Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort

Bisher haben wir in diesem Buch die einzelnen Mechanismen untersucht, mit denen die angeborene und die adaptive oder erworbene Immunantwort vor eindringenden Mikroorganismen schützen. In diesem Kapitel wollen wir erörtern, wie die Zellen und Moleküle des Immunsystems als einheitliches Verteidigungssystem zusammenwirken, um Krankheitserreger zu beseitigen oder in Schach zu halten, und wie das adaptive Immunsystem einen lang anhaltenden Immunschutz bewirkt. In Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_2 und 10.1007/978-3-662-56004-4_3 haben wir uns damit beschäftigt, wie die angeborene Immunität in den ersten Phasen einer Infektion zum Einsatz kommt und wahrscheinlich bei den meisten Mikroorganismen, auf die wir in der Umgebung treffen, ausreicht, um eine Besiedlung des Körpers zu verhindern. Wir haben auch die angeborenen lymphatischen Zellen (innate lymphoid cells, ILCs ) vorgestellt, die zwar keine antigenspezifischen Rezeptoren besitzen, aber in Bezug auf ihre Entwicklung und Funktion gemeinsame Merkmale mit den Untergruppen der CD4-T-Zellen und mit den cytotoxischen CD8-T-Zellen aufweisen. ILC-Zellen entfalten ihre Aktivitäten in den frühen Phasen einer Infektion, wobei sie unterschiedliche Arten von Immunantworten hervorbringen, die gegen bestimmte Arten von Krankheitserregern gerichtet sind. Anders als die naiven T- und B-Zellen halten sich die ILC in den Gewebebarrieren auf, etwa in den Schleimhäuten des Darms und der Atemwege, wo sie bereitstehen, schnell auf Krankheitserreger zu reagieren und deren Ausbreitung zu behindern oder ganz zu unterbinden.

Die meisten Krankheitskeime haben jedoch Strategien entwickelt, mit denen sie den Mechanismen der angeborenen Immunabwehr entkommen und einen Infektionsherd erzeugen. Unter diesen Bedingungen löst die angeborene Immunantwort eine adaptive Immunantwort aus, die maßgeblich von Signalen beeinflusst wird, die von den angeborenen Sensorzellen stammen. Die adaptive Immunantwort wird mit den angeborenen Effektorzellen koordiniert, sodass die Krankheitserreger beseitigt werden können. Bei der primären Immunantwort , die bei einem Krankheitserreger ausgelöst wird, mit dem der Körper das erste Mal in Kontakt tritt, reagieren die ILCs auf angeborene Sensorzellen und entwickeln dadurch in den ersten Stunden oder Tagen der Invasion durch die Krankheitserreger eine schnelle Reaktion. Gleichzeitig mit dieser Reaktion kommt es zur klonalen Expansion von naiven Lymphocyten und deren Differenzierung zu T-Effektorzellen und antikörpersezernierenden B-Zellen; dies wird durch die angeborenen Sensorzellen und die ILCs ausgelöst und gesteuert. Die adaptive Immunantwort benötigt jedoch mehrere Tage bis Wochen, bis sie vollständig ausgereift ist, was vor allem daran liegt, dass es von den antigenspezifischen Vorläuferzellen immer nur wenige gibt. Nach ihrer Vermehrung und Differenzierung in den sekundären lymphatischen Geweben wandern die T-Effektorzellen an die Infektionsherde und verstärken zusammen mit den antigenspezifischen Antikörpern die Effektorfunktionen der angeborenen Immunzellen. In den meisten Fällen greifen sie die Pathogene so wirksam an, dass sie schließlich beseitigt werden (Abb. 11.1).

Während dieser Zeit entwickelt sich durch die adaptiven Immunzellen auch das immunologische Gedächtnis . Damit ist es möglich, dass bei einem Auftreten des gleichen Pathogens während einer sekundären Immunantwort antigenspezifische Antikörper und T-Effektorzellen schnell aktiviert werden und so ein lang anhaltender und häufig lebenslanger Schutz vor dem Krankheitserreger besteht. Das immunologische Gedächtnis wird im letzten Teil dieses Kapitels besprochen. Reaktionen des immunologischen Gedächtnisses unterscheiden sich auf mehrere Weise von den primären Immunantworten. Wir werden die Gründe dafür erörtern und schildern, was man über die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses weiß.

Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf spezifische Arten von Krankheitserregern

Die Immunantwort ist ein dynamischer Vorgang und sowohl ihre Eigenschaften als auch ihre Intensität verändern sich im Lauf der Zeit. Am Anfang stehen antigenunabhängige Reaktionen der angeborenen Immunität, dann spezialisiert sich die Immunantwort immer mehr auf den Krankheitserreger und wird, wenn sich die adaptive Immunantwort entwickelt und ausreift, auch immer wirkungsvoller. Die Art und Weise der Reaktion unterscheidet sich abhängig von der Art des Pathogens. Unterschiedliche Krankheitserreger (etwa intrazelluläre und extrazelluläre Bakterien, Viren, parasitische Helminthen und Pilze) lösen unterschiedliche Formen von Immunantworten aus (beispielsweise vom Typ 1, 2 oder 3), sodass immer die wirksamste Immunantwort ausgelöst werden kann, um einen bestimmten Krankheitserreger zu beseitigen. Das angeborene Immunsystem bereitet nicht nur die adaptiven T- und B-Zell-Reaktionen vor und setzt sie in Gang, sondern stellt während der gesamten Infektion kontinuierlich Effektorzellen zur Verfügung und verstärkt die Signalwege der verschiedenen Arten von Immunität. In einer frühen Infektionsphase werden verschiedene Untergruppen der angeborenen lymphatischen Zellen (ILCs) von Cytokinen aktiviert, die wiederum von angeborenen Sensorzellen produziert werden. Diese frühe Reaktion bewirkt, dass das Eindringen der Krankheitserreger auf den ersten Infektionsherd begrenzt und eine Ausstreuung verhindert wird, während sich die adaptive Immunantwort entwickelt. Für die vollständige Beseitigung einer Infektion in Form einer sterilisierenden Immunität sind jedoch häufig die empfindlicheren und spezifischeren Aktivitäten der T-Effektorzellen sowie Antikörper nach Isotypwechsel und Affinitätsreifung erforderlich. Dieser Teil des Kapitels bietet einen Überblick darüber, wie die verschiedenen Phasen einer Immunantwort räumlich und zeitlich koordiniert werden. Dann besprechen wir, wie die einzelnen Cytokine der angeborenen Sensorzellen verschiedene Untergruppen von angeborenen lymphatischen Zellen aktivieren, um die Invasion der Krankheitserreger zu begrenzen und die pathogenspezifischen Abwehrmechanismen zu steuern, während sich die adaptive Immunantwort entwickelt.

Eine Infektion durchläuft unterschiedliche Phasen

Einige mit Mikroorganismen assoziierte Muster (MAMPs) stimmen bei verschiedenen Pathogenen überein, andere nicht. Diese Unterschiede führen dazu, dass in der angeborenen und adaptiven Immunität unterschiedliche Reaktionsmuster aktiviert werden, die man in die Typen 1, 2 und 3 eingeteilt hat (siehe unten). Unabhängig vom auslösenden Pathogen und dem Muster der hervorgerufenen Immunantwort sind deren Geschwindigkeiten jeweils ähnlich und es lassen sich mehrere Stadien unterscheiden (Abb. 11.1 und Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Fig38).

Video 11.1 

Im ersten Stadium einer Infektion ist ein Wirt Erregerpartikeln ausgesetzt, die von einem bereits infizierten Individuum verbreitet werden oder bereits in der Umgebung vorhanden sind. Die Anzahl der Erreger, ihre Stabilität außerhalb des Wirtes, der Übertragungsweg und die Art und Weise, wie sie in den Körper eindringen, bestimmen ihre Infektiosität. Der erste Kontakt eines Pathogens mit einem neuen Wirt findet an einer epithelialen Oberfläche statt. Das können die Haut oder die Schleimhautoberflächen des Respirations‑, Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakts sein. Nach der ersten Kontaktaufnahme muss der Erreger einen Infektionsherd bilden, wobei er sich entweder an die epitheliale Oberfläche heftet und sie anschließend besiedelt oder sie durchdringt, um sich in den Geweben zu vermehren (Abb. 11.2). Stiche und Bisse von Arthropoden (Insekten und Zecken) und Wunden durchbrechen die epidermale Schranke und führen bei einigen Mikroorganismen dazu, dass sie durch die Haut gelangen.

Erst wenn es einem Mikroorganismus gelungen ist, im Wirt einen Infektionsherd auszubilden, treten erste Krankheitssymptome auf (Abb. 11.2). Abgesehen von einigen Ausnahmen bleiben diese allerdings geringfügig, solange sich der Erreger nicht von der primären Infektionsstelle weiter ausbreiten oder Toxine absondern kann, die in andere Teile des Körpers gelangen. Extrazelluläre Krankheitserreger breiten sich entweder durch eine direkte Vergrößerung des Infektionsherdes, über die Lymphbahnen oder den Blutkreislauf aus. Letzteres geschieht gewöhnlich erst, wenn das Lymphsystem nicht mehr mit den Erregern fertig wird. Obligat intrazelluläre Krankheitserreger breiten sich von Zelle zu Zelle aus – entweder direkt oder durch Freisetzung in die Extrazellularflüssigkeit und anschließende Reinfektion sowohl benachbarter als auch weiter entfernt liegender Zellen. Das trifft auch auf fakultativ intrazelluläre Krankheitserreger zu, nachdem sie eine Zeit lang im Extrazellularraum überlebt haben. Andererseits rufen manche der Bakterien, die eine Gastroenteritis verursachen, ihre Wirkungen hervor, ohne dass sie sich in die Gewebe ausbreiten. Sie bilden auf der epithelialen Oberfläche im Darmlumen einen Infektionsherd aus und verursachen eine Erkrankung, indem sie das Epithel schädigen oder Toxine freisetzen, die entweder an Ort und Stelle oder nachdem sie die epitheliale Barriere überwunden haben und in den Blutkreislauf gelangt sind, Schäden hervorrufen.

Das Entstehen eines Infektionsherdes im Gewebe und die Reaktion des angeborenen Immunsystems führen zu Veränderungen in der unmittelbaren Umgebung. Viele Mikroorganismen werden in diesem Stadium von der angeborenen Immunität abgewehrt oder unter Kontrolle gehalten, die durch die Stimulation der verschiedenen keimbahncodierten Mustererkennungsrezeptoren der angeborenen Sensorzellen aktiviert wurde – beispielsweise Epithelzellen, geweberesidente Mastzellen, Makrophagen und dendritische Zellen (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_2 und 10.1007/978-3-662-56004-4_3). Cytokine und Chemokine, die von den pathogenaktivierten Sensorzellen produziert werden, lösen lokale Entzündungen aus und aktivieren ILC-Zellen. Diese Reaktionen werden innerhalb von Minuten oder Stunden aktiviert und mindestens einige Tage aufrechterhalten. Die Entzündungsreaktion wird durch die Aktivierung des Endothels von postkapillären Venolen in Gang gesetzt (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Fig31). Das führt zur Rekrutierung von zirkulierenden angeborenen Effektorzellen, insbesondere von Neutrophilen und Monocyten. Dadurch erhöht sich auch die Anzahl der Phagocyten, die zur Beseitigung der Mikroorganismen zur Verfügung stehen. Monocyten wandern in die Gewebe ein und werden aktiviert, gleichzeitig werden weitere Entzündungszellen in das infizierte Gewebe gelockt, sodass die Entzündungsreaktion aufrechterhalten und verstärkt wird. Die Durchlässigkeit des entzündeten Endothels führt auch zum Einstrom von Serumproteinen. Dazu gehört auch das Komplement, dessen Aktivierung bei einer Primärinfektion vor allem über den alternativen Weg und den Lektinweg erfolgt (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Fig15). Das führt zur Produktion der Anaphylatoxine C3a und C5a , die das Gefäßendothel noch mehr aktivieren, sowie zur Produktion von C3b, das Mikroorganismen opsonisiert, die dann von den rekrutierten Phagocyten wirksamer beseitigt werden können. Diese frühe Phase einer Entzündungsreaktion ist für die Art des Pathogens nicht spezifisch.

Entsprechend der Produktion von proinflammatorischen Cytokinen wie TNF-α, die unspezifische Entzündungen auslösen, erzeugen angeborene Sensorzellen weitere Cytokine, die innerhalb von Stunden nach einer Infektion spezifische ILC-Untergruppen differenziert aktivieren. Das ist darauf zurückzuführen, dass die verschiedenen Arten von Pathogenen spezifische MAMP-Strukturen oder deren Kombinationen exprimieren, die bei den angeborenen Sensorzellen unterschiedliche Cytokinmuster hervorrufen. Das hat bedeutende Auswirkungen darauf, wie sich die Art der Immunantwort entwickelt, die gegen ein bestimmtes Pathogen gerichtet ist, da die ILC-Untergruppen differenziert aktiviert werden, um dann entsprechend dem Cytokinmuster der angeborenen Sensorzellen ihre eigenen Effektorcytokine und -chemokine zu erzeugen (Abb. 11.3). Die Produkte von aktivierten ILC-Zellen verstärken und koordinieren lokale Reaktionen der angeborenen Immunität, die besser darauf ausgerichtet sind, bestimmte Arten von Krankheitserregern zu bekämpfen. Dadurch ändert sich auch die Rekrutierung und Reifung der verschiedenen angeborenen myelomonocytischen Effektorzellen (also Granulocyten wie neutrophile, eosinophile und basophile Zellen oder Monocyten) am Infektionsherd. Von ILCs produzierte Cytokine steuern wahrscheinlich auch die Entwicklung der naiven T-Zellen zu den verschiedenen Untergruppen der Effektorzellen (beispielsweise T_H1-, T_H2- oder T_H17-Zellen) – entweder durch direktes Einwirken auf die naiven T-Zellen oder indirekt durch Beeinflussung der Aktivierung von dendritischen Zellen, die zu regionalen Lymphknoten wandern und dort naive T-Zellen durch Priming aktivieren. Auf diese Weise üben die ILCs in den ersten Tagen einer Immunantwort eine wichtige Vermittlerfunktion aus, indem sie sowohl die angeborene Immunabwehr voranbringen als auch die Art der anschließenden adaptiven Immunantwort beeinflussen.

Das adaptive Immunsystem wird aktiviert, wenn eine Infektion den angeborenen Abwehrmechanismen entkommt oder sie überwindet und die erzeugten Antigene einen Schwellenwert überschreiten (Abb. 11.1). Von den lokalen Lymphgeweben gehen dann als Reaktion auf Antigene, die von den im Verlauf der angeborenen Immunantwort aktivierten dendritischen Zellen präsentiert werden, adaptive Immunantworten aus (Abb. 11.2; zweites und drittes Bild). Durch klonale Expansion und Differenzierung werden im dritten Stadium innerhalb mehrerer Tage antigenspezifische T-Effektorzellen und antikörperbildende B-Zellen gebildet. Währenddessen bewirken die Reaktionen der angeborenen Immunabwehr, die von den ILCs gesteuert werden, einen „Zeitgewinn“, damit die adaptive Reaktion heranreifen kann. Wenige Tage nach Beginn der Infektion werden antigenspezifische T-Zellen und daraufhin Antikörper in das Blut freigesetzt und gelangen von dort zur Entzündungsstelle (Abb. 11.2, viertes Bild). Adaptive Immunantworten sind viel wirksamer, da sie Krankheitserreger aufgrund der antigenspezifischen Lenkung der angeborenen Effektormechanismen zielgerichteter beseitigen können. So können beispielsweise Antikörper das Komplementsystem aktivieren, Pathogene direkt zu töten. Antikörper können Krankheitserreger opsonisieren und verbessen so die Phagocytose, und sie können Fc-tragende angeborene Effektorzellen „bewaffnen“, sodass sie antimikrobielle Faktoren freisetzen oder die cytotoxischen Aktivitäten der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) rekrutieren. Diese zuletzt genannten Fähigkeiten bezeichnet man als antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität (ADCC). CD8-T-Effektorzellen können antigentragende Zellen über ähnliche cytotoxische Aktivitäten direkt töten, CD4-T-Effektorzellen können Cytokine auf Makrophagen lenken, wodurch sie deren antimikrobielle Aktivitäten verstärken.

Um eine Infektion abzuwehren, müssen die Krankheitserreger und damit der Ursprung der Antigene innerhalb von Tagen oder Wochen vollständig vernichtet werden. Anschließend sterben die meisten Effektorzellen ab – diesen Zustand bezeichnet man als klonale Kontraktion (Abschn. 11.2.14). Am Ende gibt es noch langlebige antikörperproduzierende Plasmazellen, die für Monate oder Jahre dafür sorgen, dass zirkulierende Antikörper erhalten bleiben, und geringe Zahlen von B- und T-Gedächtniszellen , die ebenfalls jahrelang erhalten bleiben können. Sie stehen bereit, eine beschleunigte adaptive Immunantwort hervorzubringen, sobald ein künftiger Kontakt mit dem gleichen Pathogen erfolgt. Neben der Beseitigung eines Krankheitserregers bietet eine wirksame adaptive Immunantwort auch Schutz vor einer Reinfektion. Bei einigen Pathogenen ist dieser Schutz vollkommen, während bei anderen eine erneute Infektion nur verringert oder abgeschwächt auftritt.

Es ist nicht bekannt, wie viele Infektionen nur mit nichtadaptiven Mechanismen der angeborenen Immunität bekämpft werden, da zahlreiche Infektionen früh beseitigt werden und nur wenige Symptome verursachen. Die angeborene Immunität ist für eine wirksame Immunabwehr jedoch anscheinend unerlässlich. Das zeigt sich an der fortschreitenden Entwicklung von Infektionen bei Mäusen, denen Komponenten der angeborenen Immunität fehlen, deren adaptives Immunsystem jedoch intakt ist (Abb. 11.4). Andererseits können viele Infektionen nur abgeschwächt, nicht aber vollständig beseitigt werden, wenn die adaptive Immunität fehlt.

Bei vielen Infektionen bleiben nach einer wirkungsvollen primären adaptiven Immunantwort nur geringfügige oder gar keine Spuren der Krankheit zurück. In manchen Fällen verursachen die Infektion oder die durch sie ausgelöste Immunantwort jedoch massive Gewebeschäden. In wieder anderen Fällen wie bei einer Infektion mit dem Cytomegalievirus oder mit Mycobacterium tuberculosis wird der Erreger unterdrückt, jedoch nicht beseitigt, und kann daher latent weiterbestehen. Sollte später einmal das adaptive Abwehrsystem geschwächt sein, wie es bei AIDS (acquired immune deficiency syndrome) der Fall ist, treten diese Erreger erneut in Erscheinung und verursachen virulente systemische Infektionen. In Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_13 werden wir uns eingehend mit den Mechanismen beschäftigen, mit deren Hilfe bestimmte Pathogene der adaptiven Immunabwehr entkommen oder sie unterminieren, um eine Infektion dauerhaft (oder chronisch) zu etablieren.

Welche Effektormechanismen für die Beseitigung einer Infektion aktiviert werden, hängt vom Krankheitserreger ab

Bei den meisten Infektionen kommt es letztendlich zu einer adaptiven Immunantwort, an der sowohl T- als auch B-Zellen beteiligt sind, und in vielen Fällen tragen beide dazu bei, den Krankheitserreger zu beseitigen oder einzugrenzen und eine schützende Immunität aufzubauen. Jedoch unterscheidet sich die relative Bedeutung der einzelnen Effektormechanismen für die verschiedenen Pathogene genauso wie die beteiligten effektiven Antikörperisotypen. Es entwickelt sich zunehmend die Vorstellung, dass es verschiedene Arten von Immunantworten gibt, die darauf ausgerichtet sind, unterschiedliche Immuneffektormodule (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Sec25) zu entwickeln. Bei jeder Art von Immunantwort wirken eine Anzahl spezifischer angeborener und adaptiver Mechanismen zusammen und beseitigen dadurch eine bestimmte Art von Pathogen. Zu jedem Effektormodul gehört eine Untergruppe von angeborenen Sensorzellen, ILC-Zellen, T-Effektorzellen.und Antikörperisortypen. Diese wirken mit den Untergruppen der zirkulierenden und geweberesidenten Myelomonocyten koordiniert zusammen, deren antimikrobielle Funktionen aktiviert und verstärkt werden (Abb. 11.5). Zirkulierende Myelomonocyten sind wichtige angeborene Effektorzellen, deren Aktivität von ILC-Zellen, T-Effektorzellen und Antikörpern gesteigert wird, nachdem sie zu Infektionsherden gelenkt wurden. Zu ihnen gehören (in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit) neutrophile Zellen, Monocyten (die in entzündete Gewebe einwandern und sich dort zu aktivierten Makrophagen differenzieren), eosinophile und basophile Zellen. Die Aktivität von geweberesidenten Mastzellen, die mit den basophilen Zellen viele Funktionen gemeinsam haben, wird ebenfalls gesteigert.

Anscheinend haben sich die drei wichtigen Untergruppen der ILCs (ILC1, ILC2, ILC3) und der CD4-T-Effektorzellen (T_H1, T_H2, T_H17) in der Evolution jeweils so entwickelt, dass sie die Funktionen der adaptiven Immunität mit den verschiedenen Sparten des myelomonocytischen Weges koordinieren und zusammenführen. Dadurch ist es am besten möglich, die verschiedenen Arten von Krankheitserregern zu beseitigen: Monocyten und Makrophagen sind „gesteigerte“ T_H1-Zellen, eosinophile und basophile Zellen sowie Mastzellen entsprechen den T_H2-Zellen, Neutrophile dagegen den T_H17-Zellen. Die drei wichtigsten Typen der Immunantworten werden von Netzwerken aus Cytokinen und Chemokinen reguliert (siehe unten).

