Die humorale Immunantwort

Viele Krankheitserreger vermehren sich in den Extrazellularräumen des Körpers und sogar die intrazellulären Krankheitserreger verbreiten sich, indem sie sich durch die extrazellulären Flüssigkeiten bewegen. Die Extrazellularräume werden von der humoralen Immunantwort geschützt: Antikörper, die von B-Lymphocyten gebildet werden, zerstören die extrazellulären Mikroorganismen und deren Produkte und verhindern, dass sich intrazelluläre Infektionen ausbreiten. Wie bereits in Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Sec26 festgestellt, tragen Antikörper auf drei Weisen zur Immunität bei (Abb. 10.1): Neutralisierung, Opsonisierung und Komplementaktivierung. Antikörper können an Pathogene binden und dadurch verhindern, dass sie in Zellen eindringen und diese infizieren. Das bezeichnet man dann als Neutralisierung von Krankheitserregern. Antikörper binden auch an bakterielle Toxine und blockieren ihre Aktivität beziehungsweise verhindern, dass sie in Zellen eindringen. Antikörper ermöglichen eine Opsonisierung der Krankheitserreger und bewirken so deren Aufnahme durch Phagocytose, indem Fc-Rezeptoren an die konstanten Regionen (C-Regionen) der Antikörper binden. Schließlich können Antikörper, die an Pathogene gebunden sind, Proteine des klassischen Signalwegs des Komplementsystems aktivieren (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_2). Das kann die Opsonisierung verstärken, indem weitere Komplementproteine an die Oberfläche von Krankheitserregern binden. Das wiederum trägt dazu bei, phagocytotische Zellen zu Infektionsherden zu lenken und auch den membranangreifenden Komplex zu aktivieren, der bestimmte Mikroorganismen direkt töten kann, indem er Poren in deren Membranen bildet. Welcher Effektormechanismus letztendlich zum Tragen kommt, wird durch den Isotyp der schweren Kette des Antikörpers beeinflusst, der die Antikörperklasse festlegt (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_5#Sec17).

Im ersten Teil dieses Kapitels werden wir die Wechselwirkungen von naiven B-Zellen mit Antigenen und T-Helferzellen darstellen, die zur Aktivierung der B-Zellen und zur Bildung von Antikörpern führen. Einige Antigene von Mikroorganismen können die Antikörperproduktion ohne die Mitwirkung von T-Zellen auslösen, aber die Aktivierung naiver B-Zellen durch Antikörper erfordert normalerweise die Unterstützung durch follikuläre T-Helferzellen (T_FH-Zellen , Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec22). Die aktivierten B-Zellen differenzieren sich zu antikörperproduzierenden Plasmazellen und B-Gedächtniszellen. Die meisten Antikörperantworten unterliegen einem Prozess, den man als Affinitätsreifung bezeichnet. Dabei werden durch somatische Hypermutation der Gene der variablen Regionen (V-Regionen) Antikörper erzeugt, die eine größere Affinität für ihr Zielantigen besitzen. Wir befassen uns hier mit dem molekularen Mechanismus der somatischen Hypermutation und den immunologischen Auswirkungen, außerdem mit dem Isotypwechsel, durch den Antikörper verschiedener Klassen entstehen und die Antikörperantwort eine funktionelle Vielfalt entwickelt. Sowohl die Affinitätsreifung als auch der Isotypwechsel kommen nur bei B-Zellen vor und beide erfordern die Mitwirkung von T-Zellen. Im zweiten Teil des Kapitels wollen wir die Verteilung und die Funktionen der verschiedenen Antikörperklassen vorstellen, insbesondere für diejenigen Antikörper, die in den mucosalen Bereichen sezerniert werden. Im dritten Teil des Kapitels besprechen wir im Einzelnen, wie die Fc-Region der Antikörper verschiedene Effektormechanismen aktiviert, durch die Antikörper Infektionen in Schach halten und beseitigen. Wie bei der T-Zell-Antwort entsteht auch bei der humoralen Immunantwort ein immunologisches Gedächtnis (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_11).

Aktivierung von B-Zellen und Produktion von Antikörpern

Das Oberflächenimmunglobulin, das als B-Zell- Antigenrezeptor (BCR) dient, hat bei der Aktivierung der B-Zellen als Reaktion auf Krankheitserreger zwei Funktionen. Der BCR löst wie der T-Zell-Antigenrezeptor nach Bindung eines Antigens von einem Mikroorganismus eine Signalkaskade aus. Außerdem schleust der B-Zell-Rezeptor das Antigen in das Zellinnere, wo es prozessiert wird, sodass an MHC-Klasse-II-Moleküle gebundene Antigenpeptide zur B-Zell-Oberfläche zurückkehren. Antigenspezifische T-Helferzellen, die sich bereits als Reaktion auf dasselbe Pathogen differenziert haben, können dann diese Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe erkennen. Die T-Effektorzellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die die B-Zellen zur Proliferation und zur Differenzierung zu antikörpersezernierenden Zellen und B-Gedächtniszellen anregen. In einer Zwischenphase der Antikörperreaktion bilden sich Keimzentren (Abschn. 10.1.6), bevor dann langlebige Plasmazellen , die Antikörper produzieren, oder B-Gedächtniszellen entstehen. Einige mikrobielle Antigene können B-Zellen direkt, ohne Unterstützung von T-Zellen, aktivieren. Dadurch kann der Körper auf viele wichtige Erreger rasch reagieren. Die feine Abstimmung der Antikörperantworten, um die Affinität der Antikörper für das Antigen zu steigern, und der Wechsel zu den meisten Immunglobulinisotypen außer IgM hängen jedoch von der Wechselwirkung der antigenstimulierten B-Zellen mit T-Helferzellen und anderen Zellen in den peripheren Lymphorganen ab. Daher zeigen Antikörper, die nur durch mikrobielle Antigene induziert wurden, tendenziell eine geringere Affinität und eine geringere funktionelle Flexibilität als solche, die unter Mitwirkung von T-Zellen gebildet wurden.

Für die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene sind sowohl Signale des B-Zell-Rezeptors als auch Signale von T_FH-Zellen oder mikrobiellen Antigenen erforderlich

Wie wir in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_8 erfahren haben, sind für die Aktivierung naiver T-Zellen Signale des T-Zell-Rezeptors sowie costimulierende Signale von professionellen antigenpräsentierenden Zellen erforderlich. In ähnlicher Weise benötigen naive B-Zellen ebenfalls zusätzliche Signale, die entweder von T-Helferzellen oder in bestimmten Fällen auch aus Bestandteilen von Mikroorganismen stammen können (Abb. 10.2).

