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. 2021 Jan 19;81(1):61–69. doi: 10.1055/a-1295-0752

17-Hydroxyprogesterone Caproate for the Prevention of Recurrent Preterm Birth – A Systematic Review and Meta-analysis Taking into Account the PROLONG Trial

17-Hydroxyprogesteroncaproat zur Prävention der wiederholten Frühgeburt – systematische Übersicht und Metaanalyse unter Berücksichtigung des PROLONG-Trials

Ruben-J Kuon 1,✉, Richard Berger 2, Werner Rath 3
PMCID: PMC7815338  PMID: 33487666

Abstract

Background Prior spontaneous preterm birth is a strong risk factor for the recurrence of spontaneous preterm birth in a subsequent pregnancy and has been evaluated in prevention studies using progesterone (natural progesterone administered orally or vaginally, and 17-hydroxyprogesterone caproate [17-OHPC]) as a selection criterion. Based on the findings of a randomized, placebo-controlled study, 17-OHPC was approved for use in 2011 by the Food and Drug Administration in the USA for the prevention of recurrent preterm birth. The approval was granted with qualification that a subsequent confirmatory study would need to be carried out, the results of which have just been published (PROLONG trial).

Method A systematic literature search for the period from 1970 to April 2020 using the search terms “preterm birth” and “17-OHPC” or “progesterone” was carried out. Only randomized, placebo-controlled studies of women with singleton pregnancies who received 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth were included in the subsequent meta-analysis. The relative risk and associated 95% confidence intervals were calculated. The heterogeneity between studies was evaluated with I 2 statistics.

Results In addition to the original study used for the approval and the PROLONG trial, only one other study was found which met the inclusion criteria (total number of patients: 2221). With considerable heterogeneity between the studies, particularly with respect to the risk factors for preterm birth, the comparison between 17-OHPC and placebo showed no significant reduction in preterm birth rates before 37, 35 and 32 weeks of gestation and no significant differences with regard to the prevalence of miscarriage before 20 weeks of gestation or fetal deaths (antepartum or intrapartum) after 20 weeks of gestation and neonatal morbidity.

Conclusion Based on the currently available data, 17-OHPC cannot be recommended for the prevention of recurrent preterm birth. Further randomized, placebo-controlled studies with clearly defined, comparable risk factors are required to identify the group of pregnant women which could benefit from the use of 17-OHPC to prevent preterm birth.

Key words: preterm birth, progesterone, 17α-hydroxyprogesterone caproate, prevention

Introduction

The global prevalence of preterm birth, depending on the level of medical care available in the respective countries, is between 5 – 18%; the figure for Germany in 2017 was 8.4% 1 ,  2 . Preterm birth is responsible for 75% of cases of perinatal mortality, up to 35% of cases of neonatal mortality, and 16% of infant and child deaths below the age of 5 years 2 ,  3 . Extremely preterm birth (< 28 weeks of gestation), in particular, is associated with serious neonatal morbidity (e.g., respiratory distress syndrome, necrotizing enterocolitis [NEC], intraventricular hemorrhage [IVH]) and significant long-term neurological deficits in children 4 .

Spontaneous preterm birth in a prior pregnancy is a strong independent risk factor for recurrence of preterm birth in a subsequent pregnancy (adjusted odds ratio [aOR]: 3.6; 3.2 – 4.0) 5 . Depending on the number of prior spontaneous preterm births and the gestational age when they occurred, the absolute risk of recurrence is 30% and rises to 57% in cases with two or more previous preterm births which occurred < 32 weeks of gestation 6 .

An effective way of preventing preterm birth is still one of the unresolved problems in obstetrics.

Based on promising results from clinical studies and research findings, the focus of interest has moved to the use of progestins to prevent preterm birth. Progestins inhibit uterine contractions, affect the expression of contraction-promoting proteins such as connexin 43, Ca + channels and oxytocin receptors, reduce the production of proinflammatory cytokines and have a significant impact on the biochemical processes and function of the uterine cervix 7 ,  8 ,  9 .

Synthetic 17-OHPC (half-life: 7.8 days) administered intramuscularly or subcutaneously at a dosage of 250 mg or 275 mg/week and progesterone (half-life: 35 – 55 hours) administered orally (200 – 400 mg/day) or vaginally (90 mg as a gel, 100 – 200 mg in a capsule) are used in clinical practice.

The results for vaginal progesterone administered to prevent preterm birth following a previous preterm birth are contradictory (summary given in 10 ).

It has become clear in this context that the pregnant women must be carefully selected to identify those who will actually benefit from prevention therapy with progesterone.

The randomized, placebo-controlled study by Meis et al. published in 2003 (Maternal-Fetal Medicine Units [MFMU] trial) was decisive for the FDA approval of 17-OHPC for the prevention of recurrent preterm birth in the USA. Their study reported a significant reduction in preterm birth rates before the 37, 35 and 32 weeks of gestation following the intramuscular administration of 250 mg 17-OHPC/week compared to placebo, beginning in weeks 16 – 20 of gestation, as well as a significant decrease in the rates of NEC, IVH and oxygen administration in the neonates 11 .

The not significantly higher rate of miscarriages before 20 weeks of gestation and of fetal deaths (antepartum and intrapartum) after 20 weeks of gestation in the active treatment group has raised concerns about possible, not previously known side effects of 17-OHPC. The study also came under fire 12 ,  13 ,  14 because of the very high rates of preterm births compared to other studies in both the placebo group (54.9%) and the 17-OHPC arm (36.3%), which were similar to the rates reported for control groups in other studies 15 ,  16 . It was suggested that a possible cause of these high rates could be the potentially uterotonic effect of castor oil, the vehicle used in both the active treatment group and the control group 12 .

Even though the US Food and Drug Administration (FDA) usually demands at least two independent clinical studies and the MFMU trial was not planned as a drug approval study, 17-OHPC (preparation: Makena ® ) was approved for use by the FDA for the prevention of preterm birth in singleton pregnancies after prior spontaneous preterm singleton births (the approval was given in the form of an accelerated approval [subpart H-accelerated approval of new drugs for serious or life-threatening illnesses]) in 2011. The requirement for this approval was, however, conditional on carrying out a confirmatory study (Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length, PROLONG trial) which would evaluate the efficacy of 17-OHPC with regard to the prevention of preterm birth and reduction of neonatal morbidity as well as different safety aspects and which was planned in consultation with the FDA. The study protocol was essentially comparable to that of the MFMU trial.

The aim was to enrol more than 1700 pregnant women in the study. After a long recruitment period (November 2009 to October 2018 [last study visit]), the results of the study are now available 17 . According to the specifications of FDA, at least 10% of all test subjects had to be recruited in the USA.

The current German guideline “Prevention and Therapy of Preterm Birth” (AWMF registry number 015-025), which was prepared and released prior to the publication of the PROLONG trial, gives an open non-binding recommendation (“may”) on the administration of 17-OHPC to women with singleton pregnancies and a history of spontaneous preterm birth 18 .

The aim of this review was to examine, based on the newly published data of the PROLONG trial and other suitable studies, to what extent a re-evaluation of the administration of 17-OHPC for the prevention of preterm birth is necessary.

Material and Method

A literature search was carried out in PubMed for the period 1970 to April 2020. The following search terms were used: preterm (“preterm birth” or “premature birth”) and 17-OHPC (“17-alpha-hydroxyprogesterone”, “17 hydroxyprogesterone”, “caproate”) or progesterone (“progesterone”), and the search focused on randomized controlled studies and English-language and German-language full-text publications. The aim was to include all randomized, placebo-controlled studies on 17-OHPC treatment for the prevention of preterm birth in women with singleton pregnancies and a history of at least one previous spontaneous preterm birth in the data analysis. The last search was carried out on 30th April 2020.

