2周”于2020年4月25日入院。患者1月前无明显诱因出现双膝关节疼痛，屈曲时疼痛明显，难以下蹲，行走过多或慢跑后双侧髋关节疼痛，休息后可缓解，逐渐出现久坐后脊柱僵硬、疼痛，伴有双侧臀区疼痛，活动后略有缓解，近2周症状进行性加重，行走及翻身困难，伴间断低热(最高体温37.8 ℃)，口服双氯芬酸钠肠溶片(商品名:扶他林)治疗，效果不佳。骶髂关节MRI检查提示骶髂关节炎(图 1)。既往痤疮病史3年余，外用药物治疗效果不佳，其父年轻时亦患有严重痤疮。

图 1.

治疗前后骶髂关节MRI

MRI of sacroiliac joint before and after treatment

A and B, T2 weighted image suggested sacroiliac bone marrow edema (the red arrows) before treatment; C and D, after 10 weeks of treatment, the bone marrow edema (the red arrows) of sacroiliac joint was significantly improved.

入院体格检查:体温36.9 ℃，脉搏100次/min，呼吸频率19次/min，血压127/80 mmHg，身高178 cm，体重53 kg，神志清，精神可，自主体位，体型偏瘦，面部、颈肩部、后背可见痤疮样皮疹，部分结痂(图 2)。甲状腺未触及肿大，心、肺、腹无阳性体征，肢体无畸形，双下肢无浮肿，胸骨及胸锁关节压痛阳性，扩胸度7 cm，指地距23 cm，腰椎侧弯左16.5 cm、右16 cm，Schober试验4.5 cm，枕墙距0 cm，双侧4字征阳性，骶髂关节压痛阳性，双髋关节无压痛及叩痛，双髋关节活动轻度受限，双膝关节肿胀不明显，有轻压痛，浮髌征阴性，跟腱无压痛。

图 2.

患者头面部、颈背部痤疮

Acne on the head, face, neck, and back of the patient

辅助检查:血白细胞15.08×10⁹/L(↑)，血红蛋白133 g/L，血小板440×10⁹/L(↑)，尿、便常规未见异常，肝、肾功能未见异常。骨代谢指标:血钙2.3 mmol/L，血磷1.66 mmol/L，25羟维生素D 55.69 nmol/L，甲状旁腺素1.81 pmol/L。炎症指标:C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)33.9 mg/L(↑)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 40 mm/h(↑)，IL-6为18.43 μg/L(↑)。结核活动性检查T-SPOT.TB阴性，肿瘤标记物阴性，乙型病毒性肝炎(简称乙肝)五项检查中乙肝表面抗体阳性，余均为阴性。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP)、抗角蛋白抗体(antikeratin antibody, AKA)、抗核周因子(anti-perinuclear factor，APF)、抗核抗体谱(antinuclear, antibody, ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)均为阴性。

骶髂关节CT:双侧骶髂关节间隙未见明显狭窄，关节对位尚可，组成关节诸骨骨质增生硬化，关节周围软组织密度及形态未见明显异常(图 3)。

图 3.

骶髂关节CT

CT of sacroiliac joint

全脊柱MRI:颈、胸、腰椎生理曲度变直，全脊柱椎体序列连续，诸椎体形态未见明显异常，未见明显膨出及突出征象，脊髓及马尾神经形态信号未见明显异常。颈5~6椎体内似可见片状稍长T1信号，压脂序列上呈稍高信号，增强扫描后呈轻、中度不均匀性强化，增强扫描未见明显异常强化。胸9~12椎体边角可见片状稍长T1稍长T2信号，压脂序列上呈稍高信号。腰1、腰2、腰4椎体边角及终板区可见片状稍长T1稍长T2信号，压脂序列上呈稍高信号。胸骨及胸骨柄可见稍长T2信号，压脂序列呈稍高信号。诊断:考虑强直性脊柱炎可能(图 4)。

图 4.

治疗前后脊柱MRI

MRI of spinal before and after treatment

4A-C, before the treatment, multiple vertebral keratositis and endplate inflammation were found in spine, and bone marrow edema (the red arrows) at the junction of sternum body and sternal stalk could be seen; 4D and 4E, after 10 weeks of treatment, spinal bone marrow edema was significantly improved.

