Abstract
目的
分析2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)重型及危重型患者D-二聚体、炎症指标、细胞因子水平与疾病严重程度的关系。
方法
收集华中科技大学同济医院中法新城院区山西援鄂国家医疗一队2020年2月8日至3月25日收治的41例COVID-19患者病例资料,重型28例,危重型13例,比较不同临床分型COVID-19患者的基本临床特征,入院时D-二聚体、炎症指标[WBC、ANC、降钙素原(PCT)、超敏C-反应蛋白(hsCRP)]、细胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α)水平;比较有无D-二聚体异常患者的细胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α)水平;并比较抗凝治疗前后患者D-二聚体、细胞因子指标(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α)水平变化。
结果
41例患者中,男23例(56.1%),女18例(43.9%),平均年龄(55.4±11.9)岁。危重型患者平均年龄[(61.1±10.4)岁]高于重型患者[(52.8±11.7)岁],差异有统计学意义(t=2.264,P=0.032)。危重型患者合并高血压(χ2=10.420,P=0.001)、心血管疾病(χ2=6.972,P=0.008)、脑血管疾病(χ2=6.972,P=0.008)比例高于重型患者。危重型患者出现呼吸困难、盗汗及乏力症状比例均高于重型患者,差异均有统计学意义(χ2分别为14.898、6.972、7.823,P值分别为<0.001、0.008、0.005)。危重型患者D-二聚体、WBC、ANC、PCT、hsCRP、IL-8水平均高于重型患者,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。D-二聚体异常患者IL-2R、IL-8、TNF-α水平均较D-二聚体正常者增高,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。8例预防性抗凝治疗患者D-二聚体、IL-2R、IL-6、IL-8抗凝治疗后比治疗前水平降低。
结论
COVID-19危重型患者存在更严重的凝血-免疫功能紊乱,动态监测D-二聚体、细胞因子水平有助于早期识别COVID-19危重型患者,抗凝治疗可能通过纠正凝血-免疫功能紊乱促进疾病好转。
Keywords: 新型冠状病毒肺炎, 凝血功能, D-二聚体, 细胞因子
Abstract
Objective
To analyze the association of D-dimer levels, inflammatory indicators, cytokine abnormality, and disease severity in COVID-19 severe/critical type patients.
Methods
The medical records of 41 patients were collected from a single center in Wuhan from February 8, 2020 to March 25, 2020. The patients were divided into severe type group (28 patients) and critical type group (13 patients). The levels of D-dimer, WBC, ANC, PCT, hsCRP, IL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-α were compared among patients with different clinical types of COVID-19 infection. Moreover, the changes in the cytokines were analyzed in patients with different D-dimer levels. And, the levels of D-dimer, IL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-α before and after anticoagulant therapy were assessed. Statistical analyses were performed using Student t test, Mann-Whitney U test, and Chi-square test.
Results
Among the 41 patients, 23 were men (56.1%) and 18 were women (43.9%); the median patient age was 57 y. The age of the critical type patients [(61.1±10.4) y] was higher than that of severe type patients [(52.8±11.7) y]; the difference was significant (t=−2.264, P=0.032). The proportion of critical type patients with chronic diseases, especially hypertension, cardiovascular disease, and cerebrovascular disease, was higher as compared to that in those with severe type patients; the differences were significant (all P<0.05). The prevalence of dyspnea, sweats, and fatigue symptoms in the critical type patients was higher than that in those with severe type disease; the differences were significant (χ2=14.898, 6.972, 7.823; P<0.001, 0.008, 0.005). The levels of D-dimer, WBC, ANC, PCT, hsCRP, and IL-8 in critical type patients were higher than those in severe type patients; the differences were significant (all P<0.05). The levels of IL-2R, IL-8, and TNF-α in patients with abnormal D-dimer were higher as compared to those in patients with normal D-dimer levels; the differences were significant (all P<0.05). Eight patients were treated with prophylactic anticoagulation; the levels of D-dimer, IL-2R, IL-6 and IL-8 after anticoagulant therapy were lower than those before treatment.