The endpoints of the meta-analysis were preterm birth before 37, 35 and 32 weeks of gestation, the incidence of NEC, IVH grade 3 or 4, miscarriage < 20 weeks of gestation and fetal death (antepartum or intrapartum) > 20 weeks of gestation.

Other possible indications and the use of other progestins, e.g., the use of natural progesterone, were not evaluated. We refer here to recent publications by our group 10 ,  19 . The meta-analysis was carried out using Review Manager software (Review Manager [RevMan] Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014). The relative risk and the associated 95% confidence intervals were calculated. The heterogeneity of the treatment effect was evaluated using I 2 statistics 20 . The results of individual studies were summarized using a fixed-effects model if no substantial statistical heterogeneity was present (I 2  ≤ 30%). If I 2 was > 30%, a random-effects model was used, as recommended in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 21 .

Results

Randomized placebo-controlled studies on the prevention of preterm birth using 17-OHPC in women with singleton pregnancy and a history of spontaneous preterm birth

The literature search using the above-listed search criteria found a total of 2188 publications. When the inclusion criterion “randomized placebo-controlled studies on treatment with 17-OHPC to prevent preterm birth in women with singleton pregnancy and a history of at least one previous spontaneous preterm birth” was applied, a study from Egypt was identified (Ibrahim et al., 2010 22 ), in addition to the study by Meis et al. (MFMU trial) from 2003 and the planned confirmation study by Blackwell et al. (PROLONG trial).

No other randomized placebo-controlled studies examining the administration of 17-OHPC to prevent preterm birth in singleton pregnancies in women with a history of preterm birth were found. Table 1 shows the respective number of patients included in the studies, the inclusion criteria, the type of progestogen, the doses and period of administration, the number of recruiting centers and the primary outcome criteria.

Table 1  Randomized placebo-controlled studies: 17-OHPC for the prevention of preterm birth in women with singleton pregnancy and prior preterm birth.

Author Year Number of patients (17α-OHPC vs. control) Inclusion criteria Type of gestagen Dosage and interval Period of administration (GW) Number of centers Primary outcome
GW: weeks of gestation, i. m.: intramuscular application, 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate, PB: preterm birth, SPB: spontaneous preterm birth, a Compilation of neonatal deaths, grade 3 or 4 intraventricular hemorrhage, infant respiratory distress syndrome, bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, confirmed sepsis.
Meis et al. 2003 310 vs. 153 prior SPB (singleton) i. m. 17-OHPC 250 mg per week 16 – 20 to 36 19 PB < 37 GW
Ibrahim et al. 2010 25 vs. 25 prior SPB (singleton) i. m. 17-OHPC 250 mg per week 2nd trimester to 36 1 GW at birth, PB < 37 GW
Blackwell et al. 2019 1130 vs. 578 prior SPB (singleton) i. m. 17-OHPC 250 mg per week 16 – 20 to 36 93 (41 USA, 52 non-USA) PB < 35 GW, composite neonatal
morbidity and mortaility index a
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The study by Saghafi et al. was not included as it was not placebo-controlled 23 . The study by Berghella et al. was also not taken into account as it was a secondary analysis of a cerclage study and, in addition to previous preterm birth, had a cervical length of < 25 as an additional inclusion criterion 24 ).

Patient characteristics

The study by Ibrahim et al. lacked any detailed description of patient characteristics, which can therefore not be included. The only information provided was: 17-OHPC group vs. placebo group: age: 25.32 ± 4.15 vs. 25.60 ± 3.85 years (p > 0.05); pregnancy: 3.96 ± 1.06 vs. 4.08 ± 0.997 (p > 0.05).

The patient characteristics for the MFMU and the PROLONG trial are presented in detail in Table 2 . The patients in the PROLONG trial were recruited across a total of 93 centers in nine different countries.

Table 2  Patient characteristics reported by Meis et al. (2003, MFMU) vs. Blackwell et al. (2019, PROLONG).

MFMU PROLONG
17-OHPC (n = 310) Placebo (n = 153) 17-OHPC (n = 1130) Placebo (n = 578)
MFMU: Maternal-Fetal Medicine Units; PROLONG: Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length; 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate; BMI: body mass index. a Described as “non-Hispanic black”, b Described as “non-Hispanic white”. Data are presented as mean ± standard deviation or as a percentage (%).
Age (years) 26.0 ± 5.6 26.5 ± 5.4 30.0 ± 5.2 29.9 ± 5.2
BMI prior to pregnancy 26.9 ± 7.9 26.0 ± 7.0 23 (21 – 27) 23 (21 – 27)
> 1 previous preterm birth (%) 27.7 41.2 13.1 12.1
Gestational age when the previous preterm birth occurred (weeks) 30.6 ± 4.6 31.3 ± 4.2 32 (28 – 35) 33 (29 – 35)
Ethnicity (%)

  • Black

 59.0 a 58.8 a 6.5 7.1

  • Caucasian

 25.5 b 22.2 b 88.8 87.2

  • Asian

 0.6 0.7 2.0 3.8

  • Hispanic

 13.9 17.0 – –

  • Other

 1.0 1.3 2.7 1.9
Marital status (%)

  • married/living with partner

 51.3 46.4 89.6 90.3

  • never married

 38.4 41.8 7.6 6.9

  • divorced/widowed/separated

 10.3 11.8 2.7 2.8
Smoking during pregnancy (%) 22.6 19.6 8.1 7.1
Alcohol during pregnancy (%) 8.7 6.5 2.1 3.1
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There were considerable differences between the two studies with regard to risk profiles for preterm birth, including BMI levels, percentage of pregnant women with > 1 prior preterm birth, time (gestational age) of previous preterm birth, and nicotine and alcohol consumption as well as clear differences with regard to ethnicity and marital status.

17-OHPC and the risk of preterm birth

Preterm birth before 37 weeks of gestation

The three studies included in this analysis reported the rate of preterm births occurring before week 37 of gestation in their patient cohorts. There was no significant difference in the rate of preterm births before 37 weeks of gestation between pregnant women treated with 17-OHPC and those who received placebo ( Fig. 1 a ). The I 2 statistics show a high level of heterogeneity between the studies 20 .

Fig. 1.

Fig. 1

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 Comparison of 17-OHPC versus placebo. Outcomes: preterm birth < 37 weeks of gestation ( a ), < 35 weeks of gestation ( b ), < 32 weeks of gestation ( c ). Forest plots of the relative risk and the associated 95% confidence intervals for preterm birth < 37 weeks of gestation ( a ), < 35 weeks of gestation ( b ) and < 32 weeks of gestation ( c ). 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate, CI: confidence interval.

Preterm birth before 35 and 32 weeks of gestation

Only two of the studies provide data on preterm births occurring before week 35 and week 32 of gestation 11 ,  17 . There was no significant difference in the rate of preterm births before week 35 and week 32 of gestation between pregnant women treated with 17-OHPC and those who received placebo ( Fig. 1 b and c ). The I 2 statistics show a moderate heterogeneity between the studies 20 .

Table 3 compares the perinatal outcomes of the MFMU and PROLONG trials. The study by Ibrahim et al. could not be included in the analysis because of insufficient data.