Proteinantigene sind allein nicht in der Lage, bei Tieren oder beim Menschen, die keine T-Zellen besitzen, eine Antikörperantwort auszulösen. Man bezeichnet diese auch als thymusabhängige Antigene (TD-Antigene ), denn sie erfordern eine antigenspezifische Unterstützung durch T-Zellen. Dabei handelt es sich um die T_FH-Zellen, die sich als nicht vollständig differenzierte T_H1-, T_H2- und T_H17-Zellen in den Lymphgeweben aufhalten. Damit eine B-Zelle von einer T-Zelle unterstützt wird, muss sie an ihrer Oberfläche ein Antigen präsentieren, und zwar in einer Form, die eine T-Zelle erkennen kann. Das ist der Fall, wenn das an ein Oberflächenimmunglobulin auf einer B-Zelle gebundene Antigen in die Zelle aufgenommen und dort abgebaut wird und als Peptide, die an MHC-Klasse-II-Moleküle gebunden sind, zur Oberfläche zurückkehrt (Abb. 10.2, erstes Bild). Wenn eine T_FH-Zelle den Peptid:MHC-Komplex erkennt, sendet sie der B-Zelle Signale, die das Überleben der B-Zelle begünstigen und ihre Proliferation anregen. Zu diesen Signalen gehört auch die Aktivierung von CD40 auf den B-Zellen, da die T_FH-Zellen den zugehörigen Liganden CD40L (CD154 ) exprimieren, sowie die Produktion verschiedener Cytokine durch die T_FH-Zellen, beispielsweise IL-21 (Abb. 10.3). Die CD40-Signale aktivieren den nichtkanonischen NFκB-Signalweg (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Sec28) und unterstützen das Überleben der B-Zelle durch die Aktivierung der Expression antiapoptotischer Moleküle wie Bcl-2. Die IL-21-Signale aktivieren STAT3 und steigern die zelluläre Proliferation und Differenzierung zu Plasmazellen und B-Gedächtniszellen. Zu den weiteren Cytokinen , welche die T_FH-Zellen exprimieren, gehören IL-6, TGF-β, IFN-γ und IL-4 . Sie liefern Signale, die den Typ des Antikörpers regulieren können, der produziert wird (Abschn. 10.1.12). Diese Cytokine werden auch von anderen differenzierten Untergruppen der Effektorzellen (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9) gebildet, wobei sich die T_FH-Zellen davon allerdings unterscheiden. So transkribieren T_FH-Zellen das IL-4-Gen mithilfe von regulatorischen Elementen, die von den Transkriptionsfaktoren GATA3 und STAT6 unabhängig sind, die die IL-4-Produktion von T_H2-Zellen stimulieren.

B-Zell-Reaktionen auf Proteinantigene hängen von der Unterstützung durch T-Zellen ab, aber es gibt einige Bestandteile von Mikroorganismen, die auch ohne T-Helferzellen die Antikörperproduktion anregen können. Diese mikrobiellen Antigene bezeichnet man als thymusunabhängige oder TI-Antigene (TI für thymus independent), da sie bei Individuen, die gar keine T-Zellen besitzen, Antikörperreaktionen auslösen. Solche Antigene sind häufig Moleküle mit umfangreichen repetitiven Strukturen, beispielsweise Polysaccharide aus bakteriellen Zellwänden, die die Antigenrezeptoren auf den B-Zellen quervernetzen können. In solchen Fällen kann über die direkte Erkennung einer allgemeinen mikrobiellen Komponente wie LPS durch die TLRs der B-Zelle ein zweites Signal erzeugt werden, das schließlich den NFκB-Signalweg (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3) aktiviert. Thymusunabhängige Antikörperreaktionen vermitteln einigen Schutz von extrazellulären Bakterien (siehe unten).

Die gekoppelte Antigenerkennung durch T- und B-Zellen fördert starke Antikörperreaktionen

Die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene auf den Oberflächen von Mikroorganismen kann durch die gleichzeitige Anlagerung von Komplementproteinen auf diesen Pathogenen erheblich stimuliert werden. Der B-Zell-Corezeptor-Komplex umfasst die Zelloberflächenproteine CD19 , CD21 und CD81 (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Fig27). Wenn CD21 (Komplementrezeptor 2, CR2) an die Komplementfragmente C3d und C3dg bindet, die an mikrobielle Oberflächen angelagert werden (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Sec16), gelangt CD21 in die Nähe des B-Zell-Rezeptors, der an die gleiche Oberfläche gebunden hat. CD21 und CD19 sind miteinander assoziiert und CD19 wird durch den aktivierten B-Zell-Rezeptor phosphoryliert. Dadurch wird die PI-3-Kinase rekrutiert, die dann mehrere nachgeschaltete Signalwege aktiviert, was die Proliferation, Differenzierung und Antikörperproduktion verstärkt (Abb. 10.2, Pfeil 1). Diese Wirkung lässt sich auf drastische Weise zeigen, indem man Mäuse mit dem experimentellen Antigen Hühnereiweißlysozym, das mit drei C3dg-Molekülen verknüpft ist, immunisiert. In diesem Fall muss die Dosis des modifizierten Lysozyms nur 1/10.000 der Dosis betragen, die von dem nichtmodifizierten Lysozym notwendig wäre, wenn man kein Adjuvans zusetzt.

Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen werden die beteiligten T-Zellen durch das gleiche Antigen aktiviert, das die B-Zellen erkennen. Das bezeichnet man als gekoppelte Erkennung . Allerdings unterscheidet sich das Peptid, das von der T_FH-Zelle erkannt wird, wahrscheinlich von dem Proteinepitop, das von der B-Zelle erkannt wird. Natürliche Antigene wie Viren und Bakterien enthalten eine Reihe von Proteinen und tragen sowohl Protein- als auch Kohlenhydratepitope. Damit es zu einer gekoppelten Erkennung kommen kann, muss das von der T-Zelle erkannte Peptid physikalisch mit dem Antigen verknüpft sein, das der B-Zell-Rezeptor erkennt. Die B-Zelle kann dann das zugehörige Peptid aufnehmen und der T-Zelle präsentieren. So nimmt eine B-Zelle, die ein Epitop auf einem viralen Hüllprotein erkennt, das vollständige Viruspartikel in sich auf. Die B-Zelle baut dann die verschiedenen Virusproteine zu Peptiden ab und präsentiert diese durch MHC-Klasse-II-Moleküle auf der Zelloberfläche. Die CD4-T-Zellen , die für solche viralen Peptide spezifisch sind, können bereits in einer früheren Phase der Infektion durch dendritische Zellen aktiviert worden sein und sich zu T_FH-Zellen differenziert haben. Sobald diese T_FH-Zellen von B-Zellen aktiviert werden, die ihr Antigen präsentieren, werden sie angeregt, den B-Zellen bestimmte Signale zu übermitteln, die diese wiederum dabei unterstützen, Antikörper gegen das virale Hüllprotein zu produzieren (Abb. 10.4).