Conclusion
COVID-19 critical type patients have more serious coagulation-immune dysfunction and dynamic monitoring of D-dimer and cytokines levels helps in identifying critical type patients as early as possible; anticoagulant therapy may improve the patient's condition by correcting coagulation-immune dysfunction.
Keywords: COVID-19, Coagulation, D-dimer, Cytokines
目前研究表明,2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者常合并凝血功能异常,重型及危重型患者的凝血功能障碍更加明显,且重型患者D-二聚体水平明显高于轻型患者[1]–[2]。同时,重型及危重型患者血浆中多种类型细胞因子(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、G-SCF、TNF-α等)水平较轻型患者增高,提示细胞因子释放综合征(CRS)可能加速疾病进展[2]–[3]。但目前关于COVID-19重型及危重型患者凝血功能与免疫功能关系的研究较少,二者协同促进疾病进展的机制尚未完全清楚。本研究通过回顾性分析COVID-19重型及危重型患者的临床资料,分析D-二聚体、炎症指标及细胞因子水平异常的特点和关系,为进一步认识COVID-19提供参考。
病例与方法
一、病例
以2020年2月8日至3月25日华中科技大学同济医院中法新城院区山西援鄂国家医疗一队收治的65例COVID-19确诊患者为研究对象。诊断、临床分型及出院标准均参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》标准。从华中科技大学同济医院电子病历系统中核对患者资料,排除临床资料不完整的病例。最终有41例COVID-19患者纳入本研究,其中重型28例、危重型13例。
二、研究方法
回顾性分析不同临床分型患者的基本临床特征、入院时D-二聚体、炎症指标[WBC、ANC、降钙素原(PCT)、超敏C-反应蛋白(hsCRP)]、细胞因子指标(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α),有无D-二聚体异常患者的细胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α)水平,以及患者抗凝治疗前后D-二聚体、细胞因子指标(IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α)水平。
三、统计学处理
应用SPSS 26.0进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分数表示,组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本临床特征
41例重型/危重型COVID-19患者平均年龄为(55.4±11.9)岁,男23例(56.1%),女18例(43.9%)。起病至入院的中位时间为10.0(7.0, 12.5)d。20例(48.8%)患者合并基础疾病。临床症状主要包括发热(87.8%)、咳嗽(85.4%)、纳差(73.2%),其次为呼吸困难(56.1%)、胸痛/胸闷(41.5%)等。
危重型患者与重型患者临床特征比较见表1,危重型患者的平均年龄高于重型患者[(61.1±10.4)岁对(52.8±11.7)岁,t=2.264,P=0.032];合并基础疾病,尤其是合并高血压、心血管疾病、脑血管疾病的比例更高(P值均<0.05);出现呼吸困难、盗汗及乏力症状的比例更高(P值均<0.05)。
表1. 不同临床分型2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者基本临床特征比较.