Table 3  Perinatal outcomes in Meis et al. (2003, MFMU) vs. Blackwell et al. (2019, PROLONG).

Outcome MFMU PROLONG
17-OHPC (%) Placebo (%) RR (95% CI) 17-OHPC (%) Placebo (%) RR (95% CI)
MFMU: Maternal-Fetal Medicine Units, PROLONG: Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length, 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate, GW: weeks of gestation, BPD: bronchopulmonary dysplasia, RDS: respiratory distress syndrome, NEC: necrotizing enterocolitis, IVH: intraventricular hemorrhage. Data are presented as a percentage (%) or as relative risk with 95% confidence intervals. bold = statistical significance
Birth < 37 GW 36.3 54.9 0.66 (0.54 – 0.81) 23.1 21.9 1.06 (0.88 – 1.28)

  • spontaneous

 29.4 45.1 0.65 (0.51 – 0.83) 18.8 17.1 1.10 (0.88 – 1.36)

  • induced

 6.9 9.8 0.70 (0.37 – 1.32) 4.1 4.5 0.91 (0.57 – 1.46)
Birth < 35 GW 20.6 30.7 0.67 (0.48 – 0.93) 11.0 11.5 0.95 (0.71 – 1.26)
Birth < 32 GW 11.4 19.6 0.58 (0.37 – 0.91) 4.8 5.2 0.92 (0.60 – 1.42)
Miscarriage < 20 GW 1.6 0 NA 0.5 1.3 0.28 (0.08 – 0.94)
Antenatal corticosteroids 17.8 19.7 0.91 (0.60 – 1.35) 9.3 10.6 0.88 (0.65 – 1.20)
Tocolytic therapy 17.3 15.9 1.09 (0.70 – 1.69) 11.9 10.9 1.09 (0.82 – 1.44)
BPD 1.3 3.3 0.40 (0.11 – 1.46) 0.5 0.2 3.02 (0.38 – 24.1)
RDS 9.5 15.1 0.63 (0.38 – 1.05) 4.9 4.7 1.06 (0.67 – 1.68)
NEC 0 2.6 NA 0.2 0.4 0.5 (0.07 – 3.40)
Chorioamnionitis 3.6 3.3 1.09 (0.39 – 3.09) 0.8 0.3 2.24 (0.48 – 10.41)
Retinopathy 1.6 3.3 0.50 (0.15 – 1.70) 0.5 1.3 0.37 (0.12 – 1.16)
IVH grade 3 or 4 0.7 0 NA 0.2 0.2 0.99 (0.09 – 10.52)
Confirmed sepsis 3.0 2.6 1.12 (0.35 – 3.58) 0.5 0.5 0.84 (0.20 – 3.56)
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The meta-analysis showed no significant reduction in the incidence of NEC ( Fig. 2 a ; low to moderate heterogeneity 20 ). The PROLONG trial only reported the rate of infants with grade 3 or 4 IVH, so that a meta-analysis could only be carried out for these levels of IVH. No significant decrease in IVH rates was found ( Fig. 2 b , no heterogeneity 20 ). In the MFMU trial, there was a significant decrease in IVH (of any grade) rates in the 17-OHPC group (1.3% in the 17-OHPC group vs. 5.2% in the placebo group; 95% CI: 0.8 – 0.82). The meta-analysis found no significant differences with regard to the incidence of miscarriage before 20 weeks of gestation and fetal death (antepartum or intrapartum) after 20 weeks of gestation between patients treated with 17-OHPC and those who received placebo ( Fig. 3 a [high level of heterogeneity] and b [no heterogeneity] 20 ).

Fig. 2.

Fig. 2

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 Comparison of 17-OHPC with placebo. Outcomes: NEC ( a ), IVH grade 3 or 4 ( b ). Forest plots for the relative risk and associated 95% confidence intervals for necrotizing enterocolitis (NEC) ( a ) and intraventricular hemorrhage (IVH) grade 3 or 4 ( b ). 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate, CI: confidence interval.

Fig. 3.

Fig. 3

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 Comparison of 17-OHPC with placebo. Outcomes: miscarriage < 20 weeks of gestation (GW) ( a ), fetal death (antepartum or intrapartum) > 20 GW ( b ). Forest plots for the relative risk and associated 95% confidence intervals for miscarriage < 20 GW ( a ) and fetal death > 20 GW (antepartum or intrapartum) ( b ). 17-OHPC: 17-hydroxyprogesterone caproate, CI: confidence interval.

Discussion

Preterm birth remains one of the biggest obstetric challenges, as it is associated with high rates of neonatal morbidity and mortality. Strategies to prevent preterm birth are urgently needed, and obstetric research has focused on identifying new strategies.

Spontaneous preterm birth in a previous pregnancy is associated with a 3.6-times higher risk of recurrence of preterm birth in the subsequent pregnancy, meaning that primary prevention is an important issue for these pregnant women 5 . Moreover, the number of prior preterm births and the gestational age when the preterm birth occurred have a significant impact on the risk of recurrent preterm birth 6 .

In 2003, Meis et al. published the results of a randomized, placebo-controlled, double-blinded study. In their study, which was carried out across 19 clinics, pregnant women with singleton pregnancies and a history of prior spontaneous preterm birth were randomized in a 2 : 1 distribution to receive either 250 mg 17-OHPC administered i. m. or placebo, starting in week 16 – 20 of gestation, and continuing until the birth or week 36 of gestation 11 . Based on previously published data, the authors who planned the study assumed a rate of preterm births before 37 weeks of gestation of 37% in the control group. The calculated number of cases required to show a 33% decrease in the rate of preterm births (from 37 to 25%) following the administration of 17-OHPC was therefore 500 11 . The second interim analysis, carried out after the results for around 70% of included pregnancies were available, showed significant differences in the primary outcome (preterm birth before 37 weeks of gestation), and no further patients were therefore recruited into the study. Their results showed significant decreases in the rate of preterm births occurring before 37 weeks of gestation (from 54.9 to 36.3%), before 35 weeks of gestation (from 30.7 to 20.6%), and before 32 weeks of gestation (from 19.6 to 11.4%).

Even though there was a trend indicating that the administration of 17-OHPC was beneficial, our meta-analysis was unable to confirm a significant reduction in the rate of preterm births before 37, 35 and 32 weeks of gestation.

Meis et al. explained the extremely high rate of preterm births in the control group (more than 50%) by pointing to the almost 30% of pregnant women who had had more than one prior preterm birth as well as the low gestational age when the preterm birth occurred (around 31 weeks of gestation). In contrast, only every tenth woman in the PROLONG trial (13.1% in the 17-OHPC group and 12.1% in the placebo group) had had more than one previous preterm birth, and preterm births occurred at a later stage of gestation (median: week 32 of gestation in the 17-OHPC group and week 33 of gestation in the placebo group).

This has led to significant differences in the underlying risk for preterm birth (rate of preterm births < 37, 35 and 32 weeks of gestation in the placebo group, MFMU trial: 54.9, 30.7, 19.6% vs. 21.9, 11.5, 5.2% in the PROLONG trial).

Moreover, the percentage of women in the PROLONG trial who had a cervical length of < 25 mm (measured prior to the first administration of medication) was lower (less than 2%) than that reported in other studies for women with prior preterm birth (e.g., Owen et al., 2009: 318 of 1014 patients with singleton pregnancy and a history of prior preterm birth before 34 weeks of gestation [31%] had a cervical length of < 25 mm) 25 ,  26 ,  27 . It is assumed that patients with a shortened cervix decided against participating in a placebo-controlled study. Other risk factors for preterm birth were also less prevalent in the patient population of the PROLONG trial (cf. Table 2 ). The results of a heterogeneity analysis based on I 2 statistics which was carried out in the context of the meta-analysis emphasize the quite high level of heterogeneity between the included studies for the investigated criteria.