Immunantworten vom Typ 1 sind durch Aktivitäten von ILC1-Zellen , T_H1-Zellen , opsonisierenden IgG-Isotypen (beispielsweise IgG1 und IgG2 ) und Makrophagen gekennzeichnet. Sie erfolgen als Reaktion auf intrazelluläre Pathogene wie Bakterien, Viren und Parasiten (Abb. 11.5). Immunantworten vom Typ 2 sind gekennzeichnet durch Aktivitäten von ILC2-Zellen , T_H2-Zellen , IgE und angeborenen Effektorzellen wie Eosinophile, Basophile und Neutrophile. Typ-2-Reaktionen werden durch vielzellige Parasiten (Helminthen) ausgelöst und greifen diese an. Immunantworten vom Typ 3 sind gekennzeichnet durch die Aktivitäten von ILC3-Zellen , T_H17-Zellen , opsonisierenden IgG-Antikörpern und neutrophilen Zellen. Sie erfolgen als Reaktion auf extrazelluläre Bakterien und Pilze. Die Aktivierung der verschiedenen ILC-Untergruppen in der frühen Infektionsphase bildet die Grundlage für die polarisierten Typ-1-, Typ-2- oder Typ-3-Reaktionen. Im Gegensatz zu den CD4-T-Effektorzellen benötigen die ILC-Zellen, die mit den CD4-T-Zellen übereinstimmende Merkmale besitzen, kein Priming und müssen sich auch nicht differenzieren, um ihre Effektorfunktionen zu erwerben. Deshalb können sie schnell reagieren und dadurch die Aktivitäten der residenten und aktivieren angeborenen Effektorzellen verstärken. Hier wollen wir uns genauer mit der Induktion und den Aktivitäten der ILC-Untergruppen beschäftigen, da diese Reaktionen den adaptiven T-Zell-Antworten vorausgehen und mit diesen integriert werden.

Wie bereits in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3 erwähnt, sind ILC1-Zellen und die verwandten NK-Zellen durch ihre Produktion von IFN-γ als Reaktion auf IL-12 und IL-18 gekennzeichnet. Diese wiederum werden von dendritischen Zellen und Makrophagen erzeugt, die von Pathogenen aktiviert wurden. In ihrer Funktion ähneln ILC1- und NK-Zellen am meisten den T_H1-Zellen beziehungsweise cytotoxischen Lymphocyten (CTLs). ILC1-Zellen besitzen keine cytolytischen Granula, die für die NK-Zellen und CTLs charakteristisch sind, und sie fördern anscheinend die Beseitigung von intrazellulären Pathogenen, indem sie infizierte Makrophagen durch Freisetzung von IFN-γ aktivieren. Durch ihre Produktion von IL-12 und IL-18 können Makrophagen ILC1-Zellen schnell veranlassen, IFN-γ zu produzieren. IFN-γ wirkt dann auf die Makrophagen zurück, die das Abtöten ihrer intrazellulären Pathogene einige Tage vor der Entwicklung und Rekrutierung von T_H1-Zellen steigern. Darüber hinaus kann die Produktion von IFN-γ durch die ILC1-Zellen zur frühen Polarisierung der T_H1-Zellen beitragen. So werden die Effektorfunktionen dieser Zellen mit dem anschließenden Auslösen der T_H1-Zell-Reaktion gekoppelt. In ähnlicher Weise ermöglicht das schnelle Auslösen der cytolytischen Aktivität von NK-Zellen, dass eine Reihe von pathogeninfizierten Zellen abgetötet werden, da auf den Zielzellen bestimmte Oberflächenmoleküle exprimiert und erkannt werden (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec26). Das alles geschieht vor der durch Antigene beförderten Entwicklung der cytolytischen CD8-T-Zellen . Ähnlich der Wirkung der IFN-γ-Produktion durch ILC1-Zellen auf T_H1-Zellen kann auch die IFN-γ-Produktion durch aktivierte NK-Zellen dazu beitragen, dass sich die cytolytischen CD8-T-Zellen in größerer Zahl differenzieren.

ILC2-Zellen , die sich in den mucosalen Geweben aufhalten, werden vor allem von drei Cytokinen aktiviert: das thymusstromale Lymphopoetin (TSLP , ein STAT5-aktivierendes Cytokin), IL-33 und IL-25, die alle als Reaktion auf Helminthen produziert werden. Diese Cytokine werden vor allem von Epithelzellen erzeugt, die bei Helminthen vorkommende molekulare Muster erkennen, beispielsweise Chitin. Chitin ist ein Polysaccharidpolymer aus β-1,4-glykosidisch verknüpften N-Acetylglucosamin-Molekülen und als Bestandteil von Helminthen, des Exoskeletts von Insekten und bei einigen Pilzen weit verbreitet. Aktivierte ILC2-Zellen produzieren schnell große Mengen an IL-13 und IL-5. IL-13 stimuliert die Schleimproduktion der Becherzellen im Epithel und die Kontraktion der mucosalen glatten Muskulatur, wodurch Würmer ausgeschieden werden können. IL-5 stimuliert die Erzeugung und Aktivierung von eosinophilen Zellen, die Würmer töten können. ILC2-Zellen haben mit T_H2-Zellen verschiedene Funktionseigenschaften gemeinsam, produzieren aber anscheinend in vivo nur geringe Mengen an IL-4, was darauf hindeutet, dass sie die T_H2-Differenzierung nicht direkt unterstützen. Die durch die Chemokine der ILC2-Zellen rekrutierten eosinophilen und basophilen Zellen werden jedoch durch IL-5 und IL-13 der ILC2-Zellen zur Produktion von IL-4 angeregt. Dies ist möglicherweise ein indirekter Mechanismus, über den die T_H2-Differenzierung durch die ILC2-Zellen gelenkt wird. Darüber hinaus reguliert anscheinend IL-13 der ILC2-Zellen die Aktivierung und Wanderung der dendritischen Zellen, die die T_H2-Differenzierung fördern, zu den regionalen Lymphgeweben. Dabei ist allerdings noch nicht bekannt, ob diese dendritischen Zellen ebenfalls IL-4 produzieren können.

ILC3-Zellen sind für die erste Bekämpfung von extrazellulären Bakterien und Pilzen an den Gewebebarrieren von entscheidender Bedeutung. Ähnlich wie die T_H17-Zellen reagieren auch die ILC3-Zellen auf IL-23 und IL-1β. Diese Cytokine regen die Produktion IL-17 und IL-22 an, die wiederum frühe Typ-3-Reaktionen stimulieren. IL-17 ist ein proinflammatorisches Cytokin , das auf eine Reihe verschiedener Zellen einwirkt, beispielsweise auf Stromazellen, Epithelzellen und myeloische Zellen, und die Produktion von proinflammatorischen Cytokinen (etwa IL-6 und IL-1β), hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF und GM-CSF) und von Chemokinen stimuliert, die ihrerseits neutrophile Zellen und Monocyten rekrutieren. IL-22 wirkt auf Epithelzellen und regt sie zur Produktion von antimikrobiellen Peptiden (AMPs) an, es erhöht außerdem die Integrität von Gewebebarrieren. Wie bei den anderen ILC-Zellen verstärken die Cytokine der ILC3-Zellen indirekt über IL-6 und IL-1β Typ-3-Reaktionen in Form einer positiven Rückkopplungsschleife, indem sie die lokale Produktion von IL-23 und IL-1β steigern. Da die ILC3-Zellen die Produktion von IL-6, IL-1β und IL-23 stimulieren, fördern sie wahrscheinlich auch die Differenzierung der T_H17-Zellen in den Lymphgeweben der Schleimhäute, wo sie in größerer Anzahl vorkommen.

Eine weitere Parallele zu den CD4-T-Effektorzellen ist die wichtige Eigenschaft der ILC-Zellen , dass sie andere Immunzellen zum Abtöten oder Ausstoßen von Mikroorganismen „lizenzieren“, wobei sie das nicht selbst tun. Stattdessen übernehmen Myelomonocyten und sogar Zellen der Schleimhautepithelien diese Aufgabe; sie werden von den proinflammatorischen Cytokinen und Chemokinen, die von ILC-Zellen und CD4-T-Effektorzellen erzeugt werden, rekrutiert und/oder aktiviert. Eine Ausnahme bilden die NK-Zellen, die wie die CD8-T-Effektorzellen Zielzellen direkt töten, die intrazelluläre Pathogene beherbergen. Da CD4-T-Effektorzellen ihre Cytokine gezielt auf antigentragende Zellen übertragen und B-Zellen zur Reifung und zur Produktion von Antikörpern mit anderen Isotypen anregen können, bilden sie eine weitere Ebene der Lizenzierung der angeborenen Effektorzellen, die deren vernichtende Wirkung und Fähigkeit zur Beseitigung von Mikroorganismen verstärkt (siehe unten).

Zusammenfassung

Für einen wirksamen Schutz des Körpers vor pathogenen Mikroorganismen ist ein Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunantworten erforderlich. Die Reaktionen des angeborenen Immunsystems grenzen die Krankheitserreger in einer frühen Infektionsphase ein, während sie gleichzeitig dazu beitragen, die adaptive Immunantwort in Gang zu setzen, die bis zu ihrer vollständigen Entwicklung einige Zeit benötigt. Die verschiedenen Arten von Pathogenen führen dazu, dass die angeborenen Sensorzellen unterschiedliche Cytokinmuster erzeugen. Das wiederum fördert die Aktivierung von unterschiedlichen Mustern der angeborenen lymphatischen Zellen (ILCs). Diese lenken angeborene Effektorzellen zu Infektionsherden und tragen zur Entwicklung der unterschiedlichen Differenzierungsprogramme der CD4-T-Zellen bei. Die verschiedenen Typen der Immunität, die gegen die unterschiedlichen Arten von Krankheitserregern gerichtet sind, beruhen auf der koordinierten Induktion der einzelnen Immuneffektormodule, die aus den verwandten Untergruppen der ILCs, angeborenen Effektorzellen, CD4-T-Effektorzellen und Antikörpern mit Isotypwechsel bestehen.

T-Effektorzellen verstärken die Effektorfunktionen der angeborenen Immunzellen

In Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 haben wir uns damit beschäftigt, wie dendritische Zellen mit ihrer Antigenfracht aus den infizierten Geweben über die Lymphgefäße in die sekundären lymphatischen Gewebe einwandern, wo sie eine adaptive Immunantwort auslösen. Wir haben besprochen, wie die CD8-T-Zellen nach dem Priming zu cytotoxischen Effektoren werden, die darauf spezialisiert sind, infizierte Zielzellen zu töten, die MHC-Klasse-I-Moleküle exprimieren. Wir haben auch erfahren, wie durch spezifische Cytokine Netzwerke von Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, die wiederum die Differenzierung von naiven CD4-T-Zellen in die verschiedenen Subpopulationen der CD4-T-Effektorzellen steuern – T_H1, T_H2 und T_H17 (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig31). In Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_10 haben wir die spezialisierte Funktion der T_FH-Zellen besprochen, die antigentragende B-Zellen anregen und so im Zusammenhang mit den Immunantworten der Typen 1, 2 und 3 in den Keimzentren den Antikörperisotypwechsel und die Reifung der B-Zellen kontrollieren. Wir wenden uns nun den spezialisierten Funktionen der Untergruppen der CD4-T-Zellen zu, die nach ihrer Differenzierung die sekundären lymphatischen Gewebe verlassen und dann die Funktionen der angeborenen Immunzellen an Infektionsherden aufeinander abstimmen.

Wie in den vorherigen Abschnitten besprochen, hängt das Cytokinmuster, das von der angeborenen Immunantwort in der frühen Infektionsphase erzeugt wird, davon ab, wie der Mikroorganismus das Verhalten der angeborenen Sensorzellen und der verschiedenen ILC-Untergruppen beeinflusst. Die lokalen Bedingungen der Entzündung, die durch diese Wechselwirkungen erzeugt werden, wirken sich entscheidend darauf aus, wie sich die T-Zellen bei ihrem ersten Kontakt mit dendritischen Zellen differenzieren. So wird auch festgelegt, welche Untergruppen von T-Effektorzellen gebildet werden (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9). Die Rekrutierung von T-Effektorzellen zu Infektionsherden unterstützt und verstärkt wiederum die Reaktionen der angeborenen Effektorzellen, die von ILCs durch Effektormechanismen ausgelöst werden, für die eine antigenspezifische Erkennung notwendig ist. Das kann durch Kontakte zwischen CD4- oder CD8-T-Zellen und den Zielzellen geschehen, die die passenden Antigene tragen, oder durch pathogenspezifische Antikörper. In diesem Teil des Kapitels wollen wir uns damit befassen, wie die Differenzierung der CD4-T-Effektorzellen während der adaptiven Immunantwort die Expression ihrer Oberflächenrezeptoren verändert und dazu führt, dass sie die sekundären lymphatischen Gewebe verlassen und gezielt zu den Infektionsherden wandern. Wir wollen dann besprechen, wie T_H1-, T_H2- und T_H17-Zellen an Infektionsherden mit den Zellen des angeborenen Immunsystems interagieren, um zur Beseitigung des spezifischen Pathogens beizutragen, das die Entwicklung und Rekrutierung dieser T-Zellen ausgelöst hat. Zum Schluss soll es noch darum gehen, wie die primäre Effektorreaktion beendet wird, nachdem das Pathogen beseitigt wurde.

T-Effektorzellen werden durch Veränderungen ihrer Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren zu spezifischen Geweben und zu Infektionsherden gelenkt

Wenn sich naive T-Zellen zu T-Effektorzellen differenzieren, verändert sich die Expression von spezifischen Oberflächenmolekülen, die die Wanderung der T_FH-Zellen aus den T-Zell-Zonen in die B-Zell-Zonen oder die Wanderung der T-Effektorzellen aus den lymphatischen in die nichtlymphatischen Gewebe steuern. Während der drei bis fünf Tage, die in den sekundären lymphatischen Geweben für die Differenzierung naiver T-Zellen in T-Effektorzellen notwendig sind, kommt es zu deutlichen Veränderungen bei der Expression dieser Steuermoleküle, etwa bei der Präsentation von Selektinen und ihren Liganden, den Integrinen, sowie bei den Chemokinrezeptoren. Wie wir noch feststellen werden, sind einige dieser Veränderungen generisch und stimmen bei allen CD4- und CD8-T-Effektorzellen überein. Andere sind gewebespezifisch und ermöglichen die Rekrutierung von T-Zellen zurück in die Gewebe, wo sie dann das Priming durchlaufen. Wieder andere sind für einzelne Untergruppen der T-Zellen spezifisch, insbesondere die Expressionsmuster der Chemokinrezeptoren, die für die gerichtete Wanderung der T_FH-Zellen in die Keimzentren von Bedeutung sind, wo sie die sich entwickelnden B-Zellen unterstützen. Das betrifft auch die Wanderung der T_H1-, T_H2- und T_H17-Zellen in dieselben Geweberegionen wie die Myelomonocyten, deren Effektorfunktionen sie aktivieren und verstärken.

Naive CD4-T-Zellen , die von Antigenen aktiviert werden und sich zu T_FH-Zellen entwickeln, beginnen CXCR5 zu exprimieren und beenden die Expression von CCR7 und S1PR1 , dem Rezeptor für das chemotaktische Lipid Sphingosin-1-phosphat (S1P) (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec8). Die konstitutive Expression von CXCL13 durch die follikulären dendritischen Zellen erzeugt einen Gradienten, der die sich entwickelnden T_FH-Zellen zuerst zur Grenze einer T-Zell-Zone mit einem B-Zell-Follikel lenkt, wo sie mit den B-Zellen interagieren können, die ihr kognates Antigen präsentieren. Dann wandern sie in den B-Zell-Follikel , wo sie die B-Zellen in den Keimzentren unterstützen. Im Gegensatz zu den T_FH-Zellen müssen die übrigen CD4- und CD8-T-Effektorzellen die Lymphgewebe verlassen, wo sie sich entwickelt haben, um an Infektionsherden in nichtlymphatischen Geweben mit den Myelomonocyten in Wechselwirkung zu treten. Die Auswanderung der T-Zellen wird durch das Abschalten der Expression von CCR7 und die erneute Expression von S1PR1 eingeleitet. S1PR1 wird nach der Stimulation naiver T-Zellen durch ein Antigen normalerweise durch CD69 schnell herunterreguliert, sodass die sich entwickelnden Effektorzellen in den Lymphgeweben zurückgehalten werden, während sie ihre Differenzierung und eine klonale Expansion durchlaufen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec7). Die meisten T-Effektorzellen exprimieren kein L-Selektin mehr, das sonst das Entlangrollen auf dem hohen Endothel der Venolen in den sekundären lymphatischen Geweben ermöglicht, und exprimieren den P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1 (PSGL-1) , ein homodimeres Sialylglykoprotein. Dieses ist der wichtigste Ligand für das Entlangrollen der Zellen auf P- und E-Selektinen, die von aktivierten Endothelzellen an Entzündungsherden exprimiert werden (Abb. 11.6). Anders als Granulocyten und Monocyten, die Glykosyltransferasen konstitutiv exprimieren, die für die Biosynthese von Selektinliganden essenziell sind, exprimieren T-Zellen diese Enzyme nur nach ihrer Entwicklung zu T-Effektorzellen. Bei der Effektordifferenzierung wird die Glykosyltransferase α1,3-Fucosyltransferase VII (FucT-VII) exprimiert, die für die Produktion der P- und E-Selektin-Liganden von zentraler Bedeutung ist. PSGL-1 wird zwar sowohl von naiven T-Zellen als auch von T-Effektorzellen exprimiert, wird aber nur von den T-Effektorzellen für die Selektinbindung passend glykosyliert.

Die Expression von anderen Adhäsionsmolekülen, beispielsweise von Integrinen, die für die Rekrutierung von T-Effektorzellen zu entzündeten Geweben von Bedeutung sind, nimmt ebenfalls zu (Abb. 11.6). Naive T-Zellen exprimieren vor allem LFA-1 (α_L:β₂), das auf den T-Effektorzellen erhalten bleibt, wenn sie sich aus den naiven T-Zell-Vorläufern entwickeln. LFA-1 ist jedoch nicht das einzige Integrin, das diese Zellen exprimieren. T-Effektorzellen bilden auch das Integrin α₄:β₁ (oder VLA-4), das an das Adhäsionsmolekül VCAM-1 (vaskuläres Adhäsionsmolekül 1, vascular cell adhäsion molecule 1) bindet. VCAM-1 gehört zur Immunglobulinsuperfamilie und ist mit ICAM-1 verwandt. Wenn T-Zellen durch Chemokinsignale aktiviert werden, wird VLA-4 verändert, sodass es nun mit größerer Affinität an VCAM-1 binden kann, ähnlich der chemokininduzierten Bindung des aktivierten LFA-1-Moleküls an ICAM-1 (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec21). Chemokine aktivieren demnach VCAM-1, an VLA-4 auf Gefäßendothelzellen in der Nähe von Entzündungsherden zu binden. Dadurch kommt es zur Extravasation von T-Effektorzellen. VCAM-1 und ICAM-1 werden zwar beide auf der Oberfläche von aktivierten Endothelzellen exprimiert, anscheinend kommt aber in bestimmten Gefäßen in entzündeten Geweben jeweils eines der beiden Adhäsionspaare bevorzugt vor: Die Rekrutierung von T-Effektorzellen hängt in einigen Geweben mehr von VLA-4 ab, in anderen mehr von LFA-1.

Das Auslösen der Expression von einigen Adhäsionsmolekülen erfolgt nach Kompartimenten getrennt, sodass T-Effektorzellen, die in den lymphatischen Kompartimenten das Priming durchlaufen haben, wieder dorthin zurückkehren (Homing), sei es während einer aktiven Immunantwort oder im Rahmen der Homöostase. Die Priming-Region prägt anscheinend die T-Effektorzelle so, dass sie zu bestimmten Geweben wandern kann. Das wird durch die Expression von Adhäsionsmolekülen ermöglicht, die selektiv an gewebespezifische Adressine binden. In diesem Zusammenhang bezeichnet man die Adhäsionsmoleküle auch als Homing-Rezeptoren (Abb. 11.7). Dendritische Zellen , die T-Zellen in den darmassoziierten lymphatischen Geweben (gut-associated lymphoid tissues, GALT) durch Priming aktivieren, induzieren die Expression des Integrins α₄:β₇, das an das mucosale Gefäßadressin MAdCAM-1 bindet. MAdCAM-1 wird von Endothelzellen in den Blutgefäßen der Darmschleimhaut konstitutiv exprimiert (Abb. 11.7, unten links).