Die gekoppelte Erkennung beruht auf der Konzentration des passenden Peptids bei der Präsentation durch MHC-Klasse-II-Moleküle auf der Zelloberfläche. B-Zellen, deren Rezeptor ein bestimmtes Antigen bindet, sind bei der Präsentation von Peptidfragmenten auf MHC-Klasse-II-Molekülen 10.000-mal effizienter als B-Zellen, die das Antigen nur mithilfe der Makropinocytose prozessieren. Die gekoppelte Erkennung wurde ursprünglich bei Untersuchungen zur Bildung von Antikörpern gegen Haptene entdeckt. Haptene sind kleine chemische Gruppen, die für sich allein keine Antikörperantwort hervorrufen (Anhang I, Abschn. A.1). Wenn sie jedoch an ein Trägerprotein gekoppelt sind, wirken sie immunogen (der Hapten-Carrier-Effekt ). Das hat zwei Ursachen. Das Protein kann mehrere Haptengruppen tragen, sodass nun B-Zell-Rezeptoren quervernetzt werden können. Auch T-Zellen, die gegen Peptide aus dem Trägerprotein aktiviert wurden, können sich zu T_FH-Zellen entwickeln und die Antikörperreaktion gegen das Hapten verstärken. Eine zufällige Kopplung von Hapten und Protein ist auch für die allergischen Reaktionen verantwortlich, die viele Menschen gegen das Antibiotikum Penicillin zeigen. Penicillin bildet zusammen mit Wirtsproteinen ein gekoppeltes Hapten, das eine Antikörperantwort stimulieren kann. Darüber werden wir in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_14 mehr erfahren.

Die gekoppelte Erkennung dient dazu, die Selbst-Toleranz aufrechtzuerhalten, da autoreaktive Antikörper nur dann entstehen, wenn autoreaktive T_FH-Zellen und autoreaktive B-Zellen gleichzeitig vorkommen (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_15). Bei der Entwicklung von Impfstoffen lässt sich die gekoppelte Erkennung nutzen, etwa für die Impfung von Kleinkindern gegen Haemophilus influenzae (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_16#Sec29).

B-Zellen, die Kontakt mit ihrem Antigen hatten, wandern in den sekundären lymphatischen Geweben an Grenzen zwischen B- und T-Zell-Zonen

Naive Lymphocyten, die für ein bestimmtes Antigen spezifisch sind, kommen immer nur in äußerst geringer Anzahl vor (weniger als 1:10.000). Die Wahrscheinlichkeit, dass eine T- und eine B-Zelle aufeinandertreffen, die die gleiche Antigenspezifität besitzen, sollte deshalb geringer sein als 1:10⁸, sodass es schon bemerkenswert ist, dass B-Zellen überhaupt mit T_FH-Zellen mit der gleichen Antigenspezifität interagieren können. Aus diesen Gründen erfordert die gekoppelte Erkennung , dass die Wanderung der aktivierten B- und T-Zellen zu den spezifischen Regionen innerhalb der Lymphgewebe durch ein Zusammenspiel von verschiedenen Gruppen von Liganden und Rezeptoren genau reguliert wird (Abb. 10.5).

Naive T-Zellen und B-Zellen exprimieren den Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1 (S1PR1 ), wodurch sie die peripheren lymphatischen Gewebe verlassen können (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec8). Vorher werden sie jedoch zurückgehalten und besetzen zwei abgegrenzte Bereiche, die T-Zell-Zonen beziehungsweise die primären Lymphfollikel (B-Zell-Zonen ) (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Fig18, Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Fig19, Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Fig20). Diese Zonen entwickeln sich aufgrund unterschiedlicher Expressionsmuster der Chemokinrezeptoren und der Chemokinproduktion. Naive T-Zellen exprimieren den Chemokinrezeptor CCR7 und sammeln sich in Bereichen an, wo dessen Liganden CCL19 und CCL21 von den Stromazellen und dendritischen Zellen stark exprimiert werden (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec4). Zirkulierende naive B-Zellen exprimieren CXCR5 und wenn sie in die Lymphgewebe einwandern, gelangen sie in die primären Lymphfollikel, wo das Chemokin CXCL13 in großer Menge vorkommt. Innerhalb des Follikels sezernieren die Stromazellen sowie ein spezialisierter Zelltyp, die follikulären dendritischen Zellen (FDCs), CXCL13. Die FDCs sind nichtphagocytotische Zellen nichthämatopoetischen Ursprungs, die viele lange Fortsätze besitzen. Sie halten mithilfe von Komplementrezeptoren Antigene an ihrer Zelloberfläche fest, sodass B-Zellen im Follikel damit in Kontakt treten können.

Sobald eine naive B-Zelle in den Follikel gelangt ist, trifft sie auf das lösliche Cytokin der TNF-Familie BAFF (B-Zell-aktivierender Faktor; eine andere Bezeichnung ist B-Lymphocyten-Stimulator , BLyS; Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_8#Sec9), das von FDCs, Stromazellen und dendritischen Zellen produziert wird und bei B-Zellen als Überlebensfaktor wirkt. BAFF kann seine Aktivität über drei Rezeptoren entfalten, aber seine wichtigste Funktion ist das Übermitteln von Überlebenssignalen durch den Rezeptor BAFF-R (Abb. 10.6). BAFF-R sendet seine Signale über TRAF3 aus (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec8) und aktiviert dadurch wie CD40 (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Fig31) den nichtkanonischen NFκB-Signalweg ; dabei wird wie bei den CD40-Signalen auch die Expression von Bcl-2 angeregt. Zwei weitere Rezeptoren für BAFF sind TACI (transmembrane activator und calcium modulator and cyclophilin ligand interactor) und BCMA (B-cell maturation antigen) , wobei BAFF für BCMA eine relativ geringe Affinität besitzt. TACI und BCMA binden auch das verwandte Cytokin APRIL (a proliferation-inducing ligand) und leiten ihre Signale über TRAF2, -5 und -6 weiter. Dadurch werden dann Signalwege für die B-Zellaktivierung ausgelöst.

Antigene aus Mikroorganismen und Viren werden über die afferente Lymphe in die Lymphknoten transportiert und gelangen über das Blut in die Milz. In den B-Zell-Follikeln sammeln sich opsonisierte Antigene , an die C3b oder C3dg gebunden haben, da sie von den Komplementrezeptoren CR1 und CR2 auf der Oberfläche der FDC-Zellen festgehalten werden. Opsonisierte partikelförmige Antigene können auch von spezialisierten Makrophagen aufgenommen werden, die sich im subkapsulären Sinus (SCS) der Lymphknoten und im Randsinus der Milz aufhalten; beide Regionen grenzen an die B-Zell-Follikel (Abb. 10.7). Diese Makrophagen halten anscheinend die Antigene an ihrer Oberfläche fest und nehmen sie nicht in sich auf, um sie abzubauen. Diese Antigene können nun von antigenspezifischen follikulären B-Zellen abgesucht und übernommen werden. B-Zellen mit jeder Antigenspezifität können über ihre Komplementrezeptoren von diesen Makrophagen Antigene übernehmen und innerhalb der Follikel transportieren. In der Milz wechseln B-Zellen der Randzonen zwischen diesen Regionen und den Follikeln hin und her. Dabei tragen sie Antigene, die in den Randzonen festgehalten wurden, um sie dann auf die follikulären dendritischen Zellen zu übertragen. SCS-Makrophagen können auch aktiv die Ausbreitung einer Infektion begrenzen. Bei Mäusen veranlasst eine Infektion dieser Makrophagen in den Lymphknoten durch das mit dem Tollwutvirus verwandte vesikuläre Stomatitisvirus (VSV) die Zellen, Interferone zu produzieren und plasmacytoide dendritische Zellen (pDCs) zu rekrutieren. Das von den pDCs produzierte Typ-I-Interferon begrenzt die weitere Ausbreitung der Viren, die sonst schließlich in das Zentralnervensystem vordringen könnten.