Despite the high number of patients included in the study, the authors of the PROLONG trial themselves admit to concerns that, in view of the almost 50% lower rate of preterm births than expected, the study which aimed to investigate planned primary outcome criteria (decreased rate of preterm births and neonatal outcomes) may have been underpowered 17 . In contrast, the planned number of cases of the MFMU trial was not designed to evaluate differences in neonatal morbidity rates 11 .

With regard to neonatal outcomes, the meta-analysis found no reduction in the rate of cases with NEC. The study by Meis et al. reported that the need for additional oxygen in neonates was significantly lower in the 17-OHPC group compared to the placebo group. However, these figures could not be compared in our meta-analysis as the PROLONG trial provides no precise data on this point.

The developmental status of infants exposed to placebo/17-OHPC during pregnancy in the context of the PROLONG trial is currently being investigated as part of an ongoing study in which the infants are evaluated when they reach the age of 23 – 25 months.

The pregnant women in the study by Meis et al. were recruited in 19 centers across the USA, and more than 50% of the pregnant women included in the study were African-American, even though the detected differences were equally significant in the group with a different ethnicity 11 . In the PROLONG trial, 87% of pregnant women were of Caucasian origin and only 23% of the test subjects included in the study were from the USA (60% of the pregnant women were recruited in Russia and Ukraine) 17 . Studies have indicated that the risk of recurrent preterm birth is higher for African-American women compared to women with a different ethnicity; thus, ethnic origin could also be an explanation for the differences in underlying risk 28 ,  29 . It is therefore possible that pharmacogenomic differences could play a role in the response to 17-OHPC 30 .

The noticeable but not significant increase in the rate of miscarriages occurring before 20 weeks of gestation and fetal deaths (antepartum or intrapartum) after 20 weeks of gestation in the 17-OHPC group shown in the study by Meis et al. could not be confirmed in the meta-analysis when the data from the PROLONG trials was examined, refuting safety concerns about this issue.

In a statement on the PROLONG trial, the Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) in the USA pointed to the occasionally strongly divergent patient characteristics and associated differences in risk profiles between the studies. The SMFM notes that the study by Meis et al. is the study which has included the largest number of pregnant women from the USA and therefore considers the administration of 17-OHPC to patients with the same characteristics as those from the MFMU trial (i.e., women with a very high risk of recurrent preterm birth) to be reasonable 31 . The SMFM recommends that the risk/benefit assessment for all patients at risk of recurrent preterm birth must include a shared decision-making approach which takes the lack of short-term safety concerns but also the uncertainty regarding benefit into account.

The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) has issued a statement concerning the PROLONG trial which also emphasizes the substantial differences between the PROLONG trial and the MFMU trial (ACOG Statement on 17p Hydroxyprogesterone Caproate, October 25, 2019, www.acog.org ) and refers to the inadequate statistical power of the PROLONG trial caused by the 50% lower rate of preterm births, possibly the result of an unintentional selection bias due to a lack of high-risk patients willing to participate in a placebo-controlled study. The ACOG has therefore not changed its existing clinical recommendation that 17-OHPC should be administered to patients with this indication.

Conclusion

This meta-analysis found no significant benefit in terms of lower preterm birth rates or an improvement in neonatal outcomes following the administration of 17-OHPC starting in weeks 16 – 20 of gestation and continuing until week 36 of gestation to women with a singleton pregnancy and a history of prior spontaneous preterm birth. More randomized, controlled studies with clearly defined comparable selection criteria are required to identify the specific pregnant women who will benefit from the administration of 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth. Based on the data from the MFMU trial and the PROLONG trial, the administration of 17-OHPC for the aforementioned indication is only effective when treating patients with a high risk of recurrent preterm birth, not patients with a low risk of repeat preterm birth. The authors therefore conclude that the open, non-binding recommendation (“may”) given in the current AWMF guideline (Prevention and Therapy of Preterm Birth, AWMF registry number 015-025) on administering 17-OHPC to prevent preterm birth in women with a singleton pregnancy and previous spontaneous preterm birth is still valid.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt Ruben-J. Kuon received reimbursements for conference fees and travel costs as well as speakerʼs fees from Dr. Kade/Besins GmbH. Richard Berger and Werner Rath state that they have no conflict of interest./Ruben-J. Kuon erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von der Dr. Kade/Besins GmbH. Richard Berger und Werner Rath erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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17-Hydroxyprogesteroncaproat zur Prävention der wiederholten Frühgeburt – systematische Übersicht und Metaanalyse unter Berücksichtigung des PROLONG-Trials

Zusammenfassung

Hintergrund Die vorangegangene spontane Frühgeburt gilt als starker Risikofaktor für eine erneute Frühgeburt in der Folgeschwangerschaft und wurde in Präventionsstudien mit Progesteron (natürliches Progesteron oral oder vaginal, sowie 17-Hydroxyprogesteroncaproat [17-OHPC]) als Selektionskriterium evaluiert. Basierend auf einer randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde 17-OHPC 2011 von der Food and Drug Administration in den USA zur Prävention der wiederholten Frühgeburt zugelassen mit der Vorgabe einer folgenden konfirmatorischen Studie, die soeben publiziert wurde (PROLONG-Trial).

Methode Es wurde eine systematische Literaturrecherche des Zeitraumes 1970 bis April 2020 mit den Suchbegriffen Frühgeburt und 17-OHPC oder Progesteron durchgeführt. Eingeschlossen in die folgende Metaanalyse wurden nur randomisierte, placebokontrollierte Studien bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, die 17-OHPC zur Prävention der wiederholten Frühgeburt erhielten. Das relative Risiko und die dazu gehörigen 95%-Konfidenzintervalle wurden berechnet. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit der I 2 -Statistik bewertet.

Ergebnisse Neben der Studie, die zur Zulassung führte und dem PROLONG-Trial, liegt lediglich eine weitere Studie vor, die die Einschlusskriterien erfüllt (Gesamtzahl der Patientinnen: 2221). Bei erheblicher Heterogenität zwischen den Studien vor allem bezüglich der Risikofaktoren für Frühgeburt zeigte sich beim Vergleich von 17-OHPC versus Placebo keine signifikante Reduktion der Frühgeburtenraten vor 37, 35 und 32 SSW sowie keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Häufigkeit an Fehlgeburten vor 20 SSW und fetalen Toden (antepartal oder intrapartal) nach 20 SSW und der neonatalen Morbidität.

Schlussfolgerung Nach derzeitiger Datenlage kann 17-OHPC nicht zur Prävention der wiederholten Frühgeburt empfohlen werden. Weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien mit klar definierten vergleichbaren Risikofaktoren sind erforderlich, um die Schwangeren zu identifizieren, die von der Prävention mit 17-OHPC profitieren könnten.