髋、膝关节MRI:双侧髋关节少量积液，左侧髌骨骨髓水肿，左侧髌下囊轻度水肿。

骨发射型计算机断层扫描(emission computed tomography，ECT):全身骨采集完整，图像清晰，胸骨放射性分布浓聚呈牛角征，右前5肋、脊柱颈段、右肩关节可见点状放射性分布浓聚影，双侧骶髂关节、双侧坐骨可见对称性放射性分布浓聚影，其余诸骨放射性分布未见明显浓聚及稀疏缺损区。诊断:胸骨骨代谢呈牛角征，考虑SAPHO综合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)可能(图 5)。

图 5.

骨ECT

Bone ECT

骨髓细胞学涂片:骨髓分类见粒细胞系统增生明显。粒细胞系统59%，红细胞系统19%，粒细胞与有核红细胞比值(M : E)为3.29 : 1，巨核细胞计数256/(1.5×3.0) cm²，数目多，功能佳。

髂后上棘骨髓活检组织病理检查:骨髓增生程度大致正常，三系均可见，各阶段细胞存在，粒细胞与有核红细胞比值大致正常，巨核细胞散在分布，可见成熟分叶核巨细胞，间质中散在淋巴细胞及浆细胞，纤维组织未见明显增生。

诊疗经过:入院予患者完善相关检查，因患者少年时期即出现严重痤疮，全脊柱跳跃性多灶性骨髓水肿样改变，伴骶髂关节炎，虽然骨扫描存在典型牛角征，提示SAPHO综合征，但患者仅有骨炎、痤疮，没有掌跖脓疱病、骨肥厚、滑膜炎，故考虑诊断为慢性多灶性骨髓炎，给予塞来昔布200 mg每日一次口服，甲氨蝶呤10 mg每周一次口服，锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐注射液(商品名:云克)33 mg每日一次静脉滴注5天，患者关节及脊柱疼痛有所减轻，但仍有脊柱活动受限。考虑患者起病急，病变范围广泛，且有髋关节受累，故联合阿达木单抗40 mg每两周一次治疗。10周后复诊，患者自述疼痛症状完全缓解，体格检查痤疮有明显好转，关节及脊柱均无压痛，四肢活动不受限，复查扩胸度7 cm，Schober试验6 cm，双侧4字征阴性。复查ESR为4 mm/h，CRP为9 mg/L，复查骶髂关节及脊柱MRI(图 1、图 4)，脊柱骨髓水肿均明显改善。

2. 讨论

本例患者为青少年男性，符合CRMO发病年龄，有严重痤疮病史3年，膝髋关节和脊柱疼痛病史1月余，辅助检查可见炎症指标明显增高，MRI检查存在多灶性骨髓炎，排除感染、肿瘤因素，诊断为自身炎症性骨病，因暂时缺乏复发的相关病史，故暂定为慢性多灶性骨髓炎，如不积极诊治，可能发展为CRMO。

患者为青少年男性，有脊柱和臀区疼痛，需鉴别血清阴性脊柱关节炎，但HLA-B27阴性，骶髂关节MRI以弥漫性髂骨受累为主，非骶髂关节面下骨髓水肿，同时伴有典型痤疮样皮疹，无其他关节外表现(如附着点炎、炎症性肠病、眼炎等)，故血清阴性脊柱关节炎的诊断依据不足。患者青少年起病，幼年特发性关节炎是以小儿时期不明原因持续6周以上关节肿痛为主，关节外表现有发热伴皮疹，热退疹消，有广泛的淋巴结病、肝脾肿大、多浆膜炎等^[5]。本例患者以多灶性骨炎为主，关节炎为其次，其他关节外表现不典型，目前可排除幼年特发性关节炎。患者骨ECT提示SAPHO综合征可能，CRMO与SAPHO综合征之间的关系目前未明，有观点认为CRMO与SAPHO是同一种疾病的不同阶段^[6]。SAPHO综合征的临床表现与CRMO类似，但骨骼受累以前胸壁(尤其是胸锁关节，约占65%~90%)和脊柱(尤其是胸椎、骶髂关节，约占33%)为主，皮肤受累非常常见，包括掌跖脓疱疹、重度痤疮、银屑病等，仅有骨骼受累而无皮损者非常罕见^[7]。1994年有研究提出了SAPHO综合征的三项诊断标准:(1)多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮肤表现; (2)急慢性无菌性关节炎，伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮; (3)无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害; 以上三项标准满足一项即可诊断^[8]。2012年有研究再次提出了四项诊断标准，符合其中的一项即可:(1)关节炎伴重度痤疮; (2)关节炎伴掌跖脓疱疹; (3)肢体、脊柱或胸锁关节骨肥厚; (4)CNO^[9-10]。有研究将CRMO归类为发生于儿童的SAPHO综合征，CRMO好发于儿童，多累及长骨干骺端及锁骨近端，而SAPHO综合征好发于成人，故对于青少年的多灶性骨髓炎伴有典型皮疹、低热等，可考虑归类为儿童型SAPHO综合征。