T-Zellen , deren Priming im GALT stattgefunden hat, exprimieren auch spezifische Chemokinrezeptoren, die Chemokine binden, die im Darmepithel konstitutiv – und spezifisch – produziert werden. In der Homöostase lenkt der Rezeptor CCR9 , der von T-Zellen exprimiert wird, deren Priming in den Lymphgeweben des Dünndarms stattgefunden hat, diese T-Zellen an einem CCL25 -Gradienten entlang zurück an die Lamina propria unterhalb des Dünndarmepithels (Abb. 11.7, oben rechts). Im Gegensatz dazu wandern T-Zellen, die in den ableitenden Lymphknoten der Haut das Priming durchlaufen haben, zurück in die Haut. Sie werden angeregt, das Adhäsionsmolekül CLA (kutanes lymphocytenassoziiertes Antigen) zu exprimieren. Dabei handelt es sich um eine Isoform von PSGL-1, das ein anderes Glykosylierungsmuster aufweist und an E-Selektin auf Gefäßendothelien in der Haut bindet (Abb. 11.11, unten). CLA-exprimierende T-Lymphocyten exprimieren auch die Chemokinrezeptoren CCR4 und CCR10 , welche die Chemokine CCL17 (TARC) beziehungsweise CCL27 (CTACK) nacheinander binden, die wiederum in den Blutgefäßen der Haut und in der Epidermis in den größten Mengen vorkommen. Da diese Chemokine für gewebespezifisches Homing im Fließgleichgewicht produziert werden, bezeichnet man sie auch als homöostatische Chemokine . Sie sind zu den Chemokinen analog, die in den Lymphgeweben im Fließgleichgewicht konstitutiv exprimiert werden, etwa CCL19 und CCL21 . Diese lenken CCR7-tragende naive T-Zellen entlang eines Gradienten von den Endothelien der HEVs zu den T-Zell-Zonen (Abb. 11.8). Homöostatische Chemokine müssen den inflammatorischen Chemokinen gegenübergestellt werden, die im Zusammenhang mit Infektionen erzeugt werden und zirkulierende Immunzellen zu Entzündungsherden locken.

Neben den allgemeinen und den gewebespezifischen Veränderungen der Expression von Steuerungsmolekülen, die durch die Differenzierung der T-Effektorzellen ausgelöst werden, erfolgt auch die Expression der Chemokinrezeptoren für die einzelnen Subpopulationen dieser Zellen spezifisch und geht mit dem Abschalten der CCR7-Expression einher. Das führt bei den T_H1-, T_H2- und T_H17-Zellen zu unterschiedlichen Expressionsmustern von Chemokinrezeptoren. Dadurch werden die Zellen auf verschiedene Weise, abhängig von den lokalen Mustern aus inflammatorischen Chemokinen, die die angeborene Immunantwort aufgrund der verschiedenen Arten von Pathogenen erzeugt, zu Entzündungsherden gelenkt (Abb. 11.9). So exprimieren beispielsweise T_H1-Zellen den Rezeptor CCR5 , der auch von Monocyten exprimiert wird, die zu Makrophagen heranreifen, wenn sie einen Entzündungsherd erreichen. Auf diese Weise werden sowohl T_H1-Zellen als auch die angeborenen Effektorzellen, deren Effektorfunktionen sie verstärken, von den gleichen Chemokinen zur selben Geweberegion gelenkt (Abb. 11.8). Wie viele andere Chemokinerezeptoren hat auch CCR5 mehrere Liganden (CCL3, CCL4, CCL5 und CCL8), die wahrscheinlich von verschiedenen Zelltypen ausgehen und von verschiedenen Pathogenen induziert werden, die von der Typ-1-Immunität bekämpft werden. Einige dieser Chemokine werden von aktivierten Makrophagen selbst produziert, nachdem sie zum Entzündungsherd gelockt wurden. So bildet sich ein positiver Rückkopplungsmechanismus, durch den die entstehende Immunantwort verstärkt wird. Außerdem werden dann T_H1-Zellen rekrutiert, die die Makrophagen durch ihre antigenspezifische „Hilfe“ noch stärker aktivieren (nächster Abschnitt). T_H1-Zellen exprimieren wie die NK-Zellen und die cytotoxischen CD8-T-Zellen auch den Rezeptor CXCR3 . Als Reaktion auf die zugehörigen Liganden CXCL9 und CXCL10 werden diese Zellen zum selben Entzündungsherd gelenkt und koordinieren dort die zellabhängige Tötung von Zielzellen, die mit intrazellulären Pathogenen infiziert sind, beispielsweise mit Listeria monocytogenes oder mit bestimmten Viren.

T_H2- und T_H17-Zellen exprimieren verschiedene Muster von Rezeptoren für inflammatorische Chemokine. Einige dieser Rezeptoren, beispielsweise solche, die von T_H1-Zellen exprimiert werden, kommen auch bei den Myelomonocyten vor, mit denen diese Zellen in den entzündeten Geweben interagieren (Abb. 11.8 und Abb. 11.9). Das übereinstimmende Expressionsmuster der Chemokinrezeptoren bei angeborenen und adaptiven Effektorzellen bildet einen wichtigen Mechanismus für das räumliche und zeitliche Zusammenwirken von Immuneffektormodulen als Reaktion auf die verschiedenen Typen von Pathogenen (Abb. 11.8). Die lokale Freisetzung von Cytokinen und Chemokinen an einem Infektionsherd hat weitreichende Folgen. Neben der Rekrutierung von Granulocyten und Monocyten, die ihre spezifische Kombination von Chemokinrezeptoren konstitutiv exprimieren, solange sie im Kreislauf zirkulieren, ist es auch aufgrund der induzierten Veränderungen in den Blutgefäßwänden den neu gebildeten T-Effektorzellen möglich, in infizierte Gewebe vorzudringen. Sobald die rekrutierten T-Zellen das Gewebe erreicht haben, produzieren sie die für den jeweiligen Typ der T-Helferzellen spezifischen Cytokine, welche die jeweilige Cytokinproduktion der angeborenen Immunzellen in einem weiteren positiven Rückkopplungsmechanismus verstärken. Dadurch wandern weitere T-Effektorzellen und angeborene Effektorzellen in das Gewebe ein. Da die Cytokine, die die lokale Produktion von effektormodulspezifischen Chemokinen differenziert fördern, auch von ILC-Zellen produziert werden, ist dies eine weitere wichtige Funktion dieser Zellen für die Koordination der frühen Ausrichtung von pathogenspezifischen Immunantworten.

Pathogenspezifische T-Effektorzellen sammeln sich in Infektionsherden an, während die adaptive Immunität voranschreitet

Im frühen Stadium der adaptiven Immunantwort ist nur eine Minderzahl der T-Effektorzellen , die in infizierte Gewebe einwandern, für das Pathogen spezifisch. Das liegt daran, dass die Aktivierung des Endothels lokaler Blutgefäße durch inflammatorische Cytokine die Expression von Selektinen, Integrinliganden und Chemokinen induziert, die unabhängig von der Antigenspezifität jede zirkulierende T-Effektorzelle oder T-Gedächtniszelle anlocken, die entsprechende Mobilitätsrezeptoren besitzen. Die Spezifität der Reaktion erhöht sich jedoch schnell, da die Anzahl der pathogenspezifischen T-Zellen zunimmt und diese durch die Antigenerkennung im entzündeten Gewebe festgehalten werden. Die genauen Mechanismen, die dieses Festhalten von antigenaktivierten T-Effektorzellen bewirken, sind zwar noch nicht vollständig bekannt, aber man nimmt an, dass hier dieselben Mechanismen eine Rolle spielen, die antigenaktivierte naive T-Zellen während ihrer Entwicklung zu T-Effektorzellen in den sekundären lymphatischen Geweben zurückhalten. Dabei spielt auch der S1P-Weg eine Rolle, wobei hier andere Chemokinsignale von Bedeutung sein können. Auf dem Höhepunkt der adaptiven Immunantwort und nach mehreren Tagen der klonalen Expansion und Differenzierung ist ein großer Teil der rekrutierten T-Zellen für das infizierende Pathogen spezifisch.

T-Effektorzellen , die in Gewebe einwandern, aber ihr kognates Antigen nicht erkennen, werden dort nicht zurückgehalten. Entweder treten sie lokal in die Apoptose ein oder sie gelangen in die afferenten Lymphgefäße, wandern zu einem ableitenden Lymphknoten und kehren schließlich in den Blutkreislauf zurück. Deshalb sind T-Zellen in der afferenten Lymphe, die aus den Geweben abgeleitet wird, T-Effektorzellen oder T-Gedächtniszellen, die als charakteristisches Merkmal die CD45RO-Isoform des Zelloberflächenmoleküls CD45 und kein E-Selektin exprimieren (Abb. 11.6). T-Effektorzellen und einige T-Gedächtniszellen besitzen ähnliche Mobilitätsphänotypen (Abschn. 11.3.6) und beide sind anscheinend zur Wanderung durch die Gewebebarrieren vorprogrammiert, in denen sich die ersten Infektionsherde bilden. Durch ihr Bewegungsmuster ist es den T-Effektorzellen zum einen möglich, alle Infektionsherde zu beseitigen, zum anderen können sie zusammen mit den T-Gedächtniszellen dazu beitragen, den Körper vor einer erneuten Infektion durch denselben Krankheitserreger zu schützen.

T_H1-Zellen koordinieren und verstärken die Reaktionen des Wirtes gegenüber intrazellulären Krankheitserregern durch die klassische Aktivierung von Makrophagen

Immunantworten vom Typ 1 (Abb. 11.5) spielen eine große Rolle bei der Beseitigung von Pathogenen, die Mechanismen entwickelt haben, innerhalb von Makrophagen zu überleben und sich dort zu vermehren, beispielsweise pathogene Viren, Bakterien und Protozoen, die in den Makrophagen in intrazellulären Vesikeln überleben können. Bei Viren ist generell eine T_H1-Reaktion beteiligt, die dazu beiträgt, die cytotoxischen CD8-T-Zellen zu aktivieren, die virusinfizierte Zellen erkennen und zerstören können (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9). T_FH-Zellen , die sich bei Typ-1-Reaktionen differenzieren, setzen die Produktion von Subtypen der IgG-Antikörper in Gang, die Viruspartikel im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit neutralisieren. Bei intrazellulären Bakterien wie den Mycobakterien und Salmonella sowie bei den Protozoen wie Leishmania und Toxoplasma, die sich alle in Makrophagen ansiedeln, besteht die Funktion der T_H1-Zellen darin, die antimikrobielle Funktion der Makrophagen zu verstärken (Abb. 11.10).

Makrophagen nehmen aus der extrazellulären Flüssigkeit alle Arten von Krankheitserregern in sich auf; diese werden dann meistens ohne eine zusätzliche Aktivierung der Makrophagen zerstört. Bei bestimmten klinisch bedeutsamen Infektionen, beispielsweise durch Mycobakterien, werden die aufgenommenen Pathogene nicht getötet, sondern sie können sogar in den Makrophagen eine chronische Infektion hervorrufen und die Zellen funktionslos machen. Mikroorganismen dieser Art können selbst in der „unwirtlichen“ Umgebung innerhalb von Phagosomen bestehen, indem sie die Fusion der Phagosomen mit den Lysosomen blockieren oder indem sie die Ansäuerung verhindern, die für die Aktivierung der lysosomalen Proteasen notwendig ist. So sind sie vor der Wirkung von Antikörpern und cytotoxischen Zellen geschützt. Jedoch ist es möglich, dass Peptide aus diesen Mikroorganismen von MHC-Klasse-II-Molekülen auf der Oberfläche der Makrophagen präsentiert und von antigenspezifischen T_H1-Zellen erkannt werden. Die T_H1-Zellen werden dadurch stimuliert, membranassoziierte Proteine und lösliche Cytokine zu produzieren, die die antimikrobielle Funktion der Makrophagen verstärken und diese befähigen, entweder die Pathogene zu beseitigen oder ihr Wachstum und ihre Ausbreitung zu begrenzen. Diese Verstärkung der antimikrobiellen Mechanismen bezeichnet man als „klassische Makrophagenaktivierung“; das Ergebnis sind die klassischen aktivierten Makrophagen (M1-Makrophagen ) (Abb. 11.11).

Für die klassische Aktivierung der Makrophagen sind vor allem zwei bestimmte Signale notwendig, und effektive T_H1-Zellen geben beide. Eines ist das Cytokin IFN-γ, das andere, CD40, macht einen Makrophagen für das IFN-γ-Signal zugänglich (Abb. 11.10). T_H1-Zellen sezernieren auch Lymphotoxin, das bei der Aktivierung von M1-Makrophagen den CD40-Liganden ersetzen kann. M1-Makrophagen sind potente antimikrobielle Effektorzellen. Phagosomen fusionieren mit den Lysosomen und antimikrobielle reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate werden erzeugt (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec3). Sobald T_H1-Zellen Makrophagen über diese Moleküle aktivieren, sezernieren M1-Makrophagen auch TNF-α, sodass die Makrophagen über TNFR1 weiter aktiviert werden; dieser Rezeptor wird auch von LT-α aktiviert. Die Signale des TNF-Rezeptors sind anscheinend notwendig, um unter diesen Bedingungen das Überleben der Zelle zu sichern. Bei Mäusen, die TNFR1 nicht exprimieren (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec31), führen Infektionen mit Mycobacterium avium , einem opportunistischen Erreger, der normalerweise keine Krankheit hervorruft, zu einer übermäßigen Apoptose von Makrophagen und dadurch zur Freisetzung und Ausbreitung der Pathogene, bevor sie innerhalb der infizierten Zellen getötet werden können. CD8-T-Zellen produzieren ebenfalls IFN-γ und sie können auch Makrophagen aktivieren, die Antigene aus cytosolischen Proteinen auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentieren. Makrophagen können zudem durch sehr geringe Mengen an LPS gegenüber IFN-γ empfindlicher gemacht werden. Dieser Signalweg ist wahrscheinlich dann von besonderer Bedeutung, wenn CD8-T-Zellen die hauptsächliche Quelle für IFN-γ sind.

T_H1-Zellen verstärken nicht nur das intrazelluläre Abtöten von Pathogenen, sondern rufen noch weitere Veränderungen der Makrophagen hervor, die dazu beitragen, die adaptive Immunantwort gegen intrazelluläre Erreger zu verstärken. Zum einen erhöht sich die Anzahl von MHC-Klasse-II-Molekülen, B7-Molekülen, CD40 und TNF-Rezeptoren auf der Oberfläche der M1-Makrophagen (Abb. 11.10 und Abb. 11.11), sodass die Zellen bei der Antigenpräsentation gegenüber T-Zellen effektiver werden und besser auf den CD40-Liganden und TNF-α ansprechen. Darüber hinaus sezernieren M1-Makrophagen IL-12, wodurch ILC1- und T_H1-Zellen mehr IFN-γ produzieren. Das fördert auch die Differenzierung von aktivierten naiven CD4-T-Zellen zu T_H1-Effektorzellen und von naiven CD8-T-Zellen zu cytotoxischen Effektoren (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec22 und 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec20).

Eine weitere wichtige Funktion der T_H1-Zellen ist die Rekrutierung von zusätzlichen phagocytotischen Zellen zu Infektionsherden. T_H1-Zellen locken M1-Makrophagen durch zwei Mechanismen an (Abb. 11.12): Zum einen produzieren sie die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren IL-3 und GM-CSF, die im Knochenmark die Erzeugung von neuen Monocyten anregen. Zum anderen verändern TNF-α und Lymphotoxin , die beide von T_H1-Zellen sezerniert werden, die Oberflächeneigenschaften der Endothelzellen, sodass sich Makrophagen dort anheften können. Chemokine wie CCL2 , die an Infektionsherden durch T_H1-Zellen induziert werden, lenken die wandernden Monocyten durch das Gefäßendothel in das infizierte Gewebe, wo sie sich zu Makrophagen differenzieren (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec20). Cytokine und Chemokine, die von den M1-Makrophagen selbst sezerniert werden, sind ebenfalls für die Rekrutierung weiterer Monocyten zu Infektionsherden von Bedeutung. Zusammen erzeugen diese von T_H1-Zellen vermittelten Wirkungen eine positive Rückkopplungsschleife, die Typ-1-Reaktionen verstärkt und aufrechterhält, bis die Krankheitserreger unter Kontrolle gebracht oder beseitigt werden.

Bestimmte intravesikuläre Bakterien , beispielsweise bestimmte Mycobakterien und Listeria monocytogenes , entkommen aus den phagocytotischen Vesikeln und gelangen in das Cytoplasma, wo sie für die antimikrobiellen Aktivitäten von Makrophagen nicht mehr zugänglich sind. Cytotoxische CD8-T-Zellen können aber ihr Vorhandensein erkennen. Die Pathogene, die freigesetzt werden, wenn Makrophagen von diesen CTL-Zellen getötet werden, können in der extrazellulären Umgebung von antikörperabhängigen Mechanismen beseitigt oder durch Phagocytose in neu hinzugekommene Makrophagen aufgenommen werden. Unter diesen Bedingungen ist wahrscheinlich die T_H1-vermittelte Unterstützung der Entwicklung der CTL-Zellen, etwa durch die Freisetzung von IL-2, für die Koordinierung von T_H1- und CTL-Reaktionen von großer Bedeutung.

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Die Aktivierung von Makrophagen durch T_H1-Zellen muss genau reguliert werden, damit eine Schädigung von Geweben vermieden wird

Wie in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 besprochen, bestehen die besonderen Eigenschaften der T-Effektorzellen darin, dass sie bei einer Anregung durch Antigene Effektorfunktionen ohne Costimulation aktivieren können und dass sie Effektormoleküle durch gezielte Sekretion effizient freisetzen oder Cytokine und Zelloberflächenmoleküle exprimieren – häufig unter Bildung einer immunologischen Synapse mit der antigentragenden Zelle (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec28). Nachdem eine T_H1-Zelle ihr kognates Antigen auf einem Makrophagen erkannt hat, sind bis zur Freisetzung von Effektormolekülen mehrere Stunden erforderlich. T_H1-Zellen müssen sich deshalb viel länger an ihre Zielzellen heften als die cytotoxischen CD8-T-Zellen . Wie die cytotoxischen T-Zellen richtet sich das sekretorische System der T_H1-Zelle zur Kontaktstelle mit dem Makrophagen hin aus und neu synthetisierte Cytokine werden dort freigesetzt (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig38). Anscheinend wird auch der CD40-Ligand zur Kontaktstelle transportiert. Zwar besitzen alle Makrophagen Rezeptoren für IFN-γ, aber der infizierte Makrophage, der das Antigen der T_H1-Zelle präsentiert, wird mit viel größerer Wahrscheinlichkeit aktiviert als in der Nähe befindliche nichtinfizierte Makrophagen.

Die antigenspezifische Induktion der Makrophagenaktivierung bewirkt nicht nur, dass die Aktivierungssignale auf infizierte Makrophagen konzentriert werden können, sondern trägt auch erheblich dazu bei, Gewebeschäden zu verhindern. Da aufgrund der Erkennung von MHC:Peptid-Komplexen nur infizierte Makrophagen das Ziel sind, können die T_H1-Zellen „Kollateralschäden“ minimieren, die sonst normale Bestandteile im entzündeten Gewebe betreffen würden: Sauerstoffradikale, NO und Proteasen, die für Körperzellen und nicht nur für die Krankheitserreger toxisch sind, die zerstört werden sollen. Deshalb ist es aufgrund der antigenspezifischen Makrophagenaktivierung durch die T_H1-Zellen möglich, dass dieser sehr effektive Abwehrmechanismus seine maximale Wirkung entfalten kann und gleichzeitig lokale Gewebeschäden minimiert werden. Aus diesem Grund ist zudem bemerkenswert, dass ILC1-Zellen zwar auch IFN-γ produzieren, aber keine Antigenrezeptoren besitzen, mit deren Hilfe die Cytokine konzentriert auf infizierte Makrophagen übertragen werden könnten, um eine wirksamere Aktivierung zu erreichen. Bis jetzt ist nicht bekannt, ob ILC1-Zellen über andere Mechanismen verfügen, mit denen sie IFN-γ gezielt in Richtung Makrophagen freisetzen können oder ob sie bei der Makrophagenaktivierung nur eine untergeordnete Rolle spielen. Allerdings ist das von ihnen produzierte IFN-γ für die indirekte Verstärkung der lokalen Entzündungsreaktion von Bedeutung.

Die chronische Aktivierung von Makrophagen durch T_H1-Zellen führt zur Bildung von Granulomen, die intrazelluläre Pathogene umschließen, die nicht beseitigt werden können

Einige intrazelluläre Bakterien , insbesondere Mycobacterium tuberculosis , sind gegenüber der antimikrobiellen Wirkung von aktivierten Makrophagen ausreichend resistent, sodass sie bei einer Immunantwort vom Typ 1 nur unvollständig beseitigt werden. So kommt es zu einer chronischen Infektion auf niedrigem Niveau, die eine andauernde T_H1-Reaktion erfordert, um die Vermehrung und Ausbreitung der Krankheitserreger zu verhindern. Unter diesen Bedingungen führt die ständige Koordination zwischen T_H1-Zellen und Makrophagen zu einer immunologischen Reaktion, durch die sogenannte Granulome entstehen. In diesen Strukturen werden die Mikroorganismen innerhalb eines zentralen Bereichs aus Makrophagen, die von aktivierten Lymphocyten umgeben sind, in Schach gehalten (Abb. 11.13). Ein besonderes Merkmal der Granulome ist die Fusion mehrerer Makrophagen zu vielkernigen Riesenzellen, die sich an den Rändern eines zentralen Fokus aus Makrophagen und den sie umgebenden Lymphocyten befinden. In diesen Riesenzellen kommt es anscheinend zu einer gesteigerten antimikrobiellen Aktivität. Ein Granulom bewirkt, dass Pathogene, die einer Vernichtung widerstehen, abgeschottet werden. Bei der Tuberkulose kann es zu einer Isolierung der Zentren großer Granulome kommen, sodass die darin befindlichen Zellen wahrscheinlich aufgrund von Sauerstoffmangel und der cytotoxischen Effekte der Makrophagen absterben. Da das tote Gewebe im Inneren einer Käsemasse ähnlich sieht, bezeichnet man den Vorgang als verkäsende Nekrose . Die chronische Aktivierung von T_H1-Zellen kann also zu einer gravierenden pathologischen Entwicklung führen. Ohne die T_H1-Reaktion wären die Folgen jedoch noch viel schwerwiegender; aufgrund der sich ausbreitenden Infektion käme es zum Tod des Patienten, etwa in Fällen von AIDS aufgrund einer damit einhergehenden Infektion durch Mycobakterien.