Schlüsselwörter: Frühgeburt, Progesteron, 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat, Prävention

Einleitung

Die Prävalenz der Frühgeburt liegt weltweit, abhängig vom Entwicklungsstand der medizinischen Versorgung, zwischen 5 – 18% und betrug in Deutschland 2017 8,4% 1 ,  2 . Frühgeburten sind zu 75% an der perinatalen und zu 35% an der neonatalen Mortalität beteiligt und für 16% der kindlichen Todesfälle unter 5 Jahren verantwortlich 2 ,  3 . Vor allem die extrem frühe Frühgeburt (< 28 SSW) ist mit schwerer neonataler Morbidität (z. B. Atemnotsyndrom, nekrotisierende Enterokolitis (NEC), intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH)) und erheblichen neurologischen Langzeitschäden beim Kind assoziiert 4 .

Die spontane Frühgeburt in der vorangegangenen Schwangerschaft stellt einen starken unabhängigen Risikofaktor für eine erneute Frühgeburt in der Folgeschwangerschaft dar (adjustierte Odds Ratio [aOR] 3,6; 3,2 – 4,0) 5 . Abhängig von der Anzahl vorangegangener spontaner Frühgeburten und dem Zeitpunkt der Manifestation beträgt das absolute Wiederholungsrisiko 30%, bei zwei oder mehr Frühgeburten < 32 SSW sogar 57% 6 .

Die effektive Prävention der Frühgeburt gehört immer noch zu den ungelösten Problemen der Geburtshilfe.

Aufgrund vielversprechender Ergebnisse aus klinischen Studien und Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung sind Gestagene zur Prävention der Frühgeburt in den Fokus des Interesses gerückt. Gestagene hemmen uterine Kontraktionen, beeinflussen die Expression von kontraktionsfördernden Proteinen wie Connexin 43, Ca + -Kanäle und Oxytocinrezeptoren, reduzieren die Produktion proinflammatorischer Zytokine und weisen signifikante Wirkungen auf die biochemischen Prozesse und die Funktion der Cervix uteri auf 7 ,  8 ,  9 .

Klinisch kommen das synthetische 17-OHPC (Halbwertszeit 7,8 Tage) intramuskulär oder subkutan appliziert in einer Dosierung von 250 mg bzw. 275 mg/Woche sowie Progesteron (Halbwertszeit 35 – 55 Stunden) oral (200 – 400 mg/Tag) oder vaginal (90 mg als Gel, 100 – 200 mg als Kapsel) zum Einsatz.

Zur Prävention der Frühgeburt nach vorangegangener Frühgeburt mit vaginalem Progesteron liegen widersprüchliche Ergebnisse vor (Übersicht bei 10 ).

In diesem Zusammenhang wird deutlich, dass eine sorgfältige Selektion der Schwangeren notwendig ist, um diejenigen zu identifizieren, die tatsächlich von der Prävention mit Progesteron profitieren.

Für die Zulassung von 17-OHPC zur Prävention der wiederholten Frühgeburt war in den USA die randomisierte, placebokontrollierte Studie von Meis et al. 2003 (Maternal-Fetal Medicine Units [MFMU-] Trial) maßgeblich. Dabei konnte mit der intramuskulären Gabe von 250 mg 17-OHPC/Woche im Vergleich zu Placebo beginnend zwischen der SSW 16 – 20 eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate vor 37, 35 und 32 SSW erreicht werden, darüber hinaus eine signifikante Senkung der Rate an NEC, IVH und Sauerstoffgabe bei den Frühgeborenen 11 .

Zu Besorgnissen bezüglich möglicher bisher nicht bekannter Nebenwirkungen von 17-OHPC führte die in der Verumgruppe nichtsignifikant höhere Frequenz an Fehlgeburten vor 20 SSW und von fetalen Toden (antepartal oder intrapartal) nach 20 SSW: Zudem geriet diese Studie in die Kritik 12 ,  13 ,  14 aufgrund der im Vergleich zu anderen Studien sehr hohen Rate an Frühgeburten sowohl in der Placebogruppe (54,9%) als auch im 17-OHPC-Arm (36,3%), die vergleichbar hoch war wie in den Kontrollgruppen anderer Studien 15 ,  16 . Als Ursache dieser hohen Rate wurden mögliche uterotone Effekte des Rizinusöls (castor oil) diskutiert, welches jedoch sowohl in der Verum- als auch in der Kontrollgruppe als Trägerlösung verwendet wurde 12 .

Auch wenn die US-Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) üblicherweise mindestens 2 unabhängige klinische Studien fordert und der MFMU-Trial nicht als Arzneimittelzulassungsstudie geplant war, wurde 17-OHPC (Präparat: Makena ® ) zur Prävention der Frühgeburt im Jahr 2011 von der FDA für die Prävention einer Frühgeburt in Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener spontaner Frühgeburt eines Einlings zugelassen (die Zulassung erfolgte als beschleunigtes Verfahren [„Subpart H-Accelerated Approval of New Drugs for Serious or Life-Threatening Illnesses“]). Bedingung war jedoch die Durchführung einer konfirmatorischen Studie (Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length, PROLONG-Trial), welche die Wirksamkeit von 17-OHPC hinsichtlich Frühgeburt und neonataler Morbidität, aber auch Sicherheitsaspekte untersuchen sollte und in Abstimmung mit der FDA geplant wurde. Das Studienprotokoll war im Wesentlichen dem des MFMU-Trials vergleichbar.

Es sollten über 1700 Schwangere eingeschlossen werden. Nach langer Rekrutierung (November 2009 bis Oktober 2018 [last study visit]) liegt diese nun vor 17 . Nach Maßgabe der FDA sollten zudem mindestens 10% aller Probanden aus den USA rekrutiert werden.

Die aktuelle Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ (AWMF-Registernummer 015-025), welche vor Erscheinen des PROLONG-Trials verfasst wurde, spricht für die Gabe von 17-OHPC bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener spontaner Frühgeburt eine offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit („kann“) aus 18 .

Ziel dieser Arbeit war, anhand der neu veröffentlichten Daten des PROLONG-Trials und weiterer geeigneter Studien zu überprüfen, inwieweit eine Neubewertung der Gabe von 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt notwendig ist.

Material und Methodik

Es erfolgte eine Literaturrecherche in PubMed über den Zeitraum 1970 bis April 2020. Es lagen folgende Suchbegriffe zugrunde: Frühgeburt („preterm birth“ oder „premature birth“) und 17-OHPC („17-alpha-hydroxyprogesterone“, „17 hydroxyprogesteron“, „caproate“) oder Progesteron („progesterone“) unter Berücksichtigung von randomisiert kontrollierten Studien und Publikationen in englischer und deutscher Sprache im Volltext. Es sollten in die Datenanalyse alle randomisierten placebokontrollierten Studien zur Therapie mit 17-OHPC für die Prävention einer Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach mindestens einer vorangegangener spontaner Frühgeburt einbezogen werden. Die letzte Suche erfolgte am 30. April 2020.

Endpunkte der Metaanalyse waren Frühgeburt vor 37, 35 und 32 SSW sowie das Auftreten einer NEC, IVH Grad 3 oder 4, Fehlgeburten < 20 SSW und fetalen Toden (antepartal oder intrapartal) > 20 SSW.

Weitere mögliche Indikationen oder auch Anwendung anderer Gestagene wie beispielsweise Einsatz von natürlichem Progesteron werden nicht evaluiert. Wir verweisen hierzu auf aktuelle Publikationen unserer Gruppe 10 ,  19 . Die Metaanalyse wurde unter Verwendung der Review Manager Software (Review Manager (RevMan) Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) erstellt. Das relative Risiko und die dazu gehörigen 95%-Konfidenzintervalle wurden berechnet. Die Heterogenität des Behandlungseffekts wurde mit der I 2 -Statistik bewertet 20 . Die Ergebnisse einzelner Studien wurden unter Verwendung eines „fixed-effects model“ zusammengefasst, wenn keine wesentliche statistische Heterogenität vorlag (I 2  ≤ 30%). Lag I 2  > 30%, wurde ein „random-effects model“ verwendet, wie im Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions empfohlen 21 .