Nachdem eine naive follikuläre B-Zelle zum ersten Mal mit ihrem spezifischen Antigen in Kontakt getreten ist, das von einer FDC oder einem Makrophagen präsentiert wurde, positioniert sie sich innerhalb weniger Stunden in den äußeren Follikeln der Lymphgewebe, nahe den Stellen, an denen Antigene in die Lymphknoten oder die Milz gelangen. Diese Positionierung wird durch die Expression des Chemokinrezeptors EBI2 (GPR183) gesteuert, dessen Liganden Oxysterole wie 7α,25-Dihydroxycholesterin sind. Der genaue Ursprung dieser Liganden ist noch unbekannt, aber sie kommen in den äußeren follikulären und den interfollikulären Regionen in größeren Mengen vor. Nachdem die B-Zelle dort 6–24 h lang nach Antigenen gesucht hat, induziert die B-Zelle die Expression von CCR7. Dieser Rezeptor wirkt mit EBI2 zusammen, wodurch sich aktivierte B-Zellen entlang der Grenze zwischen B-Zell-Follikel und T-Zell-Zone verteilen, wo CCL21 exprimiert wird.

Während einer Immunantwort werden T-Zellen innerhalb der T-Zell-Zonen von dendritischen Zellen aktiviert. Sobald naive T-Zellen aktiviert werden, proliferieren einige und differenzieren sich zu Effektorzellen, verringern die Expression von S1P1 und verlassen das Lymphgewebe. Andere jedoch beginnen CXCR5 zu exprimieren und wandern an die Grenze zum B-Zell-Follikel. Dort können die T-Zellen mit B-Zellen in Kontakt treten, die von derselben Immunantwort aktiviert wurden. Dadurch vergrößert sich die Wahrscheinlichkeit, dass sie verknüpfte Antigene erkennen, die von den aktivierten B-Zellen präsentiert werden, welche erst kurze Zeit vorher in diese Region gelangt sind (Abb. 10.5).

T-Zellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die B-Zellen aktivieren, die wiederum die Entwicklung der T_FH-Zellen fördern

Sobald T_FH-Zellen mit einem aktivierenden Peptid in Kontakt treten, das von B-Zellen präsentiert wird, reagieren die T_FH-Zellen, indem sie Rezeptoren und Cytokine exprimieren, die wiederum B-Zellen aktivieren. Wie bereits erwähnt, aktiviert die induzierte Expression von CD40L auf T_FH-Zellen CD40 auf B-Zellen, wodurch das Überleben der B-Zellen gesteigert wird. Außerdem wird die Expression costimulierender Moleküle von den B-Zellen angeregt, insbesondere solchen aus der B7-Familie. Aktivierte T-Zellen exprimieren auch den CD30-Ligand en (CD30L), der an den Rezeptor CD30 bindet, der wiederum von den B-Zellen exprimiert wird. Dies fördert die Aktivierung der B-Zellen. Mäuse, die CD30 nicht exprimieren, zeigen eine geringere Proliferation aktivierter B-Zellen in den Lymphfollikeln und schwächere sekundäre humorale Reaktionen als normale Mäuse. T_FH-Zellen exprimieren auch verschiedene Cytokine, die die Proliferation der B-Zellen regulieren. Das betrifft vor allem IL-21 , das T_FH-Zellen bereits in einer frühen Phase der Immunantwort produzieren. Es aktiviert in den B-Zellen den Transkriptionsfaktor STAT3 , der die Proliferation und Differenzierung fördert. IL-21 zeigt auch eine ähnliche autokrine Wirkung auf die T_FH-Zellen. In einer späteren Phase der Antikörperreaktion produzieren die T_FH-Zellen andere Cytokine, beispielsweise IL-4 und IFN-γ, die für die übrigen Untergruppen der T-Helferzellen charakteristisch sind (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9). Diese wirken sich auf die B-Zell-Differenzierung aus, insbesondere auf den Isotypwechsel (siehe unten).

Die Fähigkeit der T_FH-Zellen, den B-Zellen diese Signale erfolgreich zu übermitteln, ist abhängig von einem intensiven Kontakt zwischen diesen Zellen. Spezifische Adhäsionsmoleküle, darunter mehrere Rezeptoren der Ig-Superfamilie, die zur SLAM-Familie (Familie der signalübertragenden Lymphocytenaktivierungsmoleküle) gehören und die Kontakte zwischen den Zellen verlängern und stabilisieren. Sowohl T_FH- als auch B-Zellen exprimieren SLAM (CD150 ), CD84 und Ly108 , die die Zelladhäsion durch homotypische Bindungswechselwirkungen verstärken (Abb. 10.8). Die cytoplasmatischen Regionen dieser Rezeptoren der SLAM-Familie interagieren alle mit dem Adaptorprotein SAP (SLAM-assoziiertes Protein), das von den T_FH-Zellen stark exprimiert wird und für die zeitliche Verlängerung des Kontakts zwischen den Zellen, der von diesen Rezeptoren vermittelt wird, notwendig ist. Das SAP-Gen ist beim X-gekoppelten lymphoproliferativen Syndrom (XLP-Syndrom ) inaktiviert, das mit einer lymphoproliferativen Störung der T- und NK-Zellen und mit einem Defekt der Antikörperproduktion einhergeht. Ursache dafür sind die fehlenden Wechselwirkungen zwischen T_FH- und B-Zellen in den Keimzentren (siehe unten). Die regulierte Wanderung der aktivierten B- und T_FH-Zellen in die gleiche Region der peripheren lymphatischen Organe vergrößert die Wahrscheinlichkeit, dass es zu einer gekoppelten Erkennung kommt und die B-Zellen bei ihrer Differenzierung unterstützt werden. Antigenstimulierte B-Zellen, die nicht mit T-Zellen interagieren können, die das gleiche Antigen erkennen, sterben innerhalb von 24 h ab.

Diese erste Wechselwirkung zwischen T- und B-Zellen vermittelt den B-Zellen nicht nur eine wichtige Unterstützung, sondern beeinflusst auch die Differenzierung der T-Zellen aufgrund der Signale, die die B-Zelle liefert. Aktivierte B-Zellen exprimieren ICOSL , das zur B7-Familie der costimulierenden Moleküle gehört und als Ligand von ICOS (induzierbares costimulierendes Protein) fungiert, welches von T-Zellen exprimiert wird. Diese Wechselwirkung zwischen T- und B-Zellen, die durch die gekoppelte Erkennung entsteht, aktiviert in den T-Zellen die Signalgebung durch ICOS. Dies ist wiederum für die weitere Differenzierung der T_FH-Zellen von Bedeutung (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Sec26) und führt zur Induktion der Transkriptionsfaktoren Bcl-6 und c-Maf . Diese Transkriptionsfaktoren sind für die SAP-Produktion und für den dadurch stabilisierten Kontakt zwischen B- und T_FH-Zellen erforderlich.

Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu antikörperfreisetzenden Plasmablasten und Plasmazellen

Nach ihrem ersten Kontakt wandern die B-Zellen , die von den T-Zellen Unterstützung erhalten haben, von der Follikelgrenze weg und setzen ihre Proliferation und Differenzierung fort. Zwei bis drei Tage nach der Aktivierung beginnen die B-Zellen damit, die Expression von CCR7 zu verringern und die Expression von EBI2 zu erhöhen (Abb. 10.5). Die geringere Expression von CCR7 führt dazu, dass sich die B-Zellen von der Grenze zur T-Zell-Zone entfernen: EBI2 lenkt die Zellen in den Lymphknoten zurück in die interfollikulären Regionen und in den subkapsulären Sinus oder in der Milz in die Brückenkanäle zwischen der T-Zell-Zone und der roten Pulpa. Hier bilden dann einige B-Zellen eine neue Aggregation von sich differenzierenden B-Zellen, den Primärfokus . In den Lymphknoten befindet sich dieser in den Marksträngen, wo die Lymphe den Knoten verlässt. In der Milz sind in der roten Pulpa extrafollikuläre Fokusse erkennbar. Primärfokusse treten etwa fünf Tage nach Beginn einer Infektion oder Immunisierung mit einem Antigen, mit dem es vorher noch keinen Kontakt gab, in Erscheinung.

Im Primärfokus proliferieren die B-Zellen mehrere Tage lang; dies ist die erste Phase der primären humoralen Immunantwort . Einige dieser proliferierenden B-Zellen differenzieren sich im Primärfokus zu antikörperproduzierenden Plasmablasten . Nicht alle B-Zellen, die durch die erste Wechselwirkung mit T_FH-Zellen aktiviert wurden, wandern in den Primärfokus. Einige bewegen sich in die Lymphfollikel, wo sie sich schließlich zu Plasmazellen differenzieren können (siehe unten). Plasmablasten sind Zellen, die damit begonnen haben, Antikörper zu sezernieren, sich aber weiterhin teilen und viele Merkmale von aktivierten B-Zellen exprimieren, sodass sie mit T-Zellen in Wechselwirkung treten können. Nach einigen weiteren Tagen hören die Plasmablasten im Primärfokus auf sich zu teilen und sterben sogar möglicherweise ab. In der Folge entwickeln sich langlebige Plasmazellen, die in das Knochenmark einwandern, wo sie die Antikörperproduktion fortsetzen. Da die langlebigen Plasmazellen erst lange Zeit nach Auflösung des Primärfokus entstehen, gehen sie wahrscheinlich nicht direkt aus den Plasmablasten im Primärfokus hervor, sondern vielmehr aus B-Zellen, die in die Keimzentrumsreaktion eingetreten sind.

Die Eigenschaften von ruhenden B-Zellen, Plasmablasten und Plasmazellen sind in Abb. 10.9 dargestellt. Die Differenzierung einer B-Zelle in eine Plasmazelle geht einher mit vielen morphologischen Veränderungen. Diese entsprechen der Vorprägung zur Produktion großer Mengen an sezernierten Antikörpern, die bis zu 20 % aller Proteine ausmachen können, die von einer Plasmazelle synthetisiert werden. Plasmablasten und Plasmazellen verfügen über einen auffälligen perinucleären Golgi-Apparat und ein ausgeprägtes endoplasmatisches Reticulum, das viele Immunglobulinmoleküle enthält, die synthetisiert und zur Freisetzung in das Lumen des endoplasmatischen Reticulums exportiert wurden. Plasmablasten zeigen eine relativ große Zahl von B-Zell-Rezeptoren an ihrer Oberfläche, während Plasmazellen davon viel weniger besitzen. Diese geringe Menge an Oberflächenimmunglobulinen bei den Plasmazellen kann auch in dieser Phase physiologisch noch von Bedeutung sein, da ihr Überleben anscheinend teilweise von ihrer Fähigkeit abhängt, weiterhin Antigene binden zu können. Plasmablasten exprimieren noch costimulierende B7-Moleküle und MHC-Klasse-II-Moleküle. Dennoch liefern T-Zellen auch jetzt noch wichtige Signale für die Differenzierung und das Überleben der Plasmazellen, etwa IL-6 und den CD40-Liganden.

Neuere Befunde deuten darauf hin, dass selbst ein niedriges Expressionsniveau von MHC-Klasse-II-Molekülen auf Plasmazellen ausreicht, den T_FH-Zellen das kognate Antigen zu präsentieren. Außerdem wird dadurch die Produktion von IL-21 und die Expression von Bcl-6 unterdrückt, sodass hier ein Rückkopplungsmechanismus vorhanden ist, der die fortbestehenden B-Zell-Reaktionen reguliert. Einige Plasmazellen überleben nach ihrer vollständigen Differenzierung nur wenige Tage bis Wochen, andere hingegen sind sehr langlebig und damit für das Fortbestehen der Antikörperreaktionen verantwortlich.

Die zweite Phase der primären B-Zell-Immunantwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellen zu den Follikeln wandern, dort proliferieren und Keimzentren bilden

Nicht alle B-Zellen, die von T_FH-Zellen aktiviert wurden, wandern in die äußeren Follikelregionen und bilden dort schließlich einen Primärfokus . Einige bewegen sich stattdessen zusammen mit ihren assoziierten T-Zellen zu einem primären Lymphfollikel (Abb. 10.10), wo sie weiterhin proliferieren und schließlich ein Keimzentrum bilden. Follikel mit Keimzentren bezeichnet man auch als sekundäre Lymphfollikel . Die Verringerung der EBI2-Expression durch die B-Zellen begünstigt anscheinend die Bildung von Keimzentren. Bei Mäusen, deren B-Zellen EBI2 nicht exprimieren, bleiben die aktivierten B-Zellen in der Nähe der Grenze zur T-Zell-Zone und sie können auch Keimzentren bilden, aber es entstehen weniger Plasmablasten.

Die Keimzentren bestehen vor allem aus proliferierenden B-Zellen, aber antigenspezifische T-Zellen machen etwa 10 % der Lymphocyten in den Keimzentren aus. Sie sind für die Unterstützung der B-Zellen unverzichtbar. Das Keimzentrum ist eine Region mit aktiver Zellteilung, die sich im primären Lymphfollikel in einer Umgebung aus ruhenden B-Zellen bildet. Die proliferierenden B-Zellen des Keimzentrums verdrängen die ruhenden B-Zellen an die Peripherie des Follikels, wo sie um die beiden unterschiedlichen Bereiche der aktivierten B-Zellen – die helle Zone und die dunkle Zone – eine Mantelzone aus ruhenden B-Zellen bilden (Abb. 10.11, links). Das Keimzentrum nimmt mit dem Fortschreiten der Immunantwort an Größe zu, schrumpft dann wieder und verschwindet schließlich, sobald die Infektion beseitigt wurde. Keimzentren bestehen nach dem ersten Antigenkontakt drei bis vier Wochen.