Defekte der Typ-1-Immunität belegen deren große Bedeutung für die Beseitigung von intrazellulären Krankheitserregern

Bei Mäusen, deren Gene für IFN-γ gezielt entfernt wurden, ist die klassische Makrophagenaktivierung gestört. Das hat zur Folge, dass die Tiere an nichtletalen Mengen von Mycobacterium, Salmonella und Leishmania zugrunde gehen. Die klassische Makrophagenaktivierung (M1-Aktivierung ) ist auch für die Bekämpfung des Vacciniavirus von entscheidender Bedeutung. IFN-γ und der CD40-Ligand sind wahrscheinlich zwar die wichtigsten Effektormoleküle, die die T_H1-Zellen synthetisieren, aber die Immunantwort auf Krankheitserreger, die sich in Vesikeln der Makrophagen vermehren, ist komplex, und womöglich sind auch andere Cytokine der T_H1-Zellen essenziell (Abb. 11.12).

Die Vernichtung der CD4-T-Zellen bei Patienten mit HIV/AIDS führt zu ineffizienten T_H1-Reaktionen, durch die sich Mikroorganismen ausbreiten können, die normalerweise von Makrophagen beseitigt werden. Das ist beispielsweise bei dem opportunistischen pathogenen Pilz Pneumocystis jirovecii der Fall (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_13). Die Lungen von gesunden Personen werden durch Phagocytose und das intrazelluläre Abtöten der Krankheitserreger durch die Makrophagen der Alveolen von P. jirovecii freigehalten. Eine von P. jirovecii hervorgerufene Lungenentzündung ist jedoch eine häufige Todesursache bei AIDS-Patienten. Wenn keine CD4-T-Zellen vorhanden sind, funktioniert die Phagocytose und das intrazelluläre Abtöten der Zellen von P. jirovecii durch die Makrophagen nicht mehr, sodass der Krankheitserreger die Oberfläche des Lungenepithels besiedelt und in das Lungengewebe eindringt. Die Notwendigkeit der CD4-T-Zellen ist anscheinend zumindest teilweise darauf zurückzuführen, dass die Makrophagen die von den T_H1-Zellen produzierten aktivierenden Cytokine IFN-γ und TNF-α benötigen.

T_H2-Zellen koordinieren Immunantworten vom Typ 2, durch Helminthen im Darm beseitigt werden

Die Immunität vom Typ 2 ist gegen parasitische Helminthen gerichtet: Fadenwürmer (Nematoden) und zwei Arten von Plattwürmern – Bandwürmer (Cestoden) und Egel (Trematoden). Im Gegensatz zu pathogenen Mikroorganismen oder „Mikropathogenen“ (Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen), die sich schnell vermehren und die Immunabwehr allein durch ihre Anzahl überwinden können, vermehren sich die meisten Helminthen nicht in ihrem Säugetierwirt. Darüber hinaus sind Helminthen vielzellig; sie gehören zu den Metazoen und sind „Makropathogene“, die mit Größen von 1 mm bis zu über 1 m viel zu groß sind, um von den Phagocyten des Wirtes aufgenommen zu werden. Deshalb sind hier andere Strategien der Immunabwehr erforderlich. In den Entwicklungsländern sind die Därme von fast allen Tieren und Menschen mit parasitischen Helminthen besiedelt (Abb. 11.14). Viele dieser Infektionen können durch die Entwicklung einer wirksamen Immunantwort vom Typ 2 schnell beseitigt werden, wobei die Immunantwort häufig nur zu einer Verminderung der Wurmlast führt, die Parasiten aber nicht vollständig vernichtet werden, sodass sich eine chronische Erkrankung entwickelt. Unter solchen Bedingungen kann die Infektion mit dem Parasiten trotz aller Versuche des Wirtes, sich seiner zu entledigen, lange Zeit fortbestehen. Die Konkurrenz zwischen Wirt und Parasit um Nährstoffe oder die Entwicklung lokaler Gewebeschäden führen zur Erkrankung.

Unabhängig von der Art der beteiligten Helminthen oder der Eintrittsstelle in den Wirt wird die adaptive Immunantwort von T_H2-Zellen koordiniert (Abb. 11.15 und Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig30). Die T_H2-Reaktion wird durch die Wirkung von Produkten des parasitischen Wurms auf eine Reihe verschiedener angeborener Zellen ausgelöst: Epithelzellen, ILC2-Zellen, Mastzellen und dendritische Zellen . Die dendritischen Zellen, die notwendig sind, um den naiven CD4-T-Zellen die Antigene der Helminthen zu präsentieren, werden anscheinend durch IL-13 aktiviert, das von ILC2-Zellen produziert wird, außerdem durch angeborene Cytokine, beispielsweise TSLP aus den Epithelien. Diese Cytokine unterdrücken die Entwicklung von T_H1- und T_H17-induzierenden dendritischen Zellen zugunsten von dendritischen Zellen, die die Differenzierung der T_H2- Zellen fördern. Die erste Quelle von IL-4, das für die Differenzierung der T_H2-Zellen benötigt wird, ist anscheinend nur unter bestimmten Bedingungen von Bedeutung und redundant. Es kamen zwar verschiedene Zelltypen als Quelle infrage, beispielsweise iNKT-Zellen, Mastzellen und Basophile, aber keiner dieser Zelltypen hat sich als essenziell erwiesen.

T_H2-Zellen wandern nach ihrer Entwicklung in den ableitenden Lymphgeweben in die Bereiche aus, in die die Helminthen eingedrungen sind. Dort verstärken die T_H2-Zellen die Rekrutierung und die Funktion der zirkulierenden angeborenen Effektorzellen vom Typ 2 – eosinophile und basophile Zellen sowie Gewebemastzellen und Makrophagen. T_H2-Zellen exprimieren wie T_H1- und T_H17-Zellen ein eigenes Repertoire von Chemokinrezeptoren, das mit dem der zirkulierenden angeborenen Effektorzellen übereinstimmt, mit denen sie interagieren, und lenken sie so selektiv zu den Regionen, in denen Typ-2-Reaktionen stattfinden (Abb. 11.8 und Abb. 11.9). T_H2-Zellen sowie eosinophile und basophile Zellen exprimieren CCR3, CCR4 und CRTH2, den Rezeptor für Prostaglandin D₂ . Dieser Lipidmediator wird von aktivierten Gewebemastzellen exprimiert. Liganden für CCR3 (beispielsweise die Eotaxine CCL11, CCL24 und CCL26) werden in den Geweberegionen, in denen eine Infektion durch Helminthen besteht, von mehreren angeborenen Immunzellen produziert, die von IL-4- und IL-13-Signalen zur Produktion angeregt werden. Deshalb können ILC2-Zellen, T_H2-Zellen, Eosinophile und Basophile jeweils die Rekrutierung weiterer Typ-2-Zellen über dieses Chemokinnetzwerk verstärken.

Die T_H2-Effektorreaktion kann das direkte Abtöten von einigen Würmern koordinieren, indem die Funktionen von angeborenen Effektorzellen verstärkt werden. Ein Schwerpunkt der Anti-Helminthen-Reaktion ist das Ausstoßen der Würmer und die Begrenzung der Gewebeschäden, die die Würmer bei ihrem Eindringen in den Wirt hervorrufen – beide Funktionen werden von Typ-2-Cytokinen vermittelt. IL-13 verstärkt direkt die Schleimproduktion der Becherzellen, aktiviert die Zellen der glatten Muskulatur, eine Hypermobilität zu entwickeln, und erhöht die Wanderungsrate und den Umsatz der Epithelzellen in der Schleimhaut (Abb. 11.15, erstes Bild). Im Darm sind all diese Aktivitäten notwendige Komponenten der Immunreaktion, da sie dazu beitragen, Parasiten zu beseitigen, die sich an das Epithel geheftet haben, und da sie die für eine Besiedlung verfügbare Fläche verringern.

Die Reaktion auf Helminthen führt zur Produktion großer Mengen an IgE -Antikörpern, was durch IL-4-produzierende T_FH-Zellen ausgelöst wird, die sich zusammen mit den T_H2-Zellen entwickeln (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec22). IgE bindet an Fcε-Rezeptoren, die von Mastzellen, eosinophilen und basophilen Zellen exprimiert werden. Dadurch werden diese Zellen für eine antigenspezifische Erkennung „bewaffnet“ und aktiviert. Adaptive Immunantworten vom Typ 2 fördern auch die Produktion von IgG1-Antikörpern, die von Makrophagen erkannt werden und diese in die Typ-2-Reaktion einbeziehen. Die von T_H2-Zellen produzierten Cytokine IL-4 und IL-13 führen auch zur Differenzierung von alternativ aktivierten Makrophagen (M2-Makrophagen ). Anders als die klassisch aktivierten M1-Makrophagen, die sich nach Wechselwirkung mit T_H1-Zellen differenzieren und starke Aktivatoren von Entzündungen sind (Abb. 11.10), wirken M2-Makrophagen beim Abtöten und Ausstoßen von Würmern mit und fördern auch die Umstrukturierung und Reparatur von Geweben (Abb. 11.15). Ein wichtiger Unterschied zwischen M1- und M2-Makrophagen besteht in ihrem jeweiligen Argininstoffwechsel für die Produktion von antipathogenen Produkten. M1-Makrophagen exprimieren iNOS , ein Enzym, das das wirksame antimikrobielle Stickstoffmonoxid (NO) produziert (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec3). M2-Makrophagen hingegen exprimieren die Arginase-1 , die Arginin in Ornithin und Prolin umwandelt. Ornithin erhöht zusammen mit anderen Faktoren die Kontraktionsfähigkeit der mucosalen glatten Muskulatur und fördert auch die Umstrukturierung und die Reparatur von Geweben (Abb. 11.15). Aufgrund eines bis jetzt noch unbekannten Mechanismus wirkt Ornithin auch direkt toxisch auf Larven von bestimmten Helminthen, wenn sie mit Antikörpern umhüllt sind. Ins Gewebe eingedrungene Helminthen sind zwar zu groß, um von Makrophagen aufgenommen zu werden, aber die gezielte Freisetzung von toxischen Mediatoren direkt in Richtung Wurm durch antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität (ADCC) ermöglicht es den Makrophagen sowie den eosinophilen Zellen (siehe unten), diese großen extrazellulären Parasiten anzugreifen.

Durch T_H2-Zellen aktivierte Makrophagen sind anscheinend auch für das Abschotten von eingedrungenen Würmern von Bedeutung, außerdem für die Reparatur von Gewebeschäden, welche die Würmer bei ihrer Wanderung durch die Gewebe hervorrufen. Diese Reparaturfunktionen der M2-Makrophagen für Gewebe hängen von den sezernierten Faktoren ab, die für den Neuaufbau von Geweben notwendig sind. Das betrifft auch die Stimulation der Kollagenproduktion, für die Prolin benötigt wird, das durch die Aktivität der Arginase-1 entsteht. Darüber hinaus können T_H2-aktivierte Makrophagen die Bildung von Granulomen in Gang setzen, die in den Geweben die Larven der Würmer festhalten. In dieser Hinsicht ist bei Immunantworten vom Typ 2 die antigenspezifische Makrophagenaktivierung durch T_H2-Zellen nicht redundant. ILC2-Zellen und angeborene Effektorzellen fördern wahrscheinlich durch die Produktion von IL-13 die Aktivierung der M2-Makrophagen, aber sie können die Reaktion nicht aufrechterhalten. In verschiedenen Tiermodellen für Infektionen mit Würmern sind deshalb Anti-Helminthen-Reaktionen bei RAG-defekten oder T-Zell-depletierten Mäusen erheblich beeinträchtigt. Das deutet darauf hin, dass für die Aufrechterhaltung der alternativen Aktivierung von Makrophagen T_H2-Zellen erforderlich sind.

Das von T_H2- und ILC2-Zellen produzierte IL-5 rekrutiert und aktiviert eosinophile Zellen (Abb. 11.15), die auf Würmer direkt toxisch wirken können, indem sie cytotoxische Moleküle aus ihren sekretorischen Granula freisetzen, beispielsweise das basische Hauptprotein (major basic protein, MBP). Neben den Fcε-Rezeptoren, über die sie mit IgE für die Degranulierung „bewaffnet“ werden, tragen sie auch Fc-Rezeptoren für IgG und können so die antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität auf IgG-umhüllte Parasiten richten (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Fig38). Eosinophile Zellen exprimieren auch den Fcα-Rezeptor (CD89) und setzen nach Stimulation durch sekretorische IgA-Antikörper den Inhalt ihrer Granula frei.

IL-3 und IL-9 , die von T_H2-Zellen in der Schleimhaut produziert werden, führen zur Rekrutierung, Vermehrung und Aktivierung einer spezialisierten Subpopulation von Mastzellen, die man als mucosale Mastzellen bezeichnet (Abb. 11.15). Die angeborenen Cytokine IL-25 und IL-33 aktivieren in der frühen Phase einer Infektion durch Helminthen auch mucosale Mastzellen. Diese unterscheiden sich von ihren Gegenstücken in anderen Geweben darin, dass sie nur über eine geringe Zahl von IgE-Rezeptoren verfügen und wenig Histamin produzieren. Sobald sie von Cytokinen oder die Bindung von Wurmantigenen an rezeptorgebundene IgE-Antikörper aktiviert werden, setzen mucosale Mastzellen große Mengen an vorproduzierten inflammatorischen Mediatoren frei, die in sekretorischen Granula gespeichert werden: Prostaglandine, Leukotriene und verschiedene Proteasen, beispielsweise die mucosale Mastzellprotease (MMCP-1 ) , die die Tight Junctions der Epithelien abbauen kann und dadurch die Permeabilität und den Flüssigkeitszustrom in das mucosale Lumen erhöht. Die Mediatoren der Mastzellen erhöhen insgesamt die Durchlässigkeit der Gewebe und der Blutgefäße, steigern die Beweglichkeit des Darms, stimulieren die Schleimproduktion der Becherzellen und induzieren die Rekrutierung der Leukocyten. Das alles trägt zur weep and sweep-Reaktion („Trief-und-Wisch-Reaktion“) bei, durch die Parasiten aus dem Wirt entfernt werden können.

T_H17-Zellen koordinieren die Immunantworten vom Typ 3 und unterstützen so die Beseitigung extrazellulärer Bakterien und Pilze

T_H17-Zellen sind eine Untergruppe der T-Effektorzellen, die als Reaktion auf eine Infektion mit extrazellulären Bakterien und Pilzen hervorgebracht werden. Im Zustand der Homöostase halten sich die T_H17-Zellen fast ausschließlich in der Darmschleimhaut auf, wo sie zur Wechselbeziehung zwischen dem Wirt und der Mikroflora im Darm beitragen, die aus Bakterien und einigen Pilzen besteht. Sie besitzen aber auch eine entscheidende Bedeutung für die Bekämpfung von pathogenen extrazellulären Bakterien und Pilzen, die in die Gewebebarrieren eindringen, und für die Bekämpfung von Vertretern der normalen Mikroflora , die in den Körper eindringen können, wenn die Barrierefunktion des Epithels beeinträchtigt ist, sei es aufgrund einer Verletzung oder einer Infektion mit Pathogenen. Unter diesen Bedingungen besteht eine grundlegende Funktion der T_H17-Zellen darin, die Typ-3-Reaktionen zu koordinieren, bei denen die neutrophilen Zellen unter den angeborenen Effektorzellen eine zentrale Stellung einnehmen.

Wie in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 besprochen, wird die Entwicklung der T_H17-Zellen durch das Zusammenwirken von TGF-β und den inflammatorischen Cytokinen IL-6, IL-1 und IL-23 angeregt (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig31). IL-23 wird vor allem von konventionellen dendritischen CD103⁺CD11b⁺-Zellen produziert, die MAMP-Muster von extrazellulären Bakterien erkennen, beispielsweise Flagellin, das von TLR-5 erkannt wird. Sie erkennen auch MAMPs von Pilzen, beispielsweise β-Glucan-Polymere aus Glucose, die von Hefen und anderen Pilzen exprimiert und von Dectin-1 erkannt werden. Das Auswandern der T_H17-Zellen aus den sekundären lymphatischen Geweben hängt wie bei den T_H1- und T_H2-Zellen mit einer veränderten Expression der Chemokine zusammen. Das betrifft vor allem die Induktion von CCR6 , dessen Ligand CCL20 von aktivierten Epithelzellen in den mucosalen Geweben und in der Haut produziert wird, außerdem von den T_H17-Zellen selbst und von den ILC3-Zellen (Abb. 11.8 und Abb. 11.9).

T_H17-Zellen werden zur Freisetzung von IL-17A und IL-17F stimuliert, sobald sie an Infektionsherden auf Antigene treffen (Abb. 11.16). Ein vorherrschender Effekt dieser Cytokine ist die Vermehrung und Rekrutierung von neutrophilen Zellen. Der Rezeptor für IL-17A und IL-17F wird auf vielen Zellen exprimiert, beispielsweise auf Fibroblasten, Epithelzellen und Keratinocyten. IL-17 regt diese Zellen an, verschiedene Cytokine zu produzieren, etwa IL-6, das die T_H17-Reaktion verstärkt, und den hämatopoetischen Faktor G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), der die Bildung von neutrophilen Zellen im Knochenmark verstärkt. IL-17 stimuliert auch die Produktion der Chemokine CXCL8 und CXCL12, deren Rezeptoren (CXCR1 und CXCR2) ausschließlich von Neutrophilen exprimiert werden (Abb. 11.8). Eine wichtige Aktivität von IL-17 an Infektionsherden besteht also darin, lokale Zellen zu veranlassen, Cytokine und Chemokine freizusetzen, die Neutrophile anlocken.

T_H17-Zellen produzieren auch IL-22 , ein Cytokin der IL-10-Familie, das mit IL-17 zusammenwirkt und dabei die Expression von antimikrobiellen Proteinen durch Epithelzellen auslöst. Das sind beispielsweise β-Defensine sowie die C-Typ-Lektine RegIIIβ und RegIIIγ , die alle jeweils Bakterien direkt töten können (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Sec5). IL-22 und IL-17 können auch Epithelzellen anregen, metallbindende Proteine zu exprimieren, die auf Bakterien und Pilze wachstumshemmend wirken. Lipocalin-2 schränkt die Verfügbarkeit von Eisen für pathogene Bakterien ein. S100A8 und S100A9 sind zwei antimikrobielle Peptide, die sich zu einem Heterodimer verbinden und das antimikrobielle Protein Calprotectin bilden, das Zink und Mangan aus Mikroorganismen abzieht. Viele dieser antimikrobiellen Faktoren werden auch von neutrophilen Zellen produziert, die zu einem Infektionsherd gelenkt wurden. Man hat festgestellt, dass Calprotectin bis zu einem Drittel des cytosolischen Proteins von Neutrophilen ausmachen kann. IL-22 stimuliert auch die Proliferation und das Ablösen von Epithelzellen, wodurch Bakterien und Pilzen der Untergrund für die Besiedlung von Epitheloberflächen entzogen wird. Die ILC3-Zellen in den Gewebebarrieren produzieren IL-22 als schnelle Reaktion auf Pathogene. Andererseits ließ sich zeigen, dass pathogenspezifische T_H17-Zellen die Produktion von IL-22 an Infektionsherden verstärken und aufrechterhalten.

Das Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Effektorzellen wird bei Typ-3-Reaktionen wie bei den Typ-1- und Typ-2-Reaktionen zu einem großen Teil durch die Produktion von pathogenspezifischen Antikörpern erreicht, die extrazelluläre Bakterien und Pilze opsonisieren, sodass sie von neutrophilen Zellen, Makrophagen und dem Komplementsystem zerstört werden können. T_FH-Zellen , die sich mit den T_H17-Zellen koordiniert entwickeln, fördern die Produktion von hochaffinen IgG- und IgA-Antikörpern durch Plasmazellen, die CCR6 exprimieren können und dadurch in Regionen der Gewebebarrieren gelangen, in denen Typ-3-Reaktionen stattfinden. Dort können sie Neutrophile und Makrophagen an Ort und Stelle „bewaffnen“. Antikörper sind die grundlegenden Immunreaktanden, die primäre Infektionen durch weit verbreitete extrazelluläre Bakterien, welche Typ-3-Reaktionen auslösen, neutralisieren können, etwa bei Infektionen mit Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae.

Differenzierte T-Effektorzellen reagieren weiterhin auf Signale, während sie ihre Effektorfunktionen ausführen

Die Festlegung von CD4-T-Zellen auf bestimmte Linien von Effektorzellen erfolgt in den peripheren lymphatischen Geweben, beispielsweise in den Lymphknoten. Die Effektoraktivitäten dieser Zellen werden jedoch nicht einfach von den Signalen bestimmt, die sie in den lymphatischen Geweben erhalten haben. Es gibt Hinweise, dass die Vermehrung und die Effektoraktivitäten der differenzierten CD4-T-Zellen einer ständigen Regulation unterliegen, insbesondere bei den T_H17- und den T_H1-Zellen, sobald sie in Infektionsherde gelangen.