临床特征 | 总体(41例) | 重型(28例) | 危重型(13例) | 统计值 | P值 |
年龄(岁,x±s) | 55.4±11.9 | 52.8±11.7 | 61.1±10.4 | t=−2.264 | 0.032 |
性别[例(%)] | χ2=1.333 | 0.248 | |||
男 | 23(56.1) | 14(50.0) | 9(69.2) | ||
女 | 18(43.9) | 14(50.0) | 4(30.8) | ||
起病至入院时间[d,M(P25, P75)] | 10.0(7.0, 12.5) | 10.0(7.0, 11.8) | 12.0(7.0, 24.0) | z=1.568 | 0.128 |
基础疾病[例(%)] | 20(48.8) | 9(32.1) | 11(84.6) | χ2=9.784 | 0.002 |
高血压 | 14(34.1) | 5(17.9) | 9(69.2) | χ2=10.420 | 0.001 |
糖尿病 | 7(17.1) | 4(14.3) | 3(23.1) | χ2=0.485 | 0.486 |
慢性乙型肝炎 | 4(9.8) | 2(7.1) | 2(15.4) | χ2=0.685 | 0.408 |
心血管疾病 | 3(7.3) | 0(0.0) | 3(23.1) | χ2=6.972 | 0.008 |
脑血管疾病 | 3(7.3) | 0(0.0) | 3(23.1) | χ2=6.972 | 0.008 |
临床症状[例(%)] | |||||
发热 | 36(87.8) | 25(89.3) | 11(84.6) | χ2=0.181 | 0.671 |
畏寒/寒战 | 8(19.5) | 4(14.3) | 4(30.8) | χ2=1.536 | 0.215 |
咳嗽 | 35(85.4) | 25(89.3) | 10(76.9) | χ2=1.086 | 0.297 |
咳痰 | 16(39.0) | 12(42.9) | 4(30.8) | χ2=0.545 | 0.460 |
呼吸困难 | 23(56.1) | 10(35.7) | 13(100.0) | χ2=14.898 | <0.001 |
纳差 | 30(73.2) | 19(67.9) | 11(84.6) | χ2=1.270 | 0.260 |
恶心/呕吐 | 11(26.8) | 7(25.0) | 4(30.8) | χ2=0.151 | 0.698 |
腹泻 | 16(39.0) | 11(39.3) | 5(38.5) | χ2=0.003 | 0.960 |
头晕/头痛 | 13(31.7) | 9(32.1) | 4(30.8) | χ2=0.008 | 0.930 |
咽痛 | 3(7.3) | 1(3.6) | 2(15.4) | χ2=1.827 | 0.176 |
胸痛/胸闷 | 17(41.5) | 13(46.4) | 4(30.8) | χ2=0.897 | 0.344 |
心慌/心悸 | 8(19.5) | 4(14.3) | 4(30.8) | χ2=1.536 | 0.215 |
盗汗 | 3(7.3) | 0(0.0) | 3(23.1) | χ2=6.972 | 0.008 |
乏力 | 13(31.7) | 5(17.9) | 8(61.5) | χ2=7.823 | 0.005 |
二、不同临床分型COVID-19患者的D-二聚体、炎症指标及细胞因子水平分析
重型及危重型患者D-二聚体、hsCRP水平,危重型患者PCT、IL-2R水平均高于正常参考值。危重型患者D-二聚体、WBC、ANC、PCT、hsCRP、IL-8水平均明显高于重型患者(P值均<0.05)(表2)。
表2. 不同临床分型COVID-19患者D-二聚体、炎症指标及细胞因子水平.
组别 | 例数 | D-二聚体(mg/L FEU) | WBC(×109/L) | ANC(×109/L) | PCT(µg/L) | hsCRP(mg/L) | IL-2R(U/L) | IL-6(ng/L) | IL-8(ng/L) | TNF-α(ng/L) |
重型 | 28 | 0.7(0.4, 1.8) | 5.1(4.1, 6.4) | 3.9(2.6, 4.9) | 0.05(0.03, 0.09) | 35.0(9.7, 92.8) | 0.604(0.424, 0.913) | 3.8(1.5, 11.4) | 8.6(6.1, 14.6) | 7.1(5.5, 8.5) |