Ergebnisse

Randomisierte placebokontrollierte Studien zur Prävention einer Frühgeburt mit 17-OHPC bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt

Die Literaturrecherche unter o. g. Suchkriterien zeigte insgesamt 2188 Veröffentlichungen an. Unter Berücksichtigung des Einschlusskriteriums „randomisierte placebokontrollierte Studien zur Therapie mit 17-OHPC für die Prävention einer Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach mindestens einer vorangegangener spontaner Frühgeburt“ konnte neben der Studie von Meis et al. (MFMU-Trial) aus dem Jahr 2003 und der zur Konfirmation geplanten Studie von Blackwell et al. (PROLONG-Trial) eine weitere Studie aus Ägypten identifiziert werden (Ibrahim et al. 2010 22 ).

Weitere randomisierte placebokontrollierte Studien, welche die Gabe von 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt in Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener Frühgeburt untersuchten, liegen nicht vor. Tab. 1 stellt die jeweilige Zahl der eingeschlossenen Patientinnen, die Einschlusskriterien, die Art des Gestagens, die Dosis und den Anwendungszeitraum, die Anzahl der rekrutierenden Zentren und das primäre Outcomekriterium dar.

Tab. 1  Randomisierte placebokontrollierte Studien: 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener Frühgeburt.

Autor Jahr Patientenzahl (17α-OHPC vs. Kontrolle) Einschlusskriterien Art des Gestagens Dosis und Intervall Anwendungszeitraum (SSW) Anzahl Zentren primäres Outcome
SSW: Schwangerschaftswoche, 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, FG: Frühgeburt, sFG: spontane Frühgeburt, a Zusammenfassung von neonatalem Tod, intraventrikuläre Hämorrhagie Grad 3 oder 4, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, bronchopulmonale Dysplasie, nekrotisierende Enterokolitis, nachgewiesene Sepsis.
Meis et al. 2003 310 vs. 153 vorangegangene sFG (Einling) i. m. 17-OHPC 250 mg wöchentlich 16 – 20 bis 36 19 FG < 37 SSW
Ibrahim et al. 2010 25 vs. 25 vorangegangene sFG (Einling) i. m. 17-OHPC 250 mg wöchentlich 2. Trimester bis 36 1 SSW bei Geburt, FG < 37 SSW
Blackwell et al. 2019 1130 vs. 578 vorangegangene sFG (Einling) i. m. 17-OHPC 250 mg wöchentlich 16 – 20 bis 36 93 (41 USA, 52 non-USA) FG < 35 SSW, composite neonatal
morbidity and mortality index a
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Die Studie von Saghafi et al. wurde nicht eingeschlossen, da diese nicht placebokontrolliert ist 23 . Die Studie von Berghella et al. wurde ebenfalls nicht berücksichtigt, da diese eine sekundäre Analyse einer Zerklage-Studie darstellt und neben der vorangegangenen Frühgeburt als weiteres Einschlusskriterium eine Zervixlänge < 25 mm beinhaltete 24 ).

Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen

Eine detaillierte Beschreibung der Patientencharakteristika fehlt in der Studie von Ibrahim et al., sodass diese hier nicht einbezogen werden können. Es liegen lediglich folgende Angaben vor: 17-OHPC- vs. Placebogruppe: Alter: 25,32 ± 4,15 vs. 25,60 ± 3,85 Jahre (p > 0,05); Gravidität: 3,96 ± 1,06 vs. 4,08 ± 0,997 (p > 0,05).

Die Patientencharakteristika des MFMU- und des PROLONG-Trials sind in Tab. 2 detailliert dargestellt. Patientinnen für den PROLONG-Trial wurden in insgesamt 93 Zentren aus 9 verschiedenen Ländern rekrutiert.

Tab. 2  Patientencharakteristika Meis et al. (2003, MFMU) vs. Blackwell et al. (2019, PROLONG).

MFMU PROLONG
17-OHPC (n = 310) Placebo (n = 153) 17-OHPC (n = 1130) Placebo (n = 578)
MFMU: Maternal-Fetal Medicine Units, PROLONG: Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length, 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, BMI: Body-Mass-Index, SSW: Schwangerschaftswoche. a beschrieben als „non-hispanic black“, b beschrieben als „non-hispanic white“, Daten dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung bzw. in Prozent (%).
Alter (Jahre) 26,0 ± 5,6 26,5 ± 5,4 30,0 ± 5,2 29,9 ± 5,2
BMI vor der Schwangerschaft 26,9 ± 7,9 26,0 ± 7,0 23 (21 – 27) 23 (21 – 27)
> 1 vorangegangene Frühgeburten (%) 27,7 41,2 13,1 12,1
SSW bei der vorangegangenen Frühgeburt 30,6 ± 4,6 31,3 ± 4,2 32 (28 – 35) 33 (29 – 35)
ethnische Gruppe (%)

  • schwarz

 59,0 a 58,8 a 6,5 7,1

  • kaukasisch

 25,5 b 22,2 b 88,8 87,2

  • asiatisch

 0,6 0,7 2,0 3,8

  • hispanisch

 13,9 17,0 – –

  • andere

 1,0 1,3 2,7 1,9
Familienstand (%)

  • verheiratet/mit Partner lebend

 51,3 46,4 89,6 90,3

  • nie verheiratet

 38,4 41,8 7,6 6,9

  • geschieden/verwitwet/getrennt

 10,3 11,8 2,7 2,8
Rauchen während der Schwangerschaft (%) 22,6 19,6 8,1 7,1
Alkohol während der Schwangerschaft (%) 8,7 6,5 2,1 3,1
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Es werden erhebliche Unterschiede zwischen beiden Studien hinsichtlich des Risikoprofils für eine Frühgeburt deutlich, u. a. Höhe des BMI, Rate an Schwangeren mit > 1 vorangegangenen Frühgeburten, Zeitpunkt der vorangegangenen Frühgeburt, Nikotin- und Alkoholkonsum sowie deutliche Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit und des Familienstandes.

17-OHPC und das Risiko einer Frühgeburt

Frühgeburt vor 37 SSW

Die 3 eingeschlossenen Studien enthalten Informationen über die Rate an Frühgeburten vor 37 SSW. Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied der Rate an Frühgeburten vor 37 SSW zwischen Schwangeren, die mit 17-OHPC oder Placebo behandelt wurden ( Abb. 1 a ). Die I 2 -Statistik weist auf eine hohe Heterogenität zwischen den Studien hin 20 .

Abb. 1.

Abb. 1

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 Vergleich 17-OHPC versus Placebo, Outcome Frühgeburt < 37 SSW ( a ), < 35 SSW ( b ), < 32 SSW ( c ). Forest-Plots des relativen Risikos und zugehöriger 95%-Konfidenzintervalle für Frühgeburt < 37 Schwangerschaftswochen (SSW) ( a ), < 35 SSW ( b ) und < 32 SSW ( c ). 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, KI: Konfidenzintervall.

Frühgeburt vor 35 und 32 SSW

Lediglich 2 Studien geben Daten hierzu an 11 ,  17 . Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied der Rate an Frühgeburten vor 35 und 32 SSW zwischen Schwangeren, die mit 17-OHPC oder Placebo behandelt wurden ( Abb. 1 b und c ). Die I 2 -Statistik weist auf eine mittlere Heterogenität zwischen den Studien hin 20 .