Wie in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 erwähnt, wird die Festlegung der naiven T-Zellen auf die T_H17-Linie durch Kontakt mit TGF-β und IL-6 ausgelöst; die erste Festlegung auf T_H1-Zellen erfolgt durch IFN-γ. Diese Ausgangsbedingungen reichen jedoch nicht aus, um vollständige und wirksame T_H17- oder T_H1-Reaktionen in Gang zu setzen. Jede T-Zelle benötigt darüber hinaus noch die Stimulation durch ein weiteres Cytokin: IL-23 für die T_H17-Zellen und IL-12 für die T_H1-Zellen und die T_H17-Zellen. Die Strukturen von IL-23 und IL-12 sind eng miteinander verwandt: Beide sind Heterodimere und haben eine gemeinsame Untereinheit (Abb. 11.17). IL-23 besteht aus einer p40- (IL-12-p40) und einer p19-Untereinheit (IL-23-p19), IL-12 aus der p40- (IL-12-p40) und einer speziellen p35-Untereinheit (IL-12-p35). Festgelegte T_H17-Zellen exprimieren einen Rezeptor für IL-23 und in geringen Mengen den Rezeptor für IL-12 (siehe unten), T_H1-Zellen exprimieren den Rezeptor für IL-12. Die Rezeptoren für IL-12 und IL-23 sind ebenfalls verwandt. Sie besitzen eine gemeinsame Untereinheit, IL-12Rβ1, die von naiven T-Zellen exprimiert wird. Nachdem sich entwickelnde T_H17-Zellen das differenzierende Cytokinsignal erhalten haben, synthetisieren sie IL-23R, die induzierbare Komponente des gereiften IL-23-Rezeptor-Heterodimers. T_H1-Zellen exprimieren IL-12Rβ2, die induzierbare Komponente des gereiften IL-12-Rezeptors.

IL-23 und IL-12 verstärken die Aktivitäten der T_H17- beziehungsweise T_H1-Zellen. Wie viele andere Cytokine wirken sie über den intrazellulären JAK-STAT-Signalweg (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig32). IL-23-Signale aktivieren in der Zelle primär den Transkriptionsaktivator STAT3 , aber auch STAT4 . IL-12 hingegen aktiviert STAT4 besonders stark, STAT3 jedoch nur geringfügig. IL-23 setzt die Festlegung von naiven CD4-T-Zellen auf die T_H17-Linie nicht in Gang, stimuliert aber deren Vermehrung und trägt zu deren Bestehen bei. Viele in vivo-Reaktionen, die von IL-17 abhängen, werden zurückgefahren, wenn kein IL-23 vorhanden ist. So zeigen Mäuse, denen die IL-23-spezifische Untereinheit p19 fehlt, nach einer Infektion mit Klebsiella pneumoniae in der Lunge eine verringerte Produktion von IL-17A und IL-17F.

IL-12 reguliert die Effektoraktivität von festgelegten T_H1-Zellen an Infektionsherden. Untersuchungen mit zwei verschiedenen Krankheitserregern haben gezeigt, dass die erste Differenzierung von T_H1-Zellen nicht für einen Schutz ausreicht und dass ständige Signale erforderlich sind. Mäuse mit einem IL-12-p40-Defekt können einer ersten Infektion mit Toxoplasma gondii widerstehen, solange den Mäusen dauerhaft IL-12 verabreicht wird. Wenn IL-12 während der ersten zwei Wochen einer Infektion gegeben wird, überleben die p40-defekten Mäuse die ursprüngliche Infektion und entwickeln eine latente chronische Infektion, die durch Zysten gekennzeichnet ist, in denen sich der Krankheitserreger befindet. Wenn die IL-12-Gabe beendet wird, reaktivieren diese Mäuse jedoch allmählich ihre ruhenden Zysten und die Tiere sterben schließlich an einer Toxoplasma-Encephalitis. Die Produktion von IFN-γ durch pathogenspezifische T-Zellen verringert sich, wenn IL-12 fehlt, lässt sich jedoch durch die Gabe von IL-12 wiederherstellen. Entsprechend kann die adoptive Übertragung von differenzierten T_H1-Zellen aus Mäusen, die von einer Infektion mit Leishmania major geheilt sind, RAG-defekte Mäuse schützen, die mit L. major infiziert sind, IL-12-p40-defekte Mäuse jedoch nicht (Abb. 11.18). Insgesamt deuten diese Experimente darauf hin, dass T_H1-Zellen während einer Infektion weiterhin auf Signale reagieren und dass ein kontinuierlicher IL-12-Spiegel erforderlich ist, um die Wirksamkeit der differenzierten T_H1-Zellen gegenüber zumindest einigen Krankheitserregern aufrechtzuerhalten.

T-Effektorzellen können unabhängig von der Antigenerkennung aktiviert werden, Cytokine freizusetzen

Wie wir bereits erfahren haben, besagt ein Grundprinzip der adaptiven Immunität, dass naive T-Zellen Antigene mithilfe von kognaten Rezeptoren erkennen müssen, damit ihre Differenzierung zu reifen Effektorzellen ausgelöst werden kann. T-Effektorzellen können jedoch auch durch paarweise auftretende Cytokine aktiviert werden, unabhängig von der Antigenerkennung durch ihre T-Zell-Rezeptoren. Die Cytokinpaare, die diese „nichtkognate“ Funktion von differenzierten Effektorzellen vermitteln, sind anscheinend dieselben wie bei der Aktivierung der ILC-Untergruppe, die sich parallel zu jeder T-Zell-Untergruppe entwickelt (Abb. 11.19). In allen Fällen enthält das Paar der stimulierenden Cytokine ein Cytokin, das einen Rezeptor aktiviert, der seine Signale über einen STAT-Faktor weiterleitet, während das andere Cytokin einen Rezeptor aktiviert, der Signale an NFκB sendet – im Allgemeinen ein Vertreter der IL-1-Rezeptor-Familie. Deshalb führt sowohl bei den T_H1-Zellen als auch bei den ILC1-Zellen die Stimulation durch IL-12 (STAT4) und IL-18 zur Produktion von IFN-γ. Entsprechend kommt es nach der Stimulation von T_H2- und ILC2-Zellen durch TSLP (STAT5) und IL-33 zur Produktion von IL-5 und IL-13, und die T_H17- und ILC3-Zellen , die durch IL-23 (STAT3) und IL-1 stimuliert werden, produzieren IL-17 und IL-22. Auf diese Weise erwerben reife CD4-T-Effektorzellen Funktionseigenschaften der angeborenen Immunität, sodass sie ohne die Notwendigkeit einer Antigenerkennung unterschiedliche Arten von Immunantworten verstärken können. Zu beachten ist hier, dass bei Typ-1- und Typ-3-Zellen das jeweilige Cytokin der IL-1-Familie (IL-18 beziehungsweise IL-1) aufgrund der Aktivierung des Inflammasoms von myeloischen Zellen erzeugt wird. Andererseits wird IL-33, das Typ-2-Reaktionen aktiviert, durch das Inflammasom inaktiviert. Das deutet darauf hin, dass zwischen Typ-2- und Typ- 1- oder Typ-3-Reaktionen noch eine andere Form der gegenseitigen Regulation besteht. Die genaue Funktion dieser nichtkognaten Aktivierung ist zwar noch nicht bekannt, aber möglicherweise steht damit ein Mechanismus zur Verfügung, durch den geweberesidente T-Gedächtniszellen bei Reaktionen des immunologischen Gedächtnisses schnell rekrutiert werden können (Abschn. 11.3.6).

T-Effektorzellen zeigen Plastizität und Kooperativität, sodass sie sich im Verlauf von Anti-Pathogen-Reaktionen anpassen können

Bis hier haben wir die Untergruppen der CD4-T-Effektorzellen so besprochen, als seien sie in sich festgelegt, in dem Sinn, dass sich ihr funktioneller Phänotyp nach ihrer Entwicklung nicht mehr ändern kann. In ähnlicher Weise haben wir uns auch mit den verschiedenen Arten der Immunität befasst – als gäbe es nur jeweils einen einzigen Modus, das heißt, ein bestimmter Krankheitserreger kann nur eine Art von Reaktion auslösen. Das trifft zwar häufig zu, ist aber nicht immer der Fall. So wie Pathogene ihre Taktik ändern können, um der Vernichtung zu entkommen, sind auch die jeweils beteiligten T-Effektorzellen in der Lage, sich an die Krankheitserreger anzupassen, sodass sie schließlich beseitigt werden. Die Anpassung kann darin bestehen, dass die „Programmierung“ der einzelnen T-Zellen flexibel erfolgt. Dies bezeichnet man als T-Zell-Plastizität , in deren Rahmen es möglich ist, dass T-Effektorzellen nach Veränderungen der lokalen Entzündungsumgebung zu einem neuen Phänotyp wechseln, der ein anderes Cytokinmuster exprimiert. T-Zell-Plastizität kann auch dazu führen, dass unterschiedliche Subpopulationen der T-Zellen miteinander kooperieren. Die Plastizität betrifft Zellen mit demselben klonalen Ursprung und übereinstimmender Antigenspezifität, während eine Kooperation zwischen Zellen erfolgt, die sich aus unterschiedlichen klonalen Ursprüngen entwickeln und unterschiedliche Arten von Antigenen erkennen, vor allem während der verschiedenen Stadien einer Infektion.

Im Experiment ließ sich zwar zeigen, dass jede der hauptsächlichen Subpopulationen der CD4-T-Effektorzellen ein gewisses Maß an Plastizität besitzt, sie tritt aber anscheinend vor allem bei Immunreaktionen vom Typ 3 auf. Bei T_H17-Zellen kommt es häufig vor, dass sie von ihrer ursprünglichen Entwicklung abweichen, das heißt zu T_H1-Zellen „umprogrammiert“ werden (Abb. 11.20). Dies hat man ursprünglich bei sogenannten Cytokinreportermäuse n entdeckt, bei denen T_H17-Zellen , die IL-17F exprimieren, aufgrund der Expression eines mit den Zellen assoziierten Reportermoleküls identifiziert wurden, das vom Il-17F-Gen kontrolliert wurde. Als man mithilfe des Reportergens isolierte T_H17-Zellen in Gegenwart des T_H1-polarisierenden Cytokins IL-12 erneut stimulierte, ging bei den Nachkommen der Zellen die Expression von IL-17 verloren und sie exprimierten nun IFN-γ. Darüber hinaus konnte die wiederholte Stimulation der T_H17-Zellen mit dem Cytokin IL-23 der T_H17-Linie dazu führen, dass sich unter den Nachkommen eine Subpopulation herausbildete, die T_H1-Eigenschaften besaß. In beiden Fällen erforderte die Umprogrammierung der T_H17- zu T_H1-Zellen die Expression des T_H1-assoziierten Transkriptionsfaktors T-bet und das Abschalten des T_H17-assoziierten Transkriptionsfaktors RORγt, die beide mit der Aktivierung von STAT4 durch IL-12- und IL-23-Rezeptoren zusammenhängen. Daher konnten T_H17-Zellen, die entweder einen T-bet- oder einen STAT4-Defekt hatten, nicht in T_H1-Zellen umgewandelt werden, ihnen fehlte also die „T_H17-Plastizität“.

Ein Beispiel für die Bedeutung der Plastizität und Kooperativität der T-Effektorzellen ist der Immunschutz gegenüber fakultativ intrazellulären pathogenen Bakterien, etwa im Fall von Salmonella . Salmonellen haben im Gegensatz zu obligat extrazellulären Bakterien auch Mechanismen entwickelt, mit deren Hilfe sie innerhalb von Makrophagen überleben können, die nicht durch IFN-γ aktiviert werden. In der frühen Infektionsphase kann Salmonella ähnlich wie andere enterische gramnegative Pathogene das Darmepithel besiedeln. In dieser Phase überwiegt die T_H17-Reaktion, sodass es zu einem starken IL-17-induzierten Zustrom von neutrophilen Zellen kommt, die extrazelluläre Bakterien in sich aufnehmen. Auch werden, durch IL-22 induziert, antimikrobielle Proteine in das Darmlumen freigesetzt, die das bakterielle Wachstum einschränken. Während dieser intestinalen Infektionsphase richtet sich anscheinend ein großer Teil der T-Zell-Reaktion gegen Antigenepitope im bakteriellen Flagellin, die starke Aktivatoren von TLR-5 sind. Die Aktivierung dieses angeborenen Sensors fördert die Expression von IL-23 durch die klassischen dendritischen CD11b⁺-Zellen im Darm. Dies löst eine Immunantwort vom Typ 3 aus. Während der frühen intestinalen Infektionsphase treten flagellinspezifische T_H1-Zellen auf, sie entstehen wahrscheinlich als Ergebnis der Plastizität aus T_H17-Vorläufern. Um der Zerstörung durch Makrophagen zu entkommen, die durch diese „Ex-T_H17“-T_H1-Zellen zum intrazellulären Abtöten aktiviert werden, reguliert Salmonella gleichzeitig die Expression von Flagellin herunter und beginnt mit der Synthese neuer Proteine, beispielsweise SseI und SseJ, die das intrazelluläre Abtöten in den Makrophagen unterdrücken können. Dadurch kann Salmonella sowohl den flagellinspezifischen T-Zellen entkommen als auch die Makrophagen des Wirtes – zumindest zeitweise – als sicheren Aufenthaltsort nutzen, um dort vor dem Abtöten im Extrazellarraum geschützt zu sein, während sich die Infektion systemisch ausbreitet.

Während der systemischen Infektionsphase verlagert sich die T-Zell-Reaktion auf diejenigen Antigene, die dem Krankheitserreger das Überleben innerhalb der Zelle ermöglichen. Einige dieser neu exprimierten Antigene aktivieren anscheinend bei den klassischen dendritischen CD8α⁺-T-Zellen cytosolische Sensoren, wodurch die Zellen IL-12 produzieren und so die pathogenspezifischen T_H1-Zellen und eine Immunantwort vom Typ 1 anregen. Der Krankheitserreger kann durch die T_H1-induzierte Makrophagenaktivierung, die gegen diese neu exprimierten Antigene gerichtet ist, direkt beseitigt werden. Da die Reaktion gegen das Pathogen nun sowohl die Typ-3- als auch die Typ-1-Immunität gegen verschiedene Gruppen von Antigenen umfasst, die das Pathogen für das Überleben außerhalb und innerhalb der Zellen benötigt, wird Salmonella aus der Nische vertrieben und im Körper beseitigt.

Das Zusammenwirken der zellulären und antikörperabhängigen Immunität ist von entscheidender Bedeutung für den Schutz vor vielen Arten von Pathogenen

Die Art der T-Effektorzellen oder Antikörper, die erforderlich sind, um den Körper vor einer Infektion zu schützen, hängt von den Strategien und der Lebensweise der Pathogene ab. Wie wir in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 erfahren haben, sind cytotoxische Zellen von großer Bedeutung, um virusinfizierte Zellen zu zerstören, und bei einigen Viruserkrankungen bilden diese Zellen während der Primärinfektion die vorherrschende Population der Lymphocyten im Blut. Dennoch kann auch die Funktion der Antikörper für die Beseitigung von Viren im Körper und für die Verhinderung einer weiteren Infektion essenziell sein. Das Ebolavirus ist eines der gefährlichsten bekannten Viren und verursacht ein hämorrhagisches Fieber, aber Patienten, die eine Erkrankung überleben, sind anschließend geschützt und symptomfrei, falls sie wieder infiziert werden. Sowohl bei der ersten als auch bei der erneuten Infektion ist eine starke und schnelle IgG-Reaktion gegen das Virus von grundlegender Bedeutung. Die Antikörperreaktion beseitigt das Virus aus dem Blut und verschafft dem Patienten dadurch Zeit, die cytotoxischen T-Zellen zu aktivieren. Bei Infektionen, die sich letal entwickeln, tritt diese Antikörperreaktion nicht auf. Das Virus hört dann nicht auf sich zu vermehren und trotz der Aktivierung der T-Zellen schreitet die Krankheit voran.

Cytotoxische T-Zellen sind auch für die Zerstörung von Zellen notwendig, die mit einigen intrazellulären pathogenen Bakterien infiziert sind, beispielsweise Rickettsia (der Erreger von Typhus) oder Listeria, das aus phagocytotischen Vesikeln entkommen kann und so den Abtötungsmechanismen von aktivierten Makrophagen entgeht. Im Gegensatz dazu werden Mycobakterien, die dem phagolysosomalen Abtöten widerstehen und innerhalb von Vesikeln der Makrophagen leben, vor allem von T_H1-Zellen in Schach gehalten, die infizierte Makrophagen aktivieren können, die Bakterien zu töten. Jedenfalls werden bei solchen Infektionen auch Antikörper produziert, die zum Abtöten der Krankheitserreger beitragen, wenn die Mikroorganismen aus absterbenden Phagocyten freigesetzt werden. Außerdem sind die Antikörper für den Schutz vor einer erneuten Infektion von Bedeutung.

In vielen Fällen wird der wirksamste Immunschutz durch neutralisierende Antikörper vermittelt, die verhindern können, dass ein Krankheitserreger überhaupt eine Infektion etabliert, und die meisten bewährten Impfstoffe gegen akute Virusinfektionen bei Kindern beruhen vor allem darauf, schützende Antikörper zu induzieren. So erfordert beispielsweise eine wirksame Immunität gegen das Poliovirus das Vorhandensein von Antikörpern, da das Virus motorische Nervenzellen schnell infizieren und zerstören kann, wenn es nicht sofort durch Antikörper neutralisiert und so eine Ausbreitung im Körper verhindert wird. Bei Polio neutralisieren auch spezifische IgA-Antikörper auf mucosalen Epitheloberflächen das Virus, bevor es in die Gewebe eindringen kann. Eine schützende Immunität kann also Effektormechanismen beinhalten (in diesem Fall IgA), die nicht an der Beseitigung der Primärinfektion beteiligt sind.

Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitserreger können auch ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen stattfinden

Viele CD8-T-Zell-Reaktionen erfolgen ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen nur mangelhaft oder gar nicht (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec21). In solchen Fällen ist die Unterstützung durch CD4-T-Zellen erforderlich, um die dendritischen Zellen zu aktivieren, damit diese eine vollständige CD8-T-Zell-Reaktion stimulieren können. Diese Aktivität wurde als Lizenzierung der antigenpräsentierenden Zelle bezeichnet (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec11). Bei der Lizenzierung werden costimulierende Moleküle wie B7, CD40 und 4-1BBL auf der dendritischen Zelle aktiviert, die dann Signale freisetzen kann, die naive CD8-T-Zellen vollständig aktivieren (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig29). Die Lizenzierung erhöht die Notwendigkeit einer dualen Antigenerkennung im Immunsystem durch CD4- und CD8-T-Zellen. Dies ist eine nutzbringende Maßnahme gegen Autoimmunität. Eine duale Erkennung lässt sich auch beim Zusammenwirken zwischen T- und B-Zellen bei der Antikörperproduktion beobachten (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_10). Jedoch erfordern nicht alle CD8-T-Zell-Reaktionen eine solche Unterstützung.

Einige Krankheitserreger wie das intrazelluläre grampositive Bakterium Listeria monocytogenes und das gramnegative Bakterium Burkholderia pseudomallei sind anscheinend in der Lage, dendritische Zellen direkt zu lizenzieren, sodass sie ohne Unterstützung durch CD4-T-Zellen primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auslösen können (Abb. 11.21). Die primären CD8-T-Zell-Reaktionen gegen L. monocytogenes wurden bei Mäusen untersucht, die durch einen genetischen Defekt keine MHC-Klasse-II-Moleküle und deshalb auch keine CD4-T-Zellen besitzen (Abschn. 11.3.7). Die Anzahl der CD8-T-Zellen , die für ein bestimmtes Antigen des Pathogens spezifisch sind, wurde mithilfe von tetrameren Peptid:MHC-Komplexen (Peptid:MHC-Tetrameren ) bestimmt (Anhang I, Abschn. A.24). Damit ist es möglich, CD4- oder CD8-T-Zellen aufgrund der Antigenspezifität ihrer T-Zell-Rezeptoren zu identifizieren. Am siebten Tag nach der Infektion zeigten Wildtypmäuse und CD4-T-Zell-defekte Mäuse die gleiche klonale Expansion und das gleiche cytotoxische Potenzial von pathogenspezifischen CD8-T-Zellen. Mäuse ohne CD4-T-Zellen beseitigten die Primärinfektion durch L. monocytogenes mit derselben Wirksamkeit wie die Wildtypmäuse. Diese Experimente zeigen eindeutig, dass pathogenspezifische CD8-T-Zellen ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen schützende Reaktionen hervorbringen können. Wie wir jedoch noch feststellen werden, verläuft die CD8-Gedächtnisreaktion ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen anders und fällt auch geringer aus.