CRMO好发于儿童和青少年，男女比例为1 : 4，起病时表现为轻微骨痛，可伴或不伴局部肿胀和发热，部分患者表现为急性起病的较剧烈的疼痛、乏力、低热，甚至出现骨折。部分患者的炎症过程呈现为自限性，病灶单发或者仅2~3处，部分患者可以表现为持续多年的慢性炎症，并出现后遗症，例如椎体骨折、驼背等。全身骨骼除颅骨之外均可出现病变，可以伴有其他器官受累，包括皮肤、眼、胃肠道和肺。皮肤炎症表现为掌跖脓疱病、银屑病、痤疮，偶见坏疽性脓皮病^[11-13]。本例患者为青少年男性，病变呈多灶性，但为初发，故暂诊断为慢性多灶性骨髓炎。

CRMO的诊断无特异性血清学指标，影像学检查在明确诊断骨骼病变及监测治疗过程中起着至关重要的作用。儿童骨痛的第一种放射检查方法是常规X线检查，在疾病早期X线检查可能是正常的。最初的放射学改变自近长骨干骺端开始，而溶骨性和硬化性病变通常出现在疾病晚期^[14]。MRI对识别骨病变和组织水肿非常有帮助，而且比骨ECT更准确。活检的效果仍有争议，事实上该病的组织学特征并不特异，但有助于鉴别诊断其他疾病，如感染、骨局部肿瘤、朗格汉斯细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)。因此，对于早期的病变及诊断，MRI更有优势，如果儿童有典型的CRMO影像学发现或共病[如克罗恩病(Crohn病)]，尽早诊断可以避免活检^[15-17]。还有一些研究提出了诊断标准和临床评分，将临床表现、实验室检查、影像学检查及家族史等列入评分标准，促进CRMO诊断和减少骨活检的数量^[18-19]。本例患者入院时血白细胞偏高，骨髓病变范围广泛，病史时间短，需谨慎除外血液系统疾病，故完善骨髓细胞学涂片及骨髓活检以进一步排除。

CRMO的确切发病机制尚不清楚，遗传和环境因素都会导致潜在的炎症。有研究认为该病是一种多基因的自身炎症性疾病，特别是当骨炎症与其他多基因疾病[如炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)^[20]和银屑病]相关时。此外，多基因遗传更好地解释了兄弟姐妹、父母/子女以及其他家庭成员中相关疾病发病率的增加^[21]。有研究还在CRMO患者中发现了罕见的PSTPIP1、CLCN7、ACAN、COL1A1基因变异^[22]，这些变异是否与该病相关仍需进一步研究。本例患者及家属因条件限制，未能行基因检测。CRMO确切的病理生理机制知之甚少，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡可能起一定作用。

CRMO的治疗尚无固定标准，目前也缺乏随机对照试验研究，多数为经验性治疗。50%的患者在开始使用非甾体类抗炎药的第1年内可达到临床缓解，但复发很常见，并且可能出现新的病变。对于有效果的患者，没有关于非甾体类抗炎药治疗总持续时间的明确指南。如果没有临床症状，且MRI显示经过1~2年的治疗后没有或只有很少的疾病活动，大多数临床医生会让患者停止服用非甾体类抗炎药。密切随访对于监测疾病的复发至关重要。对患有活动性脊柱病变，或有严重活动受限，或已使用4~6周的非甾体类抗炎药治疗但仍有持续活动性症状和异常MRI表现的患者，可选择的其他治疗方案包括:TNF抑制剂、双膦酸盐和甲氨蝶呤等DMARDs^[23]。本例患者脊柱多部位受累，给予阿达木单抗、甲氨蝶呤、非甾体类抗炎药物治疗10周后复查MRI及炎症指标均有明显好转，皮疹明显改善。

CRMO为少见病，其疾病过程是可变的，从轻微的间断性发作到持续的不可控的炎症过程，包括骨畸形、骨折、生长抑制、关节炎、神经症状(特别是脊柱受累时)，甚至顽固性和持续性疼痛综合征等多种表现，因此容易漏诊及误诊，平均诊断延迟时间长达12个月。本例患者自关节疼痛1月余后就诊，予以早期诊断和积极治疗，预后较好，因此早期识别和治疗CRMO可以预防和减少疾病的并发症，改善患者预后。