Tab. 3 stellt das perinatale Outcome des MFMU- und PROLONG-Trials gegenüber. Die Studie von Ibrahim et al. konnte infolge unzureichender Daten nicht in die Analyse einbezogen werden.

Tab. 3  Perinatales Outcome Meis et al. (2003, MFMU) vs. Blackwell et al. (2019, PROLONG).

Outcome MFMU PROLONG
17-OHPC (%) Placebo (%) RR (95%-KI) 17-OHPC (%) Placebo (%) RR (95%-KI)
MFMU: Maternal-Fetal Medicine Units, PROLONG: Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length, 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, SSW: Schwangerschaftswoche, BPD: bronchopulmonale Dysplasie, RDS: Respiratory Distress Syndrome (Atemnotsyndrom des Neugeborenen), NEC: nekrotisierende Enterokolitis, IVH: intraventrikuläre Hämorrhagie. Daten dargestellt in Prozent (%) bzw. als relatives Risiko und 95%-Konfidenzintervall. fett = statistische Signifikanz
Geburt < 37 SSW 36,3 54,9 0,66 (0,54 – 0,81) 23,1 21,9 1,06 (0,88 – 1,28

  • spontan

 29,4 45,1 0,65 (0,51 – 0,83) 18,8 17,1 1,10 (0,88 – 1,36)

  • indiziert

 6,9 9,8 0,70 (0,37 – 1,32) 4,1 4,5 0,91 (0,57 – 1,46)
Geburt < 35 SSW 20,6 30,7 0,67 (0,48 – 0,93) 11,0 11,5 0,95 (0,71 – 1,26)
Geburt < 32 SSW 11,4 19,6 0,58 (0,37 – 0,91) 4,8 5,2 0,92 (0,60 – 1,42)
Fehlgeburt < 20 SSW 1,6 0 NA 0,5 1,3 0,28 (0,08 – 0,94)
antenatale Kortikosteroide 17,8 19,7 0,91 (0,60 – 1,35) 9,3 10,6 0,88 (0,65 – 1,20)
Tokolyse 17,3 15,9 1,09 (0,70 – 1,69) 11,9 10,9 1,09 (0,82 – 1,44)
BPD 1,3 3,3 0,40 (0,11 – 1,46) 0,5 0,2 3,02 (0,38 – 24,1)
RDS 9,5 15,1 0,63 (0,38 – 1,05) 4,9 4,7 1,06 (0,67 – 1,68)
NEC 0 2,6 NA 0,2 0,4 0,5 (0,07 – 3,40)
Chorioamnionitis 3,6 3,3 1,09 (0,39 – 3,09) 0,8 0,3 2,24 (0,48 – 10,41)
Retinopathie 1,6 3,3 0,50 (0,15 – 1,70) 0,5 1,3 0,37 (0,12 – 1,16)
IVH Grad 3 oder 4 0,7 0 NA 0,2 0,2 0,99 (0,09 – 10,52)
nachgewiesene Sepsis 3,0 2,6 1,12 (0,35 – 3,58) 0,5 0,5 0,84 (0,20 – 3,56)
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Für das Auftreten einer NEC zeigte sich in der Metaanalyse keine signifikante Reduktion ( Abb. 2 a ; geringe bis mittlere Heterogenität 20 ). Im PROLONG-Trial wurde bezüglich IVH nur die Rate der Kinder mit IVH Schweregrad 3 oder 4 angegeben, sodass die Metaanalyse nur für diese Schweregrade möglich war. Dabei ergab sich keine signifikante Reduktion ( Abb. 2 b , keine Heterogenität 20 ). Im MFMU-Trial zeigte sich eine signifikante Reduktion an IVH (any grade) in der 17-OHPC-Gruppe (1,3% in der 17-OHPC- vs. 5,2% in der Placebogruppe; 95%-KI 0,8 – 0,82). In der Metaanalyse fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Auftretens einer Fehlgeburt vor 20 SSW und eines fetalen Todes (antepartal oder intrapartal) nach 20 SSW zwischen Patientinnen, die mit 17-OHPC oder Placebo behandelt wurden ( Abb. 3 a [hohe Heterogenität] und b [keine Heterogenität] 20 ).

Abb. 2.

Abb. 2

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 Vergleich 17-OHPC versus Placebo, Outcome NEC ( a ), IVH Grad 3 oder 4 ( b ). Forest-Plots des relativen Risikos und zugehöriger 95%-Konfidenzintervalle für nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ( a ) und intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH) Grad 3 oder 4 ( b ). 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, KI: Konfidenzintervall.

Abb. 3.

Abb. 3

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 Vergleich 17-OHPC versus Placebo, Outcome Fehlgeburten < 20 SSW ( a ), fetale Tode (antepartal oder intrapartal) > 20 SSW ( b ). Forest-Plots des relativen Risikos und zugehöriger 95%-Konfidenzintervalle für Fehlgeburten < 20 Schwangerschaftswochen (SSW) ( a ) und fetale Tode > 20 SSW (antepartal oder intrapartal) ( b ). 17-OHPC: 17-Hydroxyprogesteroncaproat, KI: Konfidenzintervall.

Diskussion

Die Frühgeburt stellt eine der großen Herausforderungen der Geburtshilfe dar und ist mit hoher neonataler Morbidität und Mortalität assoziiert. Strategien zur Prävention sind daher dringend erforderlich und im Fokus geburtshilflicher Forschung.

Eine spontane Frühgeburt in der vorangegangenen Schwangerschaft ist mit einem 3,6-fach erhöhten Risiko für eine erneute spontane Frühgeburt in der Folgeschwangerschaft assoziiert, sodass sich bei diesen Schwangeren die Frage nach einer primären Prävention stellt 5 . Darüber hinaus hat die Zahl der vorangegangenen Frühgeburten und der Zeitpunkt ihrer Manifestation einen erheblichen Einfluss auf das Wiederholungsrisiko 6 .

Meis et al. veröffentlichten im Jahr 2003 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie, die an 19 Kliniken Schwangere mit Einlingsschwangerschaften zwischen der SSW 16 – 20 und vorangegangener spontaner Frühgeburt in einer 2 : 1-Verteilung entweder mit 250 mg 17-OHPC i. m. oder Placebo bis Geburt oder SSW 36 behandelten 11 . Auf Grundlage von bereits publizierten Daten waren die Studienplaner von einer Rate an Frühgeburten vor 37 SSW in der Kontrollgruppe von 37% ausgegangen, sodass sich die notwendige Fallzahl auf 500 Frauen berechnete, um eine 33%ige Reduktion der Frühgeburtenrate (von 37 auf 25%) durch 17-OHPC zu erreichen 11 . In der 2. Zwischenanalyse, nachdem die Ergebnisse von etwa 70% der eingeschlossenen Schwangerschaften vorlagen, zeigten sich signifikante Unterschiede im primären Outcome (Frühgeburt vor 37 SSW), sodass keine weitere Rekrutierung von Patientinnen durchgeführt wurde. Es ergab sich eine signifikante Senkung der Frühgeburtenrate vor 37 SSW (von 54,9 auf 36,3%), vor 35 SSW (von 30,7 auf 20,6%) und vor 32 SSW (19,6 auf 11,4%).

Auch wenn ein Trend zugunsten der Gabe von 17-OHPC zu erkennen ist, konnte die vorliegende Metaanalyse keine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate vor 37, 35 und 32 SSW nachweisen.