Naive CD8-T-Zellen können in einer sehr frühen Phase einer Infektion durch IL-12 und IL-18 durch einen „Zuschauereffekt“ aktiviert werden. Sie produzieren dann IFN-γ (Abb. 11.21). Mäuse, die mit L. monocytogenes oder B. pseudomallei infiziert wurden, bringen schnell eine starke IFN-γ-Reaktion hervor, die für ihr Überleben essenziell ist. IFN-γ wird anscheinend sowohl von NK-Zellen als auch von naiven CD8-T-Zellen erzeugt, die das Molekül innerhalb der ersten Stunden nach der Infektion zu produzieren beginnen. Das ist offenbar zu früh, um ein Anzeichen für eine bedeutsame Vermehrung von pathogenspezifischen CD8-T-Zellen zu sein. Diese wären zuerst noch in zu geringer Menge vorhanden, um hier einen antigenspezifischen Beitrag zu liefern. Die Produktion von IFN-γ durch NK-Zellen und CD8-T-Zellen zu diesem frühen Zeitpunkt lässt sich im Experiment durch Antikörper gegen IL-12 und IL-18 blockieren, was darauf hindeutet, dass diese Cytokine dafür verantwortlich sind. Diese Experimente legen nahe, dass naive CD8-T-Zellen als Reaktion auf die ersten Anzeichen einer Infektion unspezifisch bei einer Art angeborener Immunabwehr mitwirken können, ohne dass die Unterstützung durch CD4-T-Zellen erforderlich ist.

Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen

Sobald das adaptive Immunsystem eine Infektion abgewehrt hat, geschieht zweierlei. Zum einen werden durch die Aktivitäten der Effektorzellen die Pathogene entfernt und damit auch die Antigene, die ursprünglich ihre Differenzierung angeregt haben. Wenn die Antigene nicht mehr vorhanden sind, sterben die meisten T-Effektorzellen an „Vernachlässigung“, sie beseitigen sich selbst durch Apoptose. Die so entstehende klonale Kontraktion der T-Effektorzellen ist anscheinend sowohl auf das Abschalten der überlebensfördernden Cytokine, die aufgrund der Stimulation durch die Antigene gebildet wurden, zurückzuführen (etwa auf IL-2), als auch darauf, dass die Rezeptoren für diese Cytokine nicht mehr exprimiert werden. CD25 , die Untereinheit des IL-2-Rezeptors, die die hochaffine Bindung vermittelt, wird von aktivierten T-Zellen vorübergehend stärker exprimiert, dann jedoch wieder herunterreguliert, sodass die IL-2-Signale ohne eine erneute Stimulation durch Antigene nur eingeschränkt wirksam sind. Außerdem beenden die meisten T-Effektorzellen bald nach ihrer Aktivierung die Expression von IL-7Rα (CD127 ), der spezifischen Komponente des IL-7-Rezeptors (Abschn. 11.3.5). Die IL-7-Signale aktivieren wie die IL-2-Signale den Transkriptionsfaktor STAT5, der die Expression der antiapoptotischen Überlebensfaktoren fördert (beispielsweise Bcl-2). Effektorzellen, die nicht mehr auf IL-2 und IL-7 reagieren, exprimieren Bcl-2 nicht mehr, sondern stattdessen Bim. Dies ist ein proapoptotischer Faktor, der seine Wirkung über den intrinsischen (oder mitochondrialen) Apoptoseweg entfaltet, der schließlich zur Bildung des Apoptosoms führt (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec33 und 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec34).

Viele T-Effektorzellen sterben zwar ab, wenn sie die Überlebenssignale nicht mehr erhalten und der intrinsische Apoptoseweg von Bim aktiviert wird, aber über den extrinsischen Apoptoseweg kann es auch zum Tod von T-Effektorzellen kommen, der durch Signale von Vertretern der TNF-Rezeptor-Superfamilie aktiviert wird, insbesondere durch Fas (CD95) (Abb. 11.22). Die Aktivierung des extrinsischen Apoptosewegs (oder Todesrezeptorwegs) führt zur Bildung des DISC-Komplexes (death-inducing signaling complex). Der erste Schritt des Fas-vermittelten Aufbaus von DISC ist die Bindung des trimeren FasL, sodass auch Fas ein Trimer bildet. Dadurch binden die Todesdomänen von Fas an die Todesdomäne des Adaptorproteins FADD (Fas-associated via death domain) (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec28 ). FADD enthält eine Todesdomäne und eine zusätzliche Todeseffektordomäne (death effector domain, DED ), die an DED-Domänen von anderen Proteinen binden kann. Sobald FADD von Fas gebunden wird, bindet die DED von FADD über die Wechselwirkung mit einer DED in den Procaspasen die Initiatorcaspasen Procaspase 8 und Procaspase 10. Die hohe lokale Konzentration dieser Caspasen, die mit den aktivierten Rezeptoren assoziiert sind, ermöglicht den Caspasen, sich selbst zu spalten, wodurch sie aktiviert werden. Danach werden die Caspasen 8 und 10 aus dem Rezeptorkomplex freigesetzt und können nachgeschaltete Effektorcaspasen aktivieren, die dann die Apoptose auslösen. Funktionsverlustmutationen in Fas führen zu einer erhöhten Überlebensrate der Lymphocyten. Dies ist eine der Ursachen für das lymphoproliferative Autoimmunsyndrom (ALPS) . Die Erkrankung kann auch durch Mutationen in FasL und in der Caspase 10 hervorgerufen werden.

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Die relativen Beiträge der Bim-und Fas-vermittelten Apoptosewege zum Abbau der T-Zellen hängen vom Krankheitserreger ab, bilden aber anscheinend komplementäre Mechanismen. Mäuse mit einem spezifischen Mangel an Bim oder Fas zeigen bei der Beseitigung der T-Zellen geringere Defekte als Mäuse, bei denen beide Faktoren fehlen. Die beiden Reaktionswege sind also anscheinend nicht redundant. Welche Eigenschaften einer Infektion dazu führen, dass bei verschiedenen Pathogenen einer der beiden Mechanismen gegenüber dem anderen vorherrschend wird, ist nicht bekannt. Unabhängig davon, ob der intrinsische oder der extrinsische Weg den Zelltod hervorruft, werden die absterbenden Zellen schnell von Phagocyten beseitigt, die an den Zelloberflächen das Membranlipid Phosphatidylserin erkennen. Das Lipid kommt normalerweise nur an der inneren Oberfläche der Plasmamembran vor, wird aber bei apoptotischen Zellen rasch auch auf die Außenseite verlagert, wo es von spezifischen Rezeptoren auf zahlreichen Zellen erkannt wird. So wird am Ende einer Infektion nicht nur das Pathogen beseitigt, sondern auch die meisten pathogenspezifischen Effektorzellen werden entfernt. Einige Effektorzellen bleiben allerdings erhalten und bilden die Grundlage für die Reaktionen der T- und B-Gedächtniszellen (nächster Abschnitt).

Zusammenfassung

CD4-T-Zellen entwickeln sich als Reaktion auf angeborene Immunantworten, die von Krankheitserregern ausgelöst werden, verstärken die Immunantworten und halten sie aufrecht. Die Antigene der Erreger werden von den wandernden antigenpräsentierenden Zellen zu den lokalen Lymphorganen transportiert und dort antigenspezifischen naiven T-Zellen präsentiert, die permanent durch die Lymphorgane wandern. Die T-Zellen erfahren hier ein Priming, woraufhin sie sich zu T-Effektorzellen entwickeln. Diese verlassen dann entweder das Lymphorgan, um an den Infektionsherden im Gewebe zelluläre Immunantworten auszulösen, oder sie bleiben an Ort und Stelle und tragen zur humoralen Immunität bei, indem sie antigenbindende B-Zellen aktivieren. Bei Infektionen durch die verschiedenen Typen von Krankheitserregern entwickeln sich unterschiedliche Arten von CD4-T-Zellen und ihre Entwicklung wird zu einem großen Teil von Cytokinen beeinflusst, die in einer frühen Infektionsphase von angeborenen Sensorzellen und ILC-Zellen nach ihrer Aktivierung produziert werden.

T-Effektorzellen dienen dazu, die frühen Reaktionen, die von den ILC-Zellen ausgehen, zu verstärken und auszuweiten. Die T_FH-Zellen, die sich abgestimmt mit jeder Untergruppe der T-Effektorzellen entwickeln, steuern die Produktion von hochaffinen Antikörpern, mit denen angeborene Effektorzellen „bewaffnet“ werden, um Pathogene verstärkt zu beseitigen. T_H1-Reaktionen fördern die Entwicklung und Aktivierung der klassischen M1-Makrophagen gegen intrazelluläre Krankheitserreger. T_H2-Reaktionen richten sich gegen Infektionen durch Parasiten wie Helminthen und fördern die Entwicklung und Aktivierung der alternativen M2-Makrophagen sowie die Rekrutierung von eosinophilen und basophilen Zellen zu Infektionsherden. T_H17-Zellen sind wesentlich an der Beseitigung von extrazellulären Bakterien und Pilzen beteiligt, indem sie die nachhaltige Rekrutierung von neutrophilen Zellen und die Produktion antimikrobieller Peptide durch Epithelzellen der Gewebebarrieren regulieren, beispielsweise im Darm, in der Lunge und in der Haut. CD8-T-Zellen spielen eine wichtige Rolle beim Immunschutz. Dies gilt besonders dann, wenn der Wirt vor einer Virusinfektion sowie vor intrazellulären Infektionen mit Listeria und anderen mikrobiellen Erregern bewahrt werden soll, weil diese Organismen spezielle Mechanismen entwickelt haben, um in das Cytoplasma ihrer Wirtszellen zu gelangen. Die primären CD8-Reaktionen auf Krankheitserreger erfordern normalerweise die Unterstützung durch CD4-T-Zellen, können bei bestimmten Pathogenen aber auch ohne diese Unterstützung auftreten. Die Muster von Anti-Pathogen-Reaktionen sind nicht genau festgelegt und T-Effektorzellen behalten eine gewisse Plastizität, durch die sie ihre Reaktion anpassen können, wenn Krankheitserreger aufgrund des Angriffsdrucks des Immunsystems ihre Überlebensstrategie ändern. Im Idealfall beseitigt die adaptive Immunantwort die Erreger und sobald das geschehen ist, ziehen sich die expandierten Populationen der T-Effektorzellen zurück, sodass nur kleine Populationen langlebiger Gedächtniszellen übrigbleiben, die dem Wirt einen Immunschutz verleihen, der eine erneute Infektion durch den gleichen Organismus verhindert.

Das immunologische Gedächtnis

In diesem Teil des Kapitels wollen wir uns damit beschäftigen, wie ein lang anhaltender Immunschutz aufrechterhalten wird, nachdem eine Infektion erfolgreich beseitigt wurde. Eine der vielleicht wichtigsten Folgen einer adaptiven Immunantwort ist die Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses, da es das Immunsystem in die Lage versetzt, schneller und effektiver auf Krankheitserreger zu reagieren, denen es zuvor bereits begegnet ist. So lässt sich verhindern, dass sie eine Krankheit verursachen. Man bezeichnet die Gedächtnisreaktionen – je nach Anzahl der Antigenkontakte – als sekundäre Reaktionen , tertiäre Reaktionen und so weiter. Sie unterscheiden sich auch qualitativ von den primären Immunantworten . Besonders deutlich ist dies bei B-Zell-Reaktionen, denn hier haben die bei einer sekundären oder weiteren Reaktion gebildeten Antikörper andere Eigenschaften, etwa eine höhere Affinität gegenüber dem Antigen, als diejenigen, die man bei der primären Reaktion gegen dasselbe Antigen beobachtet. Die Reaktionen von T-Gedächtniszellen lassen sich ebenfalls qualitativ von den Antworten von naiven T-Zellen oder T-Effektorzellen unterscheiden, etwa in Bezug auf Lokalisierung, Bewegungsmuster und Effektorfunktionen.

Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus

In den entwickelten Ländern sind heutzutage die meisten Kinder gegen Masern geimpft. Bevor die Impfung allgemein eingeführt wurde, kamen viele Kinder auf natürlichem Wege mit dem Masernvirus in Kontakt und entwickelten eine akute, unangenehme und unter Umständen gefährliche Erkrankung. Kinder, die dem Virus bereits einmal ausgesetzt waren – sei es aufgrund einer Erkrankung oder einer Impfung – sind langfristig vor Masern geschützt, was bei den meisten Menschen das ganze Leben lang anhält. Dasselbe gilt auch für viele andere akute Infektionskrankheiten (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_16). Der Schutz ist eine Folge des immunologischen Gedächtnisses.

Worauf dieses Gedächtnis beruht, war experimentell sehr schwierig zu erforschen: Obwohl bereits die alten Griechen dieses Phänomen kannten und es seit über 200 Jahren im Rahmen von Impfprogrammen genutzt wird, hat man erst in den letzten 30 Jahren erkannt, dass das immunologische Gedächtnis auf einer kleinen Population spezialisierter Gedächtniszellen beruht, die während der adaptiven Immunantwort gebildet werden und auch dann erhalten bleiben, wenn das Antigen, das sie ursprünglich angeregt hat, nicht mehr vorhanden ist. Diese Erklärung für die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses stimmt mit folgenden Befunden überein: Es sind nur solche Individuen immun, die bereits einem bestimmten Erreger ausgesetzt waren. Die Vorstellung, dass das immunologische Gedächtnis nicht davon abhängt, ob es zu einer wiederholten Reinfektion durch andere infizierte Personen kommt, wurde durch Beobachtungen bei Bewohnern isolierter Inseln unterstützt. In einer solchen Umgebung kann ein Virus wie das Masernvirus eine Epidemie verursachen. Es infiziert dann alle Menschen, die sich zu der Zeit auf der Insel befinden, und verschwindet anschließend für viele Jahre wieder. Wird das Virus später wieder von außerhalb der Insel eingeführt, so infiziert es nicht die ursprüngliche menschliche Population. Es erkranken vielmehr all diejenigen Personen, die seit der letzten Epidemie geboren wurden.

Wie lange das immunologische Gedächtnis anhält, hat man ermittelt, indem man die Immunantworten von Personen bestimmte, die Vacciniaviren zur Impfung gegen Pocken erhalten hatten (Abb. 11.23). Da die Pocken 1978 ausgerottet wurden, nimmt man an, dass ihre Reaktionen tatsächlich auf dem immunologischen Gedächtnis beruhen und nicht auf einer gelegentlichen erneuten Stimulation mit dem Pockenvirus. Bei der Untersuchung stellte man bis zu 75 Jahre nach der ursprünglichen Immunisierung starke vacciniaspezifische Gedächtnisreaktionen von CD4- und CD8-T-Zellen fest. Aufgrund der Stärke der Reaktionen ließ sich abschätzen, dass die Halblebensszeit des immunologischen Gedächtnisses etwa 8–15 Jahre beträgt. Innerhalb der Halblebenszeit nimmt die Stärke der Reaktion um 50 % im Vergleich zum Ursprungswert ab. Anders als die T-Gedächtniszellen blieben die Titer der antiviralen Antikörper stabil, ohne dass es zu einer messbaren Abnahme kam.

Diese Befunde zeigen, dass das immunologische Gedächtnis nicht durch wiederholten Kontakt mit dem infektiösen Virus aufrechterhalten werden muss. Das Gedächtnis wird vielmehr höchstwahrscheinlich durch langlebige antigenspezifische Lymphocyten aufrechterhalten, die durch den ersten Kontakt aktiviert werden und solange erhalten bleiben, bis sie dem Erreger ein zweites Mal begegnen. Die meisten Gedächtniszellen befinden sich zwar in einem Ruhestadium, aber ein kleiner Prozentsatz durchläuft zu bestimmten Zeitpunkten eine Teilung. Anscheinend wird dieser Zellumsatz von Cytokinen wie IL-7 und IL-15 aufrechterhalten, die entweder konstitutiv oder im Verlauf von antigenspezifischen Immunantworten gegen andere, nicht kreuzreagierende Antigene gebildet werden. Die Anzahl der Gedächtniszellen für ein bestimmtes Antigen wird streng reguliert und mit einer relativ langen Halblebenszeit durch ein Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod aufrechterhalten.

Das immunologische Gedächtnis kann auf verschiedene Art und Weise experimentell untersucht werden. Bevorzugt verwendete man für diese Zwecke adoptive Transfertests (Anhang I, Abschn. A.30) mit Lymphocyten von Tieren, die man mit einfachen, nichtlebenden Antigenen immunisiert hat, weil diese nicht proliferieren können. Bei diesen Experimenten wird das Vorhandensein von Gedächtniszellen ausschließlich dadurch bestimmt, ob sich eine spezifische Reaktionsfähigkeit von einem immunisierten („geprägten“) Tier auf ein nichtimmunisiertes Tier übertragen lässt, was man mit einer anschließenden Immunisierung mit dem Antigen testet. Tiere, die Gedächtniszellen erhalten haben, zeigen eine schnellere und stabilere Reaktion auf das Antigen als Tiere, auf die zur Kontrolle keine Zellen beziehungsweise Zellen von einem nichtimmunisierten Spendertier übertragen wurden.

Solche Experimente haben gezeigt , dass bei einem Tier, das zum ersten Mal mit einem Proteinantigen immunisiert wird, rasch ein funktionsfähiges Gedächtnis aus T-Helferzellen gegen das Antigen entsteht und nach etwa fünf Tagen ein Maximum erreicht. Antigenspezifische B-Gedächtniszellen treten erst einige Tage später auf, dann folgt eine Phase der Proliferation und Selektion in den Lymphgeweben. Ungefähr einen Monat nach der Immunisierung haben die B-Gedächtniszellen ihre maximale Konzentration erreicht. Mit geringen Schwankungen bleibt diese Konzentration in dem Tier für den Rest seines Lebens erhalten. Hier ist wichtig festzuhalten, dass das immunologische Gedächtnis, das bei diesen Experimenten entstand, sowohl auf die Vorläufer der Gedächtniszellen als auch auf die Gedächtniszellen selbst zurückzuführen ist. Diese Vorläuferzellen sind wahrscheinlich aktivierte B- und T-Zellen, von deren Nachkommen sich später einige zu Gedächtniszellen differenzieren. Deshalb können Vorläufer der Gedächtniszellen schon sehr kurze Zeit nach der Infektion auftreten, auch wenn sich die ruhenden Gedächtnislymphocyten noch gar nicht gebildet haben.

In den folgenden Abschnitten werden wir die Veränderungen in den Lymphocyten nach dem ersten Antigenkontakt, die zur Entwicklung von ruhenden Gedächtnislymphocyten führen, genauer betrachten und erörtern, welche Mechanismen möglicherweise diese Veränderungen verursachen.

Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen erfolgen schneller und zeigen eine höhere Affinität für Antigene im Vergleich zu den Reaktionen der naiven B-Zellen

Man kann das immunologische Gedächtnis der B-Zellen in vitro untersuchen, indem man B-Zellen immunisierter und nichtimmunisierter Mäuse isoliert und sie in Gegenwart von T-Helferzellen erneut stimuliert, die für das entsprechende Antigen spezifisch sind (Abb. 11.24). B-Zellen von immunisierten Mäusen bringen Reaktionen hervor, die sich sowohl qualitativ als auch quantitativ von den Reaktionen der naiven B-Zellen von nichtimmunisierten Mäusen unterscheiden. Nach dem ersten Antigenkontakt bei der Primärreaktion erhöht sich die Anzahl der B-Zellen, die auf das Antigen reagieren können, auf etwa das bis zu 100-Fache. Darüber hinaus besitzen die Antikörper, die von B-Zellen der immunisierten Mäuse produziert werden, aufgrund der Affinitätsreifung (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_10) im Allgemeinen eine höhere Affinität für das Antigen als Antikörper von ungeprägten B-Lymphocyten. Die Reaktion der Zellen von immunisierten Mäusen ist auf B-Gedächtniszellen zurückzuführen, die bei der Primärreaktion gebildet werden. B-Gedächtniszellen entstehen wahrscheinlich während der Keimzentrumsreaktion bei der Primärantwort, während der sie einen Isotypwechsel und somatische Mutationen durchlaufen. B-Gedächtniszellen können jedoch auch unabhängig von der Keimzentrumsreaktion aus den kurzlebigen Plasmazellen hervorgehen, die bei der Primärantwort gebildet werden. In beiden Fällen zirkulieren sie durch das Blut und siedeln sich schließlich in der Milz und in den Lymphknoten an. B-Gedächtniszellen exprimieren einige Markerproteine, durch die sie sich von den naiven B-Zellen und den Plasmazellen unterscheiden. Einer dieser Marker ist, im Vergleich zu naiven B-Zellen, die an ihrer Oberfläche IgM und IgD exprimieren, einfach der veränderte Isotyp des Oberflächenimmunglobulins. Im Gegensatz dazu verfügen Plasmazellen insgesamt nur über geringe Mengen an Oberflächenimmunglobulin. Beim Menschen ist CD27 , ein Vertreter der TNF-Rezeptor-Familie, ein Marker der B-Gedächtniszellen. CD27 wird auch von naiven T-Zellen exprimiert und bindet an den Liganden CD70 der TNF-Familie; dieser wiederum wird von dendritischen Zellen exprimiert (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec19).