Die Primärfokus- und das Keimzentrumsreaktion unterscheiden sich in der Art der Antikörper, die beide produzieren. Plasmablasten , die B-Zellen der Keimzentren und die frühen B-Gedächtniszellen treten innerhalb der ersten vier bis fünf Tage einer Immunantwort in Erscheinung. Die Plasmablasten in den Primärfokussen sezernieren zuerst Antikörper des IgM-Isotyps, die in der Übergangsphase einen gewissen Schutz bieten. Im Gegensatz dazu durchlaufen die B-Zellen der Keimzentrumsreaktion mehrere Prozesse, durch die Antikörper entstehen, die für die Beseitigung einer Infektion wirksamer sind. Zu diesen Prozessen gehört die somatische Hypermutation , die die V-Regionen der Immunglobulingene verändert (siehe unten). Dadurch wird die Affininitätsreifung ermöglicht, bei der die mutierten B-Zellen überleben, die für ihr Antigen eine hohe Affinität besitzen. Darüber hinaus ermöglicht der Isotypwechsel den selektierten B-Zellen, Antikörper mit verschiedenen Effektorfunktionen zu exprimieren. Diese B-Zellen differenzieren sich entweder zu Plasmazellen, die im letzten Abschnitt der Immunantwort Antikörper mit höherer Affinität und einem geänderten Isotyp sezernieren, oder sie werden zu B-Gedächtniszellen (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_11).

Die B-Zellen in den Keimzentren teilen sich schnell, etwa alle 6–8 h. Zuerst exprimieren diese schnell proliferierenden B-Zellen, die man als Centroblasten bezeichnet, die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5, verringern jedoch die Expression von Oberflächenimmunglobulinen deutlich, insbesondere von IgD. Centroblasten proliferieren in der dunklen Zone des Keimzentrums, die aufgrund des dicht gepackten Erscheinungsbildes so bezeichnet wird (Abb. 10.12). Die Stromazellen in der dunklen Zone produzieren CXCL12 (SDF-1), einen Liganden von CXCR4, der dafür sorgt, dass die Centroblasten in dieser Region bleiben. Mit voranschreitender Zeit verringern einige Centroblasten ihre Teilungsrate und treten in die Wachstumsphase ein, wobei sie in der G₂/M-Phase des Zellzyklus stehen bleiben. Sie verringern die Expression von CXCR4 und beginnen, größere Mengen an Oberflächenimmunglobulin zu produzieren. Diese B-Zellen bezeichnet man auch als Centrocyten . Durch das Ausschalten von CXCR4 können sich die Centrocyten in die helle Zone bewegen. Diese weniger dicht gepackte Region enthält eine große Zahl von FDC-Zellen, die das Chemokin CXCL13 (BLC), einen Liganden von CXCR5, produzieren (Abb. 10.11, rechts). Die B-Zellen proliferieren in der hellen Zone, aber in einem geringeren Maß als in der dunklen Zone.

Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufen eine somatische Hypermutation der V-Region und Zellen werden selektiert, bei denen Mutationen die Affinität für ein Antigen verbessert haben

Durch die somatische Hypermutation werden Mutationen eingeführt, die irgendwo im Immunglobulin eine oder einige wenige Aminosäuren verändern, sodass eng verwandte B-Zell-Klone entstehen, die sich in der Antigenspezifität und der Affinität geringfügig voneinander unterscheiden (Abb. 10.13). Diese Mutationen in den V-Genen werden von dem Enzym aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID ) erzeugt, das nur von B-Zellen in den Keimzentren exprimiert wird. Bevor wir uns mit dem enzymatischen Mechanismus der AID beschäftigen, wollen wir erst einmal einen allgemeinen Überblick dieses Prozesses vermitteln, bei dem zufällige Mutationen die Affinität der Antikörper verbessern können.

Die Gene der V- Region der Immunglobuline sammeln Mutationen mit einer Rate an, die bei etwa einem veränderten Basenpaar pro 10³ bp (Basenpaare) und Zellteilung liegt. Die Mutationsrate der übrigen zellulären DNA ist deutlich geringer: etwa ein verändertes Basenpaar pro 10¹⁰ bp und Zellteilung. Die somatische Hypermutation beeinflusst auch DNA-Regionen, die das umgelagerte V-Gen flankieren, weitet sich aber generell nicht auf Exons der C-Region aus. Da jede V-Region von etwa 360 bp codiert wird und sich etwa drei von vier Basenveränderungen auf die codierte Aminosäure auswirken, kommt es bei jeder Teilung einer B-Zelle mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % zu einer Mutation im Rezeptor.

Die Punktmutationen sammeln sich schrittweise an, während die Nachkommen jeder B-Zelle im Keimzentrum proliferieren und B-Zell-Klone bilden (Abb. 10.14). Ein veränderter Rezeptor kann sich auf die Fähigkeit der B-Zelle auswirken, ein Antigen zu binden, und bestimmt so das weitere Schicksal der B-Zelle im Keimzentrum. Die meisten Mutationen wirken sich negativ auf die Fähigkeit des B-Zell-Rezeptors aus, das ursprüngliche Antigen zu binden, indem entweder die korrekte Faltung des Immunglobulinmoleküls verhindert wird oder die Bindung des Antigens an die komplementaritätsbestimmenden Regionen blockiert ist. Schädliche Mutationen, die konservierte Gerüstregionen betreffen (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_4#Fig7) und die grundlegende Immunglobulinstruktur modifizieren, sind ebenfalls möglich. Zellen, die solche schädlichen Mutationen tragen, werden beim Vorgang der negativen Selektion durch Apoptose getötet, entweder weil sie keinen funktionsfähigen B-Zell-Rezeptor mehr produzieren oder weil sie anders als ihre B-Zell-„Verwandten“ kein Antigen mehr aufnehmen können (Abb. 10.15). Die Keimzentren enthalten zahlreiche apoptotische B-Zellen , die aber schnell von Makrophagen aufgenommen werden. Dabei entstehen die auffälligen Makrophagen mit anfärbbarem Zellkörper , deren Cytoplasma dunkel anfärbbare Zellkernreste enthält. Da es in den Gerüstregionen relativ selten zu einer Veränderung von Aminosäuren kommt, zeigt sich daran die negative Selektion von Zellen, bei denen einer der vielen Aminosäurereste mutiert wurde, der für die Faltung der V-Region des Immunglobulins essenziell ist. Dieser Vorgang verhindert, dass sich die schnell teilenden B-Zellen so sehr vermehren, dass sie die Lymphgewebe überschwemmen.

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Seltener kommt es zu Mutationen, die die Affinität des B-Zell-Rezeptors für sein Antigen verbessern. Zellen mit diesen Mutationen werden selektiv vermehrt (Abb. 10.15), weil die Zellen, die Rezeptoren mit solchen Mutationen exprimieren, im Vergleich zu niedrig affinen Zellen eine erhöhte Überlebensrate aufweisen. Die positive Selektion wird daran deutlich, dass sich in den komplementaritätsbestimmenden Regionen (CDRs), die die Spezifität und Affinität des Antikörpers bestimmen, Veränderungen von Aminosäuren häufen (Abb. 10.14). Diesen Vorgang besprechen wir im nächsten Abschnitt. Die Selektion auf eine stärkere Bindung des Antigens bewirkt, dass sich die Nucleotidveränderungen, die die Aminosäuresequenz und damit die Struktur ändern, tendenziell auf die CDRs der V-Region-Gene der Immunglobuline konzentrieren. Stille oder neutrale Mutationen, die die Aminosäuresequenz und die Proteinstruktur nicht modifizieren, sind hingegen in der gesamten V-Region verstreut.