危重型 | 13 | 1.3(0.8, 2.7) | 6.6(6.4, 11.9) | 5.9(5.0, 10.0) | 0.15(0.04, 0.26) | 92.2(60.0, 141.9) | 1.008(0.478,1.363) | 4.7(2.5, 11.4) | 17.1(9.9, 28.2) | 7.2(5.8, 14.0) |
z值 | 2.214 | 3.068 | 3.446 | 2.775 | 2.606 | 1.849 | 0.621 | 2.243 | 0.645 | |
P值 | 0.026 | 0.002 | <0.001 | 0.005 | 0.008 | 0.066 | 0.552 | 0.025 | 0.533 |
注:COVID-19:2019新型冠状病毒肺炎;PCT:降钙素原;hsCRP:超敏C-反应蛋白;正常参考值:D-二聚体<0.5 mg/L FEU,WBC(3.5~9.5)×109/L,ANC(1.8~6.3)×109/L,PCT(0.02~0.05)µg/L,hsCRP<1.0 mg/L,IL-2R(0.223~0.710)U/L,IL-6<7.0 ng/L,IL-8<62.0 ng/L,TNF-α<8.1 ng/L
三、有无D-二聚体异常的COVID-19重型及危重型患者细胞因子水平分析
41例COVID-19重型及危重型患者中,D-二聚体正常者10例、异常升高者31例。D-二聚体异常升高的COVID-19重型及危重型患者IL-2R、IL-8、TNF-α水平均高于D-二聚体正常者[IL-2R:0.860(0.473, 1.073)U/L对0.526(0.248, 0.627)U/L,z=2.489,P=0.012;IL-8:12.2(8.0, 21.5)ng/L对7.2(5.0, 8.5)ng/L,z=2.461,P=0.013;TNF-α:7.3(6.1, 10.0)ng/L对5.9(4.8, 7.6)ng/L,z=2.021,P=0.042];D-二聚体异常升高组IL-6水平高于D-二聚体正常组,但差异无统计学意义[4.6(2.0, 11.5)ng/L对2.7(1.5, 11.7)ng/L,z=0.963,P=0.345]。
四、抗凝治疗
41例患者中,10例(24.4%)患者因D-二聚体升高、长期卧床及基础疾病(例如冠状动脉介入术后)的原因,在氧疗(最高给氧方式为无创呼吸机)、中西药抗病毒及糖皮质激素等基础治疗上给予低分子肝素(4 000~6 000 IU/d)预防性抗凝治疗,其中危重型7例,重型3例。预防性抗凝治疗时间为(7.0±2.7)d。抗凝治疗后8例患者复查D-二聚体、IL-2R、IL-6、IL-8水平,均较治疗前降低(表3)。
表3. 8例重型及危重型2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者抗凝治疗前后相关指标比较.
组别 | D-二聚体(mg/L FEU) | IL-2R(U/L) | IL-6(ng/L) | IL-8(ng/L) | TNF-α(ng/L) |
治疗前 | 1.8(1.3, 4.5) | 1.007(0.867, 1.455) | 5.5(3.1, 15.1) | 31.6(15.3, 45.7) | 7.1(6.0, 14.7) |
治疗后 | 0.5(0.3, 0.7) | 0.546(0.367, 0.652) | 4.3(3.5, 5.8) | 10.1(6.9, 15.4) | 10.8(7.1, 13.7) |
正常参考值 | <0.5 | 0.223~0.710 | <7.0 | <62.0 | <8.1 |
五、转归
41例患者治疗过程中均未发现明显临床出血及血栓形成事件,全部患者均达到出院标准。
讨论
COVID-19在人群中普遍易感,老年人和患有高血压、糖尿病、心脏病等基础疾病的人群感染风险增加,且预后较差[4]–[6]。临床症状早期以发热、乏力及呼吸道症状为主,部分重症患者隐匿起病,经7~10 d可逐渐出现胸闷、呼吸困难等症状[4]。本研究结果显示,COVID-19危重型患者的平均年龄高于重型患者,合并基础疾病(高血压、心脑血管疾病)和出现呼吸困难、盗汗及乏力症状比例更高。