Die extrem hohe Rate an Frühgeburten in der Kontrollgruppe (über 50%) erklären Meis et al. durch den etwa 30%igen Anteil von Schwangeren mit mehr als einer vorangegangenen Frühgeburt und dem niedrigen Gestationsalter bei deren Manifestation (ca. 31 SSW). Im Gegensatz dazu weist im PROLONG-Trial nur etwa jede 10. Frau (13,1% in der 17-OHPC- und 12,1% in der Placebogruppe) mehr als eine vorangegangene Frühgeburt auf bei höherem Gestationsalter ihrer Manifestation (Median: 32 SSW in der 17-OHPC und 33 SSW in der Placebogruppe).

Hieraus resultieren erhebliche Unterschiede im Hintergrundrisiko für Frühgeburt (Frühgeburtenrate < 37, 35 und 32 SSW in der Placebogruppe, MFMU-Trial: 54,9, 30,7, 19,6 vs. 21,9, 11,5, 5,2% im PROLONG-Trial).

Auch war die Rate an Frauen im PROLONG-Trial mit einer Zervixlänge < 25 mm (gemessen vor der 1. Gabe der Medikation) mit unter 2% niedriger als bei Patientinnen mit vorangegangener Frühgeburt in anderen Studien (z. B. Owen et al., 2009: 318 von 1014 Patientinnen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener Frühgeburt vor 34 SSW [31%] zeigten eine Zervixlänge < 25 mm) 25 ,  26 ,  27 . Es kann angenommen werden, dass sich Patientinnen mit verkürzter Zervix gegen eine Teilnahme an einer placebokontrollierten Studie entschieden haben. Darüber hinaus sind auch weitere Risikofaktoren einer Frühgeburt weniger prävalent in der Kohorte des PROLONG-Trials (vgl. Tab. 2 ). Die Ergebnisse der Heterogenitätsanalysen der Metaanalyse, die mithilfe der I 2 -Statistik durchgeführt wurden, unterstreichen eine überwiegend hohe Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien für die untersuchten Kriterien.

Die Autoren des PROLONG-Trials geben selbst zu bedenken, dass mit der fast 50% niedrigeren Rate an Frühgeburten als erwartet die Studie für die geplanten primären Outcomekriterien (Senkung der Frühgeburtenrate und neonatales Outcome) trotz der hohen Zahl eingeschlossener Patientinnen „underpowered“ war 17 . Dagegen war die konzipierte Fallzahl des MFMU-Trials nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der neonatalen Morbidität zu evaluieren 11 .

Bezüglich des neonatalen Outcomes konnte keine Reduktion der Rate an NEC in der Metaanalyse gezeigt werden. Der zusätzliche Sauerstoffbedarf beim Frühgeborenen, der in der Studie von Meis et al. signifikant geringer in der 17-OHPC- als in der Placebogruppe war, konnte in der Metaanalyse nicht untersucht werden, da diesbezüglich keine exakten Angaben aus dem PROLONG-Trial vorliegen.

Der Entwicklungsstatus der in der Schwangerschaft Placebo/17-OHPC exponierten Kinder aus dem PROLONG-Trial soll in einer aktuell laufenden Studie im Alter von 23 – 25 Monaten untersucht werden.

Die Schwangeren in der Studie von Meis et al. wurden an 19 US-Zentren rekrutiert, und über 50% der eingeschlossenen Schwangeren waren afroamerikanischer Herkunft, obgleich sich die detektierten Unterschiede gleichsam signifikant auch in der Gruppe mit anderer Ethnizität zeigten 11 . Im PROLONG-Trial waren 87% der Schwangeren kaukasischer Herkunft, und es wurden lediglich 23% der Probanden innerhalb der USA eingeschlossen (60% der Schwangeren wurden aus Russland und der Ukraine rekrutiert) 17 . Studien weisen darauf hin, dass das Risiko einer wiederkehrenden Frühgeburt bei Frauen afroamerikanischer Herkunft im Vergleich zu Frauen mit anderer Herkunft erhöht ist, sodass auch die Herkunft die unterschiedlichen Hintergrundrisiken erklären könnte 28 ,  29 . Möglicherweise sind in diesem Zusammenhang pharmakogenomische Unterschiede für das Ansprechen (Responder) auf 17-OHPC von Bedeutung 30 .

Die in der Studie von Meis et al. auffällige, aber nicht signifikant erhöhte Rate an Fehlgeburten vor 20 SSW und fetalem Tod (antepartal oder intrapartal) nach 20 SSW in der 17-OHPC-Gruppe konnte unter Berücksichtigung der Daten des PROLONG-Trials in der Metaanalyse nicht bestätigt werden, was zumindest bezüglich dieser Frage Sicherheitsbedenken entkräftigt.

Die US-amerikanische Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) weist in einem Statement zum PROLONG-Trial auf die teils gravierend abweichenden Patientencharakteristika und dem damit assoziierten unterschiedlichen Risikoprofil zwischen den Studien hin und betont zudem, dass die Studie von Meis et al. diejenige Studie mit der höheren Anzahl an Schwangeren aus den USA ist und hält daher die Gabe von 17-OHPC bei Patientinnen mit Charakteristika wie im MFMU-Trial und damit sehr hohem Risiko für eine erneute Frühgeburt für gerechtfertigt 31 . Die SMFM empfiehlt für alle Patientinnen mit Risiko einer erneuten Frühgeburt, dass die Risiko-Nutzen-Abschätzung eine gemeinsame Entscheidungsfindung („shared decision-making approach“) beinhalten sollte, die das Fehlen kurzfristiger Sicherheitsbedenken, aber auch die Unsicherheit hinsichtlich des Nutzens berücksichtigt.

Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) nahm ebenfalls zum PROLONG-Trial Stellung und weist ebenfalls auf die erheblichen Unterschiede zum MFMU-Trial (ACOG Statement on 17p Hydroxyprogesterone Caproate, October 25, 2019, www.acog.org ) sowie auf die inadäquate statistische Power des PROLONG-Trials aufgrund der 50% geringeren Frühgeburtenrate hin, möglicherweise bedingt durch einen Selektionsbias infolge mangelnder Teilnahme der Patientinnen mit hohem Risiko an einer placebokontrollierten Studie. Das ACOG hat daher die bestehende Empfehlung zur Gabe von 17-OHPC für diese Indikation nicht geändert.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Metaanalyse zeigt keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Reduktion der Frühgeburtenrate und des neonatalen Outcomes für die Gabe von 17-OHPC ab der SSW 16 – 20 bis zur SSW 36 bei Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener spontaner Frühgeburt. Weitere randomisierte, kontrollierte Studien mit klar definierten vergleichbaren Selektionskriterien sind notwendig, um diejenigen Schwangeren zu identifizieren, die von einer 17-OHPC-Gabe zur Prävention einer wiederholten Frühgeburt profitieren könnten. Den Daten des MFMU-Trials und dem PROLONG-Trial folgend ist die Gabe von 17-OHPC für die genannte Indikation nur bei hohem, nicht jedoch bei niedrigem Risiko einer erneuten Frühgeburt wirksam. Die offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit („kann“) der aktuellen AWMF-Leitlinie („Prävention und Therapie der Frühgeburt“, AWMF-Registernummer 015-025) zur Prävention der Frühgeburt mit 17-OHPC bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener spontaner Frühgeburt hat daher nach Auffassung der Autoren weiterhin Bestand.

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