Eine primäre Antikörperreaktion ist durch eine erste schnelle Produktion von IgM-Antikörpern gekennzeichnet, die etwas verzögert mit einer IgG-Antwort einhergeht. Das liegt an einem Isotypwechsel, der etwas Zeit erfordert (Abb. 11.25). Es ist charakteristisch für die sekundäre Antikörperantwort , dass in den ersten Tagen nur relativ wenige IgM-Antikörper, dafür aber viel größere Mengen IgG-Antikörper gebildet werden; dazu kommt noch etwas IgA und IgE. Zu Beginn der Sekundärreaktion stammen diese Antikörper von B-Gedächtniszellen, die bei der Primärreaktion gebildet wurden und den Klassenwechsel von IgM zu anderen Isotypen bereits abgeschlossen haben, sodass sie auf ihrer Oberfläche IgG, IgA oder IgE exprimieren. B-Gedächtniszellen exprimieren eine etwas größere Menge an MHC-Klasse-II-Molekülen und des costimulierenden Liganden B7.1, als es für naive B-Zellen typisch ist. Das unterstützt die B-Gedächtniszellen dabei, dass sie das Antigen effektiver als naive B-Zellen aufnehmen und den T_FH-Zellen präsentieren. Durch Kontakt der B-Zellen mit dem B7.1-Rezeptor CD28 auf den T_FH-Zellen können diese wiederum die Antikörperproduktion schneller anregen als nach einem Antigenkontakt bei einer Primärreaktion. Die Sekundärreaktion ist dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmazellen aktiver und früher gebildet werden als bei der Primärreaktion, sodass fast sofort große Mengen an IgG produziert werden können (Abb. 11.25).

B-Gedächtniszellen können während einer Sekundärreaktion wieder in die Keimzentren eintreten und eine weitere somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen

Bei sekundären und allen weiteren Immunantworten sind alle Antikörper, die aus früheren Reaktionen stammen, sofort verfügbar, um an den erneut eingedrungenen Krankheitserreger zu binden und für den Abbau durch das Komplementsystem oder Phagocyten zu kennzeichnen. Wenn die Antikörper das Pathogen vollständig neutralisieren können, muss es gar nicht zu einer sekundären Immunantwort kommen. Wenn das nicht der Fall ist, bindet ein Überschuss von Antigenen an die Rezeptoren auf den B-Zellen und löst in den peripheren lymphatischen Organen eine Sekundärantwort aus. B-Gedächtniszellen zirkulieren durch dieselben sekundären lymphatischen Kompartimente wie die naiven B-Zellen, also die Follikel der Milz, die Lymphknoten und die Peyer-Plaques der Darmschleimhaut. B-Zellen mit der höchsten Avidität für das Antigen werden zuerst aktiviert. So bilden die B-Gedächtniszellen, die bereits früher nach ihrer Avidität für das Antigen selektiert wurden, einen wichtigen Bestandteil der Sekundärantwort.

B-Gedächtniszellen zeigen nicht nur eine schnellere Reaktion, sondern können während einer sekundären Immunantwort auch wieder in die Keimzentren eintreten und dort eine zusätzliche somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Sec7 bis 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Sec9). Sekundäre B-Zell-Reaktionen beginnen wie die primären Reaktionen an der Grenze zwischen der T- und B-Zell-Zone, wo die B-Gedächtniszellen, die ein Antigen aufgenommen haben, den T-Helferzellen Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe präsentieren können. Diese Wechselwirkung führt zur Proliferation sowohl der B- als auch der T-Zellen.

Reaktivierte B-Gedächtniszellen , die sich noch nicht zu Plasmazellen differenziert haben, wandern in die Follikel, werden dort zu B-Zellen der Keimzentren und durchlaufen weitere Zyklen der Proliferation und somatischen Hypermutation, bevor sie sich zu antikörpersezernierenden Plasmazellen differenzieren. Da B-Zellen mit höheraffinen Antigenrezeptoren Antigene effektiver aufnehmen und den antigenspezifischen T_FH-Zellen im Keimzentrum präsentieren können, nimmt die Affinität der Antikörper während der sekundären und tertiären Immunantworten immer mehr zu (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Fig14).

Mithilfe von MHC-Tetrameren lassen sich T-Gedächtniszellen identifizieren, die in größerer Zahl bestehen bleiben als naive T-Zellen

Noch bis vor Kurzem beruhte eine Analyse von T-Gedächtniszellen auf Tests der T-Zell-Effektorfunktionen und nicht auf einer direkten Identifizierung von antigenspezifischen T-Gedächtniszellen . Einige Methoden zur Untersuchung von T-Zell-Effektorfunktionen, etwa die Unterstützung von B-Zellen oder Makrophagen, können mehrere Tage in Anspruch nehmen. Solche Verfahren für die Unterscheidung der T-Gedächtniszellen von bereits existierenden Effektorzellen sind nicht optimal geeignet, da die Gedächtniszellen während des durch den Test vorgegebenen Zeitrahmens reaktiviert werden können. Das stellt besonders für die Untersuchungen von CD4-T-Zellen ein Problem dar, betrifft aber nicht so sehr die Tests der CD8-T-Zellen , die die Lyse einer Zielzelle innerhalb von 5 min auslösen können. Im Gegensatz dazu benötigen CD8-T-Gedächtniszellen, um cytotoxisch zu werden, mehr Zeit als nur für ihre Reaktivierung, sodass die Aktivitäten der CD8-T-Gedächtniszellen viel später einsetzen als die der bereits vorhandenen Effektorzellen.

Die Untersuchung der T-Gedächtniszellen ist mit der Entwicklung der MHC-Tetramere (Anhang I, Abschn. A.24) einfacher geworden. Bevor die MHC-Tetramere zur Verfügung standen, analysierte man Effektor- und Gedächtnisreaktionen mithilfe naiver T-Zellen aus Mäusen, die spezifische transgene T-Zell-Rezeptoren (TCRs) besaßen. Solche TCR-transgenen Mäuse ließen sich durch Antikörper gegen ihre umgelagerten T-Zell-Rezeptoren eindeutig identifizieren, sie gehörten aber nicht zum natürlichen T-Zell-Repertoire des Wirtstiers. Mithilfe der MHC-Tetramere lässt sich in vivo die Häufigkeit aller Klone mit einer bestimmten Antigenspezifität bestimmen, es ist jedoch nicht möglich, zwischen verschiedenen T-Zell-Klonen mit der gleichen Antigenspezifität zu unterscheiden. MHC-Tetramere wurden zuerst für MHC-Klasse-I-Moleküle hergestellt, sind jedoch inzwischen auch für einige MHC-Klasse-II-Moleküle verfügbar. So ist die Untersuchung sowohl von CD8- als auch von CD4-T-Zellen bei normalen Mäusen und beim Menschen möglich.

Mithilfe von MHC-Tetrameren ist es möglich, die Bildung von T-Gedächtniszellen direkt zu untersuchen. Im Beispiel in Abb. 11.26 wurden die T-Zell-Reaktionen auf eine Infektion mit dem intrazellulären Bakterium Listeria monocytogenes mithilfe von MHC-Klasse-II-Tetrameren analysiert, die für das Toxin Listeriolysin O (LLO) spezifisch sind. Das Repertoire der naiven T-Zellen der Maus enthält etwa 100 LLO-spezifische CD4-T-Zellen, die sich bei ihrer Entwicklung zu T-Effektorzellen während der Expansionsphase innerhalb von sechs Tagen nach der Infektion um den Faktor 1000 vermehrt haben. Sobald die Infektion beseitigt ist, schließt sich eine langsamere Kontraktionsphase an, in der sich die Anzahl dieser Zellen innerhalb weniger Wochen um etwa den Faktor 100 verringert. So bleibt eine Population von T-Gedächtniszellen erhalten, die zehnmal größer ist als die ursprüngliche Anzahl der naiven T-Zellen. Diese Population bleibt nun mit einer Halblebenszeit von 60 Tagen bestehen.

T-Gedächtniszellen gehen aus T-Effektorzellen hervor, deren Reaktivität gegenüber IL-7 oder IL-15 erhalten bleibt

Naive T-Zellen und T-Gedächtniszellen lassen sich anhand der Expression verschiedener Zelloberflächenproteine, ihrer jeweiligen Reaktionen auf äußere Reize und der Expression bestimmter Gene unterscheiden. Insgesamt setzen die T-Gedächtniszellen die Expression zahlreicher Marker der T-Effektorzellen fort, etwa die des phagocytotischen Glykoproteins 1 (Pgp1, CD44 ), beenden jedoch die Expression anderer Aktivierungsmarker wie etwa CD69 . T-Gedächtniszellen exprimieren mehr Bcl-2, ein Protein, das das Überleben der Zellen unterstützt und wahrscheinlich auch für ihre lange Halblebenszeit verantwortlich ist. In Abb. 11.27 ist eine Reihe von Molekülen aufgeführt, in denen sich naive T-Zellen, T-Effektorzellen und T-Gedächtniszellen unterscheiden.

Zu den bedeutsamen Markern der T-Gedächtniszellen gehört die α-Untereinheit des IL-7-Rezeptor s (IL-7Rα oder CD21). Naive T-Zellen exprimieren IL-1Rα, was aber nach der Aktivierung schnell abnimmt und die meisten T-Effektorzellen exprimieren IL-1Rα überhaupt nicht. Im Experiment in Abb. 11.28 wurden beispielsweise Mäuse untersucht, die man mit dem lymphocytären Choriomeningitisvirus (LCMV) infiziert hat. Etwa am siebten Tag der Infektion exprimierte eine kleine Population von etwa 5 % der CD8-T-Effektorzellen große Mengen an IL-1Rα. Durch adoptiven Transfer dieser IL-1Rα^hoch-Zellen, nicht aber der IL-1Rα^nierig-Effektorzellen, ließen sich bei nichtinfizierten Mäusen funktionsfähige CD8-T-Gedächtniszellen erzeugen. Das Experiment deutet darauf hin, dass sich T-Gedächtniszellen aus T-Effektorzellen entwickeln, die IL-1Rα weiterhin oder erneut exprimieren, möglicherweise weil sie um die Überlebenssignale von IL-7 erfolgreicher konkurrieren.

Die homöostatischen Mechanismen, die das Überleben der T-Gedächtniszellen bestimmen, unterscheiden sich ebenfalls von denen der naiven T-Zellen. T-Gedächtniszellen teilen sich häufiger als naive T-Zellen und ihre Vermehrung wird durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Proliferation und Zelltod kontrolliert. Wie in Abb. 11.29 dargestellt ist, benötigen naive T-Zellen neben einer Stimulation durch Cytokine den Kontakt mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen, um in der Peripherie längere Zeit überleben zu können (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig4). Das Überleben der T-Gedächtniszellen erfordert wie das der naiven T-Zellen Signale durch die Rezeptoren für die Cytokine IL-7 und IL-15. IL-7 ist sowohl für das Überleben der CD4- als auch der CD8-T-Gedächtniszellen notwendig. Darüber hinaus ist Il-15 unter normalen Bedingungen für das langfristige Überleben und die Proliferation der CD8-T-Gedächtniszellen essenziell. Auch hängen anscheinend T-Gedächtniszellen weniger von Kontakten mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen ab und reagieren stärker auf Cytokine.

T-Gedächtniszellen benötigen jedoch Kontakte mit Peptid:MHC-Komplexen, um während eines sekundären Auftretens von Krankheitserregern reaktiviert zu werden. Sie sind aber auch für eine erneute Stimulation mit dem Antigen empfindlicher als naive T-Zellen. Darüber hinaus produzieren sie als Reaktion auf eine solche Stimulation mehrere Cytokine wie IFN-γ, TNF-α und IL-2. Zu einer ähnlichen Entwicklung kommt es bei den T-Zellen des Menschen nach der Immunisierung mit einem Impfstoff gegen Gelbfieber.

Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassen zentrale Gedächtniszellen, Effektorgedächtniszellen und geweberesidente Zellen

Auffällig sind auch die weiteren Veränderungen von Zelloberflächenproteinen bei CD4-T-Gedächtniszellen, die nach einem Antigenkontakt auftreten (Abb. 11.27). L-Selektin (CD62L ) ist der Homing-Rezeptor, der T-Zellen in die sekundären lymphatischen Gewebe lenkt und bei den T-Effektorzellen und den meisten CD4-T-Gedächtniszellen abgeschaltet wird. CD44 ist ein Rezeptor für Hyaluronsäure und andere Liganden, die in den peripheren Geweben produziert werden, und wird von T-Effektorzellen und T-Gedächtniszellen exprimiert. Durch die geänderte Expression dieser beiden Moleküle können die T-Gedächtniszellen vom Blut in die peripheren Gewebe wandern und gelangen nicht wie die naiven T-Zellen direkt in die Lymphgewebe. Durch unterschiedliche Isoformen von CD45 , einer Tyrosinphosphatase auf der Zelloberfläche, die von allen hämatopoetischen Zellen exprimiert wird, ist es möglich, naive T-Zellen von T-Effektorzellen und T-Gedächtniszellen zu unterscheiden. Die CD45RO-Isoform wird aufgrund eines geänderten alternativen Spleißens von Exons erzeugt, die die extrazelluläre Domäne von CD45 codieren. Diese Isoform ist ein Kennzeichen der T-Effektor- und T-Gedächtniszellen, wobei noch nicht bekannt ist, welche funktionellen Auswirkungen diese Veränderungen haben. Einige Oberflächenrezeptoren wie CD25, die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors, werden auf aktivierten Effektorzellen exprimiert, nicht jedoch auf Gedächtniszellen. Diese Rezeptoren können allerdings erneut exprimiert werden, sobald die Gedächtniszellen durch Antigene reaktiviert werden und sich zu T-Effektorzellen entwickeln.

Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und sowohl CD4- als auch CD8-T-Zellen lassen sich in drei wesentliche Subpopulationen einteilen. Jede dieser Untergruppen besitzt ein charakteristisches Muster von Rezeptoren, etwa für unterschiedliche Chemokine und Adhäsionsmoleküle; auch zeigen sie unterschiedliche Aktivierungseigenschaften (Abb. 11.30). Die zentralen T-Gedächtniszellen (T_CM) exprimieren den Chemokinrezeptor CCR7 , der es ihnen ermöglicht, ähnlich wie naive T-Zellen zu zirkulieren. So können sie in die T-Zell-Zonen der peripheren lymphatischen Gewebe gelangen. Die zentralen T-Gedächtniszellen reagieren stark auf die Vernetzung ihrer T-Zell-Rezeptoren und exprimieren dann schnell den CD40-Liganden ; im Vergleich zu anderen Untergruppen der Gedächtniszellen brauchen die jedoch länger, bis sie Effektorfunktionen entwickeln, wie die Produktion von Cytokinen in einer frühen Phase nach der erneuten Stimulation. Die zentralen T-Gedächtniszellen wandern zuerst aus dem Blut in die sekundären lymphatischen Organe, dann in das Lymphsystem und zurück in das Blut. Dieses Bewegungsmuster ist dem der naiven T-Zellen sehr ähnlich. Im Gegensatz dazu exprimieren die T-Effektorgedächtniszellen (T_EM) kein CCR7, sondern große Mengen an β₁- und β₂-Integrinen, und sie sind spezialisiert darauf, schnell in entzündete Gewebe einzuwandern. Sie exprimieren auch Rezeptoren für inflammatorische Chemokine und können schnell zu T-Effektorzellen heranreifen. In der frühen Phase nach der erneuten Stimulation produzieren sie große Mengen an IFN-γ, IL-4 und IL-5. T-Effektorgedächtniszellen wandern vom Blut zuerst in die peripheren nichtlymphatischen Gewebe, dann durch das Lymphsystem und schließlich in die sekundären lymphatischen Gewebe. Von dort können sie wieder in das Lymphsystem eintreten und erneut in das Blut gelangen. Die geweberesidenten T-Gedächtniszellen (tissue-resident memory T cells, T_RM) bilden, anders als die T_CM- und T_EM-Zellen, einen wesentlichen Bestandteil der T-Gedächtniszellen. Sie wandern nicht, sondern halten sich dauerhaft in den verschiedenen Epithelien auf (Abb. 11.31). T_RM-Zellen exprimieren wie T_EM-Zellen CCR7 nicht, sondern andere Chemokinrezeptoren (beispielsweise CXCR3, CCR9). Dadurch können sie in die peripheren Gewebe gelangen, etwa in die Dermis oder die Lamina propria des Darms. In diesen Regionen exprimieren die T_EM-Zellen CD69 , das die Expression von S1PR1 verringert, sodass sie in den Geweben stärker zurückgehalten werden. T_RM-Zellen, insbesondere die CD8-T_RM-Zellen, treten in die Epithelien ein und halten sich dort auf. Die Produktion von TGF-β durch die Epithelzellen veranlasst die T_RM-Zellen, das Integrin α_E:β₇ zu exprimieren; es bindet an E-Cadherin , das vom Epithel exprimiert wird und notwendig ist, die T_RM-Zellen im Gewebe festzuhalten.

Die Unterschiede zwischen den Populationen der T_CM - und der T_EM-Zellen wie auch der T_RM-Gedächtniszellen wurden sowohl beim Menschen als auch bei der Maus untersucht. Allerdings ist keine der Untergruppen in sich homogen. So gibt es beispielsweise unter den CCR7-exprimierenden T_CM-Zellen bestimmte Zellen, die andere Marker, insbesondere bei den Chemokinrezeptoren, produzieren. Eine Untergruppe der CCR7-positiven T_CM-Zellen exprimiert, ähnlich den T_FH-Zellen, auch CXCR5, wobei noch nicht bekannt ist, ob diese Gedächtniszellen in den Keimzentren B-Zellen unterstützen können.

Nach der Stimulation durch Antigene schalten die T_CM-Zellen die Expression von CCR7 schnell ab und differenzieren sich zu T_EM-Zellen . Diese sind in Bezug auf die exprimierten Chemokinrezeptoren ebenfalls heterogen und wurden entsprechend ihrer Chemokinrezeptoren, die für T_H1-Zellen (CCR5), T_H17-Zellen (CCR6) und T_H2-Zellen (CCR4) charakteristisch sind, eingeteilt. Die zentralen Gedächtniszellen sind anscheinend nicht auf bestimmte Effektorzelllinien festgelegt, selbst die Effektorgedächtniszellen sind nicht vollständig für die T_H1-, T_H17- oder T_H2-Linie vorgeprägt. Es besteht jedoch ein gewisser Zusammenhang zwischen der endgültigen Entwicklung zu T_H1-, T_H17- oder T_H2-Zellen und den exprimierten Chemokinrezeptoren. Eine weitere Stimulation mit Antigenen führt anscheinend dazu, dass sich die Differenzierung der Effektorgedächtniszellen allmählich in Richtung der einzelnen T-Effektor-Zelllinien bewegt.

CD8-T-Gedächtniszellen benötigen die Unterstützung durch CD4-T-Zellen sowie Signale in Form von CD40 und IL-2

Aus Experimenten gibt es Hinweise darauf, dass CD4-T-Zellen bei der „Programmierung“ von CD8-T-Gedächtniszellen eine wichtige Rolle spielen. In dem in Abb. 11.32 dargestellten Experiment wurden die Primärreaktion und die Reaktionen der CD8-T-Gedächtniszellen bei Wildtypmäusen und Mäusen ohne MHC-Klasse-II-Moleküle, die also keine CD4-T-Zellen besitzen, miteinander verglichen. Dabei hat man die Reaktion der CD8-T-Zellen gegen das Protein Ovalbumin gemessen, das ein experimentell veränderter Stamm von Listeria monocytogenes exprimierte. Nach sieben Tagen der Infektion zeigten beide Mausstämme die gleiche Vermehrungsrate und Aktivität der antigenspezifischen CD8-T-Effektorzellen. Die Mäuse jedoch, die einen Defekt der CD4-T-Zellen aufwiesen, brachten nur viel schwächere Sekundärreaktionen hervor. Das zeigte sich an einer viel geringeren Vermehrung der CD8-T-Gedächtniszellen nach einem erneuten Kontakt mit dem Erreger. Diese Ergebnisse zeigen, dass die CD4-T-Zellen entweder für die Programmierung der CD8-T-Zellen oder während der Sekundärreaktion von Bedeutung sind.

Weitere Experimente deuten darauf hin, dass diese Unterstützung durch CD4-T-Zellen für die Programmierung der naiven CD8-T-Zellen erforderlich ist. CD8-T-Gedächtniszellen, die sich ohne Unterstützung durch CD4-T-Zellen entwickelt haben, wurden auf Wildtypmäuse übertragen. Nach dem Transfer wurden die Empfängermäuse wieder infiziert und die CD8-T-Zellen zeigten nun eine geringere Proliferation, obwohl die Empfängermäuse MHC-Klasse-II-Moleküle exprimierten. Das Ergebnis zeigt, dass die Unterstützung durch CD4-T-Zellen beim Priming der CD8-T-Zellen benötigt wird und nicht nur während der Sekundärreaktion. Diese Notwendigkeit der CD4-Unterstützung bei der Erzeugung des CD8-Gedächtnisses ließ sich auch mit Experimenten zeigen, bei denen CD4-T-Zellen durch Behandlung mit Antikörpern aus den Mäusen entfernt wurden oder die Mäuse einen Defekt des CD4-Gens hatten.

Der Mechanismus, bei dem die CD4-T-Zellen eine Rolle spielen, ist noch nicht vollständig bekannt. Wahrscheinlich sind daran zwei Signale beteiligt, die die CD8-T-Zellen erhalten – Signale über CD40 und über den IL2-Rezeptor. CD8-T-Zellen, die CD40 nicht exprimieren, können keine T-Gedächtniszellen hervorbringen. Zwar können im Prinzip viele Zellen den CD40-Liganden exprimieren, der für die Stimulation von CD40 notwendig ist, aber höchstwahrscheinlich stammt das Signal von den CD4-T-Zellen.