COVID-19患者可伴有不同程度的凝血功能障碍,约50%患者在诊疗过程中出现D-二聚体水平增高,重型及危重型患者D-二聚体水平明显高于轻型及普通型患者,死亡病例中D-二聚体水平增高比例可达100%[2],[7]。D-二聚体作为纤维蛋白特异性降解产物,其水平升高提示体内存在高凝状态和继发性纤溶亢进。本研究同样发现,COVID-19重型及危重型患者D-二聚体水平均增高,危重型患者D-二聚体水平高于重型患者,提示重型及危重型患者普遍存在凝血激活和继发性纤溶亢进,且凝血功能障碍与COVID-19疾病进展密切相关。有研究表明,D-二聚体水平显著升高与COVID-19患者体内大量微血栓形成相关,危重型患者出现严重微循环障碍提示预后不良[8]。在危重型患者中,高龄、合并基础疾病、因氧疗长期卧床等危险因素也进一步加重了血栓形成的风险。
SARS-CoV-2进入人体后迅速被病原体相关分子模式(PAMP)及损伤相关分子模式(DAMP)识别,病毒引起免疫损伤的同时激活免疫防御机制清除病毒,但若免疫系统调节失衡就会引起CRS。CRS使体液中细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α等)水平升高,趋化中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等聚集造成失控性炎性损伤,并通过正反馈放大效应导致微血管体系损伤,激活凝血的同时抑制纤溶及抗凝系统,使微血管内广泛血栓形成弥散性血管内凝血(DIC),发生微循环障碍甚至多器官功能衰竭(MODF)[9]–[10]。目前认为,COVID-19合并的DIC属于脓毒症DIC,又称高凝型DIC,而弥漫性微血管损害导致的MODF是COVID-19危重型患者死亡的重要原因[11]。前期报到证实,COVID-19患者血浆细胞因子水平显著增高,并推测IL-6为核心的CRS可能是COVID-19患者出凝血紊乱的关键机制[1]–[2],[12]–[13]。Patel等[14]发现,IL-8与脓毒症的发病机制以及DIC中凝血紊乱的严重程度相关。本研究结果发现,COVID-19危重型患者中除D-二聚体水平增高外,炎症指标(WBC、ANC、PCT、hsCRP)及IL-8均明显高于重型患者,提示危重型患者存在更严重的凝血-免疫功能紊乱及炎症反应,IL-8明显升高提示危重型患者合并脓毒症DIC的风险增加。
2013年Engelmann等[15]提出免疫血栓形成(Immunothrombosis)概念,用于描述某些情况下血管(尤其是微血管)内血栓形成具有重要的生理性免疫防御功能,具体是指由先天性免疫细胞(如中性粒细胞、单核细胞)和特定血栓分子介质(如组织因子等)形成的血管内支架,可以识别病原体并遏制其扩散,但若调控失常则可促进病理性血栓形成,并认为免疫血栓形成是DIC发生的关键事件。Zuo等[16]进一步研究发现,由中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外诱捕网(NET)调控失常可引起炎症加重和微血管血栓形成,其水平与COVID-19疾病的严重程度相关。本研究发现,在COVID-19重型及危重型患者中,D-二聚体异常升高同时伴有IL-2R、IL-8、TNF-α水平增高。由此推测,COVID-19疾病进展是一个凝血-免疫功能紊乱的动态变化过程,从生理性免疫血栓形成,到免疫系统调控失常后CRS导致脓毒症DIC的发生。加之细胞因子(如IL-6、TNF-α)可通过诱导细胞表面组织因子表达再次激活凝血级联,使凝血-免疫功能紊乱形成恶性循环,进一步加速了疾病进展[14]。目前认为,入院时D-二聚体水平>1 mg/L是COVID-19重型的危险因素,>2.36 mg/L提示器官功能损伤的风险增加[4],[13]。有研究发现,当D-二聚体联合IL-6检测时对早期预测COVID-19患者严重程度具有较高的特异性和敏感性[17]。结合本研究结果,同时动态监测D-二聚体及细胞因子有助于早期识别危重型患者,尤其是易发生脓毒症DIC的患者。本研究同时发现,在氧疗、抗病毒、糖皮质激素等基础治疗上给予低分子肝素预防性抗凝治疗,可在降低D-二聚体水平的同时使IL-2R、IL-8水平明显下降,提示抗凝治疗可能通过纠正凝血-免疫功能紊乱促进疾病好转。
综上所述,COVID-19危重型患者存在更严重的凝血-免疫功能紊乱,动态监测D-二聚体、细胞因子水平有助于早期识别COVID-19危重型患者,抗凝治疗可能通过纠正凝血-免疫功能紊乱促进疾病好转。本研究结果提示临床应重视COVID-19出凝血问题以及抗凝治疗潜在的获益。
Funding Statement
基金项目:山西省卫生健康委员会新冠肺炎科研专项(05)
Fund program: Covid-19 Special Scientific Reseach of Health Commission of Shanxi Province(05)
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