Bei der positiven Selektion von B-Zellen in den Keimzentren kommt es zu Kontakten mit T_FH-Zellen und zu CD40-Signalen

Die Selektion von B-Zellen mit einer verbesserten Affinität für das Antigen erfolgt in kleinen Schritten. Ursprünglich hat man bei Experimenten in vitro entdeckt, dass ruhende B-Zellen überleben können, wenn man ihre B-Zell-Rezeptoren quervernetzt und gleichzeitig an der B-Zell-Oberfläche mit CD40 interagiert. In vivo stammen diese Signale vom Antigen beziehungsweise von den T_FH-Zellen. Vor Kurzem ließen sich einige Einzelheiten der Selektion in den Keimzentren aufklären, indem man mithilfe der Zwei-Photonen-Mikroskopie in vivo zeigen konnte, dass die positive Selektion einer B-Zelle darauf beruht, dass die B-Zelle Antigene aufnehmen und Signale von T_FH-Zellen empfangen kann. Man nimmt an, dass die somatische Hypermutation in den Centroblasten der dunklen Zone stattfindet. Sobald ein Centroblast seine Proliferationsrate verringert und sich zu einem Centrocyten entwickelt, erhöht er die Anzahl der B-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche und wandert in die helle Zone, wo sich zahlreiche FDC-Zellen befinden. Das Antigen kann auf den FDC-Zellen festgehalten und für lange Zeit in Form von Immunkomplexen gebunden werden (Abb. 10.16 und Abb. 10.17). Die Fähigkeit eines Centrocyten, ein Antigen zu binden, bestimmt, wie gut er in Konkurrenz mit anderen klonal verwandten Centrocyten, die andere Mutationen tragen, Antigene aufnehmen kann. Centrocyten, deren Rezeptoren das Antigen besser binden, können mehr Peptide mit ihren MHC-Klasse-II-Molekülen auf der Oberfläche festhalten und präsentieren. In den Keimzentren erkennen T_FH-Zellen diese Peptide und werden wie zuvor aktiviert, an die B-Zelle Signale zu übermitteln, die deren Überleben fördern. Centrocyten, deren Mutationen die Antigenaffinität verringern, nehmen weniger Antigene auf und erhalten deshalb schwächere Überlebenssignale von den T_FH-Zellen. Erfolgreiche B-Zellen exprimieren wieder CXCR4 und kehren in die dunkle Zone zurück, wo sie weitere Teilungsrunden durchlaufen, sodass sie wieder zu Centroblasten werden. B-Zellen der Keimzentren, die von den FDC-Zellen nicht genügend Antigen aufnehmen können, um mit T_FH-Zellen zu interagieren, werden apoptotisch und gehen zugrunde. Diese B-Zell-Wanderung innerhalb des Keimzentrums bezeichnet man als zyklischen Wiedereintritt (Abb. 10.11, rechts). Auf diese Weise werden während der Affinitätsreifung (Abschn. 10.1.6) Affinität und Spezifität der B-Zellen ständig optimiert. Der Selektionsprozess kann dabei sehr konsequent sein: Zwar können durchaus 50–100 Zellen ein Keimzentrum anlegen, aber die meisten von ihnen haben keine Nachkommen. Hat das Keimzentrum seine maximale Größe erreicht, besteht es normalerweise nur aus den Nachkommen von einigen wenigen B-Zellen.

In den Keimzentren interagieren T_FH- und B-Zellen, wobei sie Signale übermitteln, die für beide Zelltypen von Bedeutung sind (Abschn. 10.1.4). Mäuse, die ICOS nicht exprimieren, können keine Keimzentrumsreaktion entwickeln und zeigen nur geringe Antikörperreaktionen mit Isotypwechsel, da die T_FH-Funktion fehlt. Bei den B-Zellen werden die CD40-Signale von CD40L auf den T_FH-Zellen ausgelöst. Dadurch wird die Expression des „Überlebensmoleküls“ Bcl-X_L (das mit Bcl-2 verwandt ist) erhöht. Zu diesen Wechselwirkungen gehören auch Signale von Rezeptoren der SLAM-Familie über das Adaptorprotein SAP (siehe oben). Durch Zwei-Photonen-Mikroskopie von Lebendgewebe ließ sich zeigen, dass bei Mäusen, denen der SLAM-Rezeptor CD84 fehlt, in den Keimzentren weniger Konjugate zwischen T- und B-Zellen auftreten und die humorale Immunantwort verringert ist.

Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) führt in Gene, die von B-Zellen transkribiert werden, Mutationen ein

Bis hier haben wir die zellulären Vorgänge besprochen, die bei der somatischen Hypermutation und der Affinitätsreifung eine Rolle spielen, und wollen uns nun den Einzelheiten des Mutationsmechanismus zuwenden. Das Enzym ist sowohl an der somatischen Hypermutation als auch an der Rekombination beim Isotypwechsel beteiligt. Mäuse, die AID nicht exprimieren, weisen Defekte in beiden Prozessen auf. Menschen, deren AID-Gen Mutationen enthält, die das Enzym inaktivieren, leiden an einem AID-Defekt (acvtivation-induced cytidine deaminase deficiency), bei dem weder die somatische Hypermutation noch ein Isotypwechsel erfolgen. Bei dieser Erkrankung werden vor allem IgM-Antikörper produziert und die Affinitätsreifung bleibt aus. Dieses Syndrom bezeichnet man als Hyper-IgM-Immunschwäche Typ 2 (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_13).

Die AID ist mit Enzymen verwandt, die bei der Produktion von Vorstufen für die RNA- und DNA-Synthese Cytosin durch Desaminierung in Uracil umwandeln. Am engsten verwandt ist APOBEC1 (apoplipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide 1), ein Enzym für das RNA-Editing, das Cytosin innerhalb von RNA desaminiert. Die AID wirkt bei der Diversifikation der Antikörpergene auf Cytosinbasen in der DNA des Immunglobulinlocus ein. Sobald die AID Cytidinreste in den V-Regionen der Immunglobuline desaminiert, wird die somatische Hypermutation in Gang gesetzt. Wenn Cytidinreste in den Switch-Regionen desaminiert werden, dann beginnt damit die Klassenwechselrekombination.

Die AID kann Cytidinreste in einzelsträngiger, nicht aber in doppelsträngiger DNA desaminieren (Abb. 10.18). Damit die AID ihre Aktivität entfalten kann, müssen die Zielgene des Enzyms vorübergehend entspiralisiert werden. Da die AID nur von B-Zellen in den Keimzentren exprimiert wird, wirkt sie auch nur in diesen Zellen auf die Immunglobulingene, und zwar auf die aktiv transkribierten umgelagerten Gene der V-Regionen, wo die RNA-Polymerase vorübergehend einzelsträngige DNA-Abschnitte erzeugt. Die somatische Hypermutation findet nicht an Loci statt, die nicht aktiv transkribiert werden. Umgelagerte V_H- und V_L-Gene werden sogar dann mutiert, wenn sie eine unproduktive Umlagerung hervorbringen und nicht als Protein exprimiert werden; sie müssen allerdings transkribiert werden. In B-Zellen können außer den Immunglobulingenen auch einige andere aktiv transkribierte Gene von diesen somatischen Mutationen betroffen sein, allerdings in weit geringerem Ausmaß.