Dass für die Programmierung der CD8-T-Zellen auch IL-2 erforderlich ist, hat man mithilfe von CD8-T-Zellen entdeckt, die nicht auf IL-2 reagieren konnten, weil sie einen genetischen Defekt der IL-2Rα-Untereinheit aufwiesen. Da IL-2Rα-Signale für die Entwicklung der T_reg-Zellen benötigt werden, entwickeln Mäuse, die IL-2Rα nicht exprimieren, eine lymphoproliferatve Erkrankung. Diese entsteht jedoch nicht bei Mäusen, die gemischte Knochenmarkchimären sind und sowohl Wildtypzellen als auch Zellen mit IL-2Rα-Defekt enthalten. An diesen chimären Mäusen kann man das Verhalten der IL-2Rα-defekten Zellen untersuchen. Als diese Mäuse mit LCMV infiziert wurden und man dann die Reaktionen untersuchte, stellte sich heraus, dass es keine Reaktionen der CD8-T-Gedächtniszellen gab; es waren speziell die T-Zellen betroffen, denen IL-2Rα fehlte.

Das in Abb. 11.33 dargestellte Experiment zeigt, dass CD4-T-Zellen neben ihrer Wirkung auf die Programmierung der CD8-T-Zellen auch zur Aufrechterhaltung der Anzahl der CD8-T-Gedächtniszellen beitragen. In diesem Fall wurden CD8-T-Gedächtniszellen, die in normalen Mäusen programmiert worden waren, auf immunologisch ungeprägte Mäuse übertragen, die MHC-Klasse-II-Moleküle entweder exprimierten oder nicht exprimierten. Die Übertragung von CD8-T-Gedächtniszellen auf Mäuse, die keine MHC-Klasse-II-Moleküle besaßen, führte zu einer viel schnelleren Abnahme der Anzahl der CD8-T-Gedächtniszellen als bei einem entsprechenden Transfer auf Wildtypmäuse. Darüber hinaus zeigten die CD8-T-Effektorzellen, die auf Mäuse ohne MHC-Klasse-II-Moleküle übertragen wurden, eine gewisse Beeinträchtigung ihrer CD8-Effektorfunktionen. Diese Experimente lassen den Schluss zu, dass CD4-T-Zellen, die bei einer Immunantwort durch MHC-Klasse-II-exprimierende, antigenpräsentierende Zellen aktiviert werden, einen deutlichen Einfluss auf die Quantität und Qualität der CD8-T-Zell-Reaktion besitzen, wobei sie für die allererste Aktivierung der CD8-T-Zellen nicht erforderlich sind. CD4-T-Zellen tragen dazu bei, dass naive CD8-T-Zellen so programmiert werden, dass sie später T-Gedächtniszellen hervorbringen können. Auch tragen CD4-T-Zellen zu einer wirksamen Effektoraktivität bei und unterstützen die Aufrechterhaltung der Anzahl der T-Gedächtniszellen.

Bei immunen Individuen werden die sekundären und späteren Reaktionen vor allem von den Gedächtnislymphocyten hervorgerufen

Bei einem normalen Infektionsverlauf vermehrt sich der Krankheitserreger zunächst so lange, bis er eine adaptive Immunantwort auslöst. Dann regt er die Bildung von Antikörpern und T-Effektorzellen an, die das Pathogen im Körper ausmerzen. Daraufhin sterben die meisten T-Effektorzellen. Der Antikörperspiegel sinkt kontinuierlich, da die auslösenden Antigene für die Immunantwort nicht mehr in ausreichender Menge vorhanden sind, um eine Antwort aufrechtzuerhalten. Wir können dies als eine negative Rückkopplung der Immunantwort ansehen. T- und B-Gedächtniszellen bleiben allerdings erhalten und führen zu einem erhöhten Potenzial, angemessen auf eine erneute Infektion mit dem gleichen Erreger zu reagieren.

Die Antikörper und T-Gedächtniszellen , die in einem bereits immunisierten Körper zurückbleiben, können dazu führen, dass naive B- und T-Zellen bei einem Auftreten desselben Antigens in geringerem Maß aktiviert werden. Tatsächlich ist es möglich, durch die passive Übertragung von Antikörpern für ein bestimmtes Antigen auf einen noch nicht immunisierten Empfänger die Reaktionen naiver B-Zellen auf dasselbe Antigen zu hemmen. Diesen Effekt nutzt man in der Praxis aus, um eine Immunreaktion von Rh⁻-Müttern gegen einen Rh⁺-Fetus zu verhindern, die eine fetale Erythroblastose (hemolytic disease of the newborn) verursachen kann (Anhang I, Abschn. A.6). Injiziert man der Mutter Antikörper gegen Rh, bevor sie zum ersten Mal mit den roten Blutkörperchen ihres Kindes in Kontakt kommt, wird ihre Immunantwort unterdrückt. Wahrscheinlich liegen die Anti-Rhesus-Faktor-Antikörper (Anti-Rh-Antikörper) gegenüber dem Antigen im Überschuss vor, sodass nicht nur das Antigen beseitigt wird, sondern auch keine Immunkomplexe gebildet werden, die naive B-Zellen über die Fc-Rezeptoren stimulieren könnten. Reaktionen von B-Gedächtniszellen werden durch die Antikörper jedoch nicht blockiert. Daher muss man rechtzeitig untersuchen, ob bei einer Rh⁻-Mutter eine Primärreaktion zu befürchten ist, und anschließend die Mutter behandeln, bevor eine primäre Immunantwort eintritt. Aufgrund ihrer hohen Affinität für das Antigen und ihrer veränderten Anforderungen an die Signalgebung der B-Zell-Rezeptoren sind B-Gedächtniszellen viel empfindlicher für geringe Mengen an Antigenen, die von dem passiven Anti-Rh-Antikörper nicht ausreichend beseitigt werden. Weil in B-Gedächtniszellen selbst dann noch die Produktion von Antikörpern induziert werden kann, wenn sie mit schon vorhandenen Antikörpern konfrontiert wurden, zeigen selbst Personen, die bereits immun sind, unter Umständen sekundäre Antikörperantworten.

Diese Blockademechanismen erklären möglicherweise auch das Phänomen der Antigenerbsünde (original antigenic sin). Mit diesem Begriff versucht man zu beschreiben, dass manche Personen Antikörper häufig nur gegen Epitope jener Variante des Influenzavirus bilden, mit der sie zuerst in Kontakt gekommen sind – selbst wenn sie später mit Varianten infiziert werden, die zusätzliche stark immunogene Epitope aufweisen (Abb. 11.34). Die Antikörper gegen das erste Virus unterdrücken meist die Reaktionen naiver B-Zellen, die eine Spezifität für die neuen Epitope haben. Das kann für den Wirt sinnvoll und nützlich sein, weil er dann nur die B-Zellen einsetzt, die am schnellsten und effektivsten auf das Virus reagieren können. Dieses Reaktionsmuster wird erst dann aufgegeben, wenn der Betreffende von einem Influenzavirus infiziert wird, bei dem kein Epitop mit denen des Virus aus der ersten Infektion übereinstimmt. In diesem Fall binden keine bereits vorhandenen Antikörper an das Virus, sodass die naiven B-Zellen reagieren können.

Eine ähnliche Unterdrückung von Reaktionen der naiven T-Zellen durch antigenspezifische T-Gedächtniszellen zeigt sich bei Infektionen mit dem lymphocytären Choriomeningitisvirus (LCMV) der Maus oder beim Denguevirus des Menschen. Mäuse, die zum ersten Mal mit einem LCMV-Stamm infiziert wurden, reagierten auf weitere Infektionen mit einem anderen LCMV-Stamm dadurch, dass sich die CD8-T-Zellen vermehrten, die auf Antigene reagierten, welche für den ersten Stamm spezifisch waren. Diese Wirkung trat jedoch nicht ein, als man Reaktionen auf variable Antigenepitope von Ovalbumin im Zusammenhang mit wiederholten Infektionen durch das pathogene Bakterium Listeria monocytogenes untersuchte. Das deutet darauf hin, dass die Immunsuppression, die durch die Antigenerbsünde hervorgerufen wird, nicht bei allen Immunantworten auftritt.

Zusammenfassung

Der Immunschutz vor einer erneuten Infektion ist eine der wichtigsten Konsequenzen der adaptiven Immunität. Der immunologische Schutz basiert auf der Ausbildung einer Population von langlebigen B- und T-Gedächtniszellen. Diese antigenspezifischen Gedächtniszellen gehen aus Populationen von Lymphocyten hervor, die sich während der Primärinfektion stark vermehren und in größerer Zahl überleben als Zellen im Repertoire der naiven Lymphocyten. Sowohl ihr häufigeres Vorkommen als auch ihre Fähigkeit, auf eine erneute Stimulation durch dasselbe Antigen schnell reagieren zu können, tragen zum Immunschutz bei. Dieser lässt sich durch B- und T-Gedächtniszellen auf noch nicht immunisierte Empfänger übertragen. Gedächtnislymphocyten werden durch ihre Expression von Cytokinrezeptoren stabilisiert, beispielsweise für IL-7 und IL-15, die Überlebenssignale vermitteln. B-Gedächtniszellen sind daran zu erkennen, dass sich ihre Immunglobulingene aufgrund des Isotypwechsels und der somatischen Hypermutation verändert haben und sekundäre und weitere Immunantworten dadurch gekennzeichnet sind, dass die Affinität der Antikörper für ihr Antigen zunimmt. Die Entwicklung rezeptorspezifischer Reagenzien in Form von MHC-Tetrameren ermöglicht die direkte Analyse der Vermehrung und Differenzierung der T-Effektor- und T-Gedächtniszellen. Wir erkennen jetzt, dass das T-Zell-Gedächtnis komplex ist und dass T-Gedächtniszellen ziemlich heterogen sind: Es gibt die Untergruppen der zentralen Gedächtniszellen, Effektorgedächtniszellen und geweberesidenten Gedächtniszellen. CD8-T-Zellen können zwar ohne Unterstützung durch CD4-T-Zellen wirksame Primärantworten hervorrufen, aber es stellt sich immer mehr heraus, dass CD4-T-Zellen bei der Regulation des CD8-T-Zell-Gedächtnisses eine entscheidende Rolle spielen. Diese Fragestellungen sind zum Beispiel für die Entwicklung von wirksamen Impfstoffen gegen Krankheiten wie AIDS und den Erreger HIV von großer Bedeutung.

Kapitelzusammenfassung

Wirbeltiere wehren sich auf verschiedene Weise gegen eine Infektion mit Krankheitserregern. Die angeborenen Abwehrmechanismen setzen sofort ein und verhindern unter Umständen bereits die Infektion. Gelingt dies jedoch nicht, wird eine Reihe früher Reaktionen ausgelöst, mit deren Hilfe die Infektion so lange in Schach gehalten wird, bis eine erworbene Immunabwehr zum Tragen kommt. Diese ersten beiden Phasen der Immunantwort beruhen darauf, dass eine vorhandene Infektion von den nicht klonotypischen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt wird. In Abb. 11.35 sind noch einmal die Phasen zusammengestellt, die in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3 ausführlich charakterisiert wurden. Als Nächstes werden verschiedene spezialisierte Untergruppen von Immunzellen aktiv, die man als Zwischenstufen zwischen der angeborenen und der erworbenen Immunabwehr ansehen kann. Zu ihnen gehören die angeborenen lymphatischen Zellen (ILCs), die schnell auf Cytokine reagieren, welche von angeborenen Sensorzellen produziert werden. Diese Zwischenstufen tragen auch dazu bei, die CD4-T-Zell-Reaktion auf parallele Untergruppen der T-Effektorzellen zu verlagern. Dazu gehören auch die NK-Zellen, die zu Lymphknoten gelenkt werden können und IFN-γ produzieren, wodurch sie die T_H1-Reaktion fördern. Die dritte Phase einer Immunreaktion ist die adaptive Immunantwort (Abb. 11.35), die sich im peripheren lymphatischen Gewebe entwickelt, das für den jeweiligen Entzündungsherd zuständig ist. Bis zu ihrer Entwicklung dauert es einige Tage, da T- und B-Lymphocyten dafür ihrem spezifischen Antigen begegnen, sich vermehren und sich zu Effektorzellen differenzieren müssen. T-Zell-abhängige B-Zell-Reaktionen sind erst dann möglich, wenn antigenspezifische T-Zellen proliferieren und sich differenzieren konnten. Sobald eine adaptive Immunantwort stattgefunden hat, werden die Antikörper und T-Effektorzellen über den Kreislauf verteilt und in die infizierten Gewebe gelenkt. In der Regel wird die Infektion dadurch unter Kontrolle gebracht und das Pathogen in Schach gehalten oder zerstört. Mit welchen Effektormechanismen eine Infektion schließlich beseitigt wird, hängt vom jeweiligen Erregertyp ab. In den meisten Fällen sind es dieselben wie in den ersten Phasen der Immunabwehr, wobei sich nur der Erkennungsmechanismus ändert und selektiver wird (Abb. 11.35).

Eine wirksame adaptive Immunantwort führt zu einem Zustand der schützenden Immunität. Dieser umfasst das Vorhandensein von Effektorzellen und Molekülen, die bei der ersten Antwort erzeugt wurden, und ein immunologisches Gedächtnis. Das immunologische Gedächtnis zeigt sich in Form einer verbesserten Fähigkeit, auf Krankheitserreger zu reagieren, mit denen das Immunsystem bereits konfrontiert war und die erfolgreich beseitigt wurden. T- und B-Gedächtniszellen besitzen die Eigenschaft, dass sie das immunologische Gedächtnis auch auf ungeprägte („naive“) Empfänger übertragen können. Die Mechanismen, die das immunologische Gedächtnis aufrechterhalten, beruhen auf bestimmten Cytokinen, etwa IL-7 und IL-15, sowie auf homöostatischen Wechselwirkungen zwischen den T-Zell-Rezeptoren auf den Gedächtniszellen mit Selbst-MHC:Selbst-Peptid-Komplexen. Das künstliche Auslösen eines Immunschutzes durch eine Impfung, der auch ein immunologisches Gedächtnis beinhaltet, ist die bemerkenswerteste Anwendung der Immunologie in der Medizin. Inzwischen holt das Wissen darüber, wie ein solcher Immunschutz erreicht wird, gegenüber dem Erfolg in der Praxis auf. Wie wir jedoch in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_13 erfahren werden, erzeugen viele Krankheitserreger gar keine schützende Immunität, die das Pathogen vollständig beseitigt. Wir müssen also erst herausfinden, was das verhindert, bevor wir gegen diese Krankheitserreger wirksame Impfstoffe entwickeln können.

Aufgaben

11.1 Richtig oder falsch

Die Immunantwort ist ein dynamischer Prozess, der mit einer antigenunabhängigen Reaktion beginnt und konzentrierter und wirkungsvoller wird, sobald sie eine Antigenspezifität entwickelt. Sobald sich das adaptive Immunsystem entwickelt, ist eine einzige Art von Reaktion in der Lage, jeden Typ von Krankheitserreger zu beseitigen.

11.2 Multiple Choice

Welche Aussage trifft nicht zu?

• A.Die Produktion von IL-12 und IL-18 durch Makrophagen und dendritische Zellen löst die Sekretion von IFN-γ durch ILC1-Zellen aus, wodurch intrazelluläre Pathogene wirksamer abgetötet werden können.
• B.ILC3-Zellen werden durch thymusstromales Lymphopoetin (TSLP) aktiviert, das STAT5 aktiviert und die Produktion von IL-17 auslöst.
• C.Molekulare Muster, die üblicherweise bei Helminthen vorkommen, aktivieren die Produktion von IL-33 und IL-25, wodurch wiederum ILC2-Zellen aktiviert werden, die Schleimproduktion der Becherzellen und die Kontraktion der mucosalen glatten Muskulatur anzuregen.
• D.Von ILC3-Zellen erzeugtes IL-22 wirkt auf Epithelzellen, aktiviert deren Produktion von antimikrobiellen Peptiden und fördert die Verstärkung der Integrität von Barrieren.

11.3 Bitte zuordnen

Welches der folgenden Proteine hat welche Wirkung auf die Wanderung der T-Zellen?

A.	CXCR5 _____	i.	interagiert mit P- und E-Selektin, wird von aktivierten Endothelzellen exprimiert
B.	PSGL-1 _____	ii.	durch Bindung von CXCL13 werden TFH-Zellen in B-Zell-Follikel gelenkt
C.	FucT-VII _____	iii.	interagiert mit VCAM-1 und löst so die Extravasation der T-Effektorzellen aus
D.	VLA-4 _____	iv.	notwendig für die Produktion von P-und E-Selektin

11.4 Bitte ergänzen

Die Expression selektiver Adhäsionsmoleküle durch T-Effektorzellen trägt dazu bei, dass sie sich auf verschiedene Kompartimente verteilen. So induzieren beispielsweise T-Zellen, die in den GALT ihr Priming durchlaufen haben, die Expression des _______-Integrins, das an _______ bindet, welches wiederum von den Endothelzellen der Darmschleimhaut konstitutiv exprimiert wird. Diese T-Zellen exprimieren auch den Chemokinrezeptor _______, der T-Zellen über einen _______-Gradienten zur Lamina propria unterhalb des Dünndarmepithels lenkt. Diese Kompartimentierung ist nicht auf den Darm beschränkt, sondern kommt auch in anderen Organen vor, etwa in der Haut. So bindet beispielsweise die glykosylierte Form von PSGL-1, _______, an _______ auf Gefäßendothelien in der Haut.

11.5 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen über die Aktivierung der T_H1-Makrophagen trifft nicht zu?

• A.Der CD40-Ligand macht den Makrophagen für die Reaktion auf IFN-γ empfindlicher.
• B.LT-α kann den CD40-Liganden bei der Makrophagenaktivierung ersetzen.
• C.Aktivierte T_H1-Zellen wirken der TNFR1-Aktivierung entgegen.
• D.Makrophagen werden durch geringe Mengen an bakteriellem LPS für IFN-γ empfindlicher.

11.6 Kurze Antwort

Wie stimulieren M2-Makrophagen die Kollagenproduktion zur Unterstützung der Reparatur von Geweben?

11.7 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen trifft für Immunantworten vom Typ 3 nicht zu?

• A.Die primären angeborenen Effektorzellen sind die Neutrophilen, die von CXCL8 und CXCL2 rekrutiert werden und durch Einwirkung von G-CSF und GM-CSF eine erhöhte Produktionsrate haben.
• B.Im Zustand der Homöostase kommen die T_H17-Zellen fast ausschließlich in der Darmschleimhaut vor.
• C.IL-17 ist das zentrale Cytokin.
• D.Durch die Produktion von IL-22 werden die Erzeugung antimikrobieller Peptide, die Proliferation von Epithelzellen und das Ablösen der natürlichen Killerzellen angeregt.
• E.IL-23 löst die Festlegung von naiven CD4⁺-T-Zellen auf die T_H17-Linie aus.

11.8 Multiple Choice

Welcher der folgenden Krankheitserreger kann unabhängig von der Unterstützung durch T-Zellen eine starke CD8⁺-T-Zell-Reaktion auslösen?

• A.Streptococcus pneumoniae
• B.lymphocytäres Choriomeningitisvirus (LCMV)
• C.Listeria monocytogenes
• D.Staphylococcus aureus
• E.Salmonella
• F.Toxoplasma

11.9 Bitte ergänzen

Während einer Immunantwort auf einen Krankheitserreger exprimieren aktivierte T-Zellen _______, eine Komponente des hochaffinen IL-2-Rezeptors, und schalten die Expression der IL-17-Rezeptorkomponente _______ ab. Die aktivierten Zellen erzeugen auch verschiedene Isoformen der Tyrosinphosphatase _______, die von allen hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Die Effektorgedächtniszellen und zentralen Gedächtniszellen entwickeln sich und unterscheiden sich in der starken Expression von _______ bei Ersteren und _______ bei Letzteren. Das Überleben der CD4⁺- und CD8⁺-T-Gedächtniszellen hängt von _______ ab, wobei das Überleben der CD8⁺-T-Gedächtniszellen zusätzlich von _______ abhängig ist.

11.10 Richtig oder falsch

CD27 ist ein Markermolekül von naiven B-Zellen und von T-Gedächtniszellen.

11.11 Kurze Antwort

Wie kann die Aktivierung des Inflammasoms zum Auslösen von Typ-1- und Typ-3-Immunantworten beitragen, während Typ-2-Reaktionen abgeschwächt werden?

11.12 Bitte zuordnen

Welches Cytokin gehört zu welchem STAT-Faktor?

A.	IL-4 und IL-13 _____	i.	STAT3
B.	IL-12 _____	ii.	STAT4
C.	IL-23 _____	iii.	STAT5
D.	TSLP, IL-2 und IL-7 _____	iv.	STAT6

Literatur

Literatur zu den einzelnen Abschnitten

Abschnitt 11.1.1

• ■ Mandell, G., Bennett, J., and Dolin, R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edu. New York, Churchill Livingstone, 2000.

• ■ Zhang, S.Y., Jouanguy, E., Sancho-Shimizu, V., von Bernuth, H., Yang, K., Abel, L., Picard, C., Puel, A., and Casanova, J.L.: Human Toll-like receptor-dependent induction of interferons in protective immunity to viruses. Immunol. Rev. 2007, 220:225–236.

Abschnitt 11.1.2

• ■ Bernink, J., Mjösberg, J., and Spits, H.: Th1- and Th2-like subsets of innate lymphoid cells. Immunol. Rev. 2013, 252:133–138.

• ■ Fearon, D.T. and Locksley, R.M.: The instructive role of innate immunity in the acquired immune response. Science 1996, 272:50–53.

• ■ Gasteiger, G. and Rudensky, A.Y.: Interactions between innate and adaptive lymphocytes. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14:631–639.

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