Reaktionswege der Fehlpaarungs- und Basenreparatur tragen nach der initialen AID-Aktivität zur somatischen Hypermutation bei

Durch die Uridinreste, die die AID in der DNA erzeugt, wird die DNA auf zweifache Weise geschädigt. Zum einen gibt es in normaler DNA kein Uridin , zum anderen ist dadurch mit dem Guanosinnucleosid im komplementären DNA-Strang eine Fehlpaarung entstanden. Das Vorhandensein von Uridin in der DNA kann verschiedene Mechanismen der DNA-Reparatur aktivieren – beispielsweise die Fehlpaarungsreparatur oder die Basenexzisionsreparatur – die die DNA-Sequenz weiter verändern. Die verschiedenen Reparaturmechanismen führen zu unterschiedlichen Ergebnissen (Abb. 10.19). Bei der Fehlpaarungsreparatur wird das Vorhandensein von Uridin von den Proteinen MSH2 und MSH6 (MSH2/6) erkannt. Sie rekrutieren Nucleasen, die das Uridinnucleotid zusammen mit mehreren benachbarten Nucleotiden aus dem geschädigten DNA-Strang entfernen. Daran schließt sich das Auffüllen der entstandenen Lücke durch eine DNA-Polymerase an. Anders als bei allen anderen Zelltypen ist diese DNA-Polymerase fehleranfällig und neigt dazu, in angrenzenden A-T-Paaren Mutationen einzuführen.

Die ersten Schritte der Basenexzisionsreparatur sind in Abb. 10.20 dargestellt. Bei diesem Reaktionsweg entfernt die Uracil-DNA-Glykosylase (UNG) die Uracilbase aus dem Uridin, sodass eine abasische Stelle entsteht. Wenn keine weiteren Modifikationen stattfinden, kann bei der nächsten Runde der DNA-Replikation hier an der gegenüberliegenden DNA-Position ein beliebiges Nucleotid eingefügt werden, sodass eine Mutation entsteht. An die UNG-Reaktion kann sich jedoch noch die Reaktion der apurinischen/apyrimidinischen Endonuclease 1 (APE1 ) anschließen, die den abasischen Rest entfernt und an der DNA-Stelle, wo sich ursprünglich das Cytidin befand, einen Einzelstrangbruch (nick) erzeugt. Die Reparatur dieses Einzelstrangbruchs , die über einen Doppelstrangbruch erfolgt, kann zu einer Genkonversion führen. Diese gibt es jedoch bei der Diversifikation der Immunglobulingene von Mäusen und Menschen nicht, sie ist aber bei einigen anderen Säugern und bei den Vögeln von Bedeutung.

Bei der somatischen Hypermutation kommt es sowohl zu einer Veränderung der ursprünglichen Cytidine durch die AID als auch zu einer Veränderung in der Nähe befindlicher Nichtcytidinnucleotide. Wenn die Uracil-DNA-Glykosylase die zuerst erzeugte U-G-Fehlpaarung erkennt, erzeugt das Enzym in der DNA eine abasische Stelle (Abb. 10.19). Wenn es an dieser Stelle zu keinen weiteren Modifikationen kommt, wird die DNA ohne Basenpaarung mit dem Matrizenstrang von einer Familie von fehleranfälligen Transläsions-DNA-Polymerasen repliziert, die normalerweise umfangreiche DNA-Schäden reparieren, etwa nach Einwirkung von ultraviolettem Licht. Diese Polymerasen können gegenüber der abasischen Stelle ein beliebiges Nucleotid in den neuen DNA-Strang einbauen. Nach einer weiteren Runde der DNA-Replikation kann das zu einer stabilen Mutation an der Stelle des ursprünglichen C-G-Paares führen.

Bei der Fehlpaarungsreparatur wird diese Stelle nur in den B-Zellen von fehleranfälligen DNA-Polymerasen repariert, nicht jedoch in anderen Zelltypen, bei denen genauer arbeitende DNA-Polymerasen den intakten Matrizenstrang vorlagengetreu kopieren. Individuen mit einem Defekt in der Transläsionspolymerase Polη zeigen in ihren hypermutierten V-Regionen der Immunglobuline im Verhältnis weniger Mutationen in A-T-Paaren als normal, nicht jedoch in C-G-Paaren. Das deutet darauf hin, dass die Polη die Reparaturpolymerase dieses Weges der somatischen Hypermutation ist. Betroffene leiden an einer bestimmten Form von Xeroderma pigmentosum , die darauf zurückzuführen ist, dass die Zellen DNA-Schäden, die durch UV-Licht hervorgerufen werden, nicht reparieren können.

Die AID löst den Isotypwechsel aus, bei dem im Verlauf der Immunantwort das gleiche zusammengesetzte V_H-Exon mit verschiedenen C_H-Genen verknüpft wird

Alle Nachkommen einer bestimmten B-Zelle, die bei einer Immunantwort aktiviert wird, exprimieren das gleiche V_H-Gen, das während der Entwicklung im Knochenmark erzeugt wurde, wobei das Gen durch somatische Hypermutation modifiziert worden sein kann. Andererseits können die Nachkommen der B-Zelle mehrere unterschiedliche Isotypen der C-Region exprimieren, während die Zellen im Verlauf der Immunantwort heranreifen und proliferieren. Die ersten Antigenrezeptoren, die von den B-Zellen produziert werden, sind IgM und IgD, und der erste Antikörper, der bei einer Immunantwort erzeugt wird, ist immer IgM . In einer späteren Phase der Immunantwort kann die gleiche zusammengesetzte V-Region in IgG-, IgA- oder IgE-Antikörpern exprimiert werden. Dies bezeichnet man als Isotypwechsel oder Klassenwechsel . Anders als bei der Expression von IgD kommt es hier zu einer irreversiblen Rekombination der DNA. Der Vorgang wird im Verlauf der Immunantwort durch externe Signale stimuliert, etwa durch Cytokine, die von T_FH-Zellen freigesetzt werden.

Der Wechsel von IgM zu anderen Immunglobulinklassen tritt nur ein, nachdem B-Zellen durch Antigene stimuliert wurden. Dabei kommt es zu einer Klassenwechselrekombination . Das ist eine Form von nichthomologer DNA-Rekombination, die über Abschnitte mit repetitiven DNA-Sequenzen (Switch-Regionen ) erfolgt. Diese Regionen liegen im Intron zwischen den J_H-Gen-Segmenten und dem C_μ-Gen sowie an entsprechenden Stellen stromaufwärts der Gene für alle anderen Isotypen der schweren Kette, mit Ausnahme des δ-Gens, für dessen Expression keine DNA-Rekombination notwendig ist (Abb. 10.21, erstes Bild). Wenn eine B-Zelle von der gemeinsamen Expression von IgM und IgD zur Expression eines anderen Isotyps wechselt, kommt es zur DNA-Rekombination zwischen S_μ- und der S-Region, die unmittelbar stromaufwärts des neuen konstanten Gens liegt. Bei einer solchen Rekombination werden die codierenden C_μ-Regionen und die gesamte DNA zwischen C_μ und der S-Region, die von der Rekombination betroffen ist, entfernt. In Abb. 10.21 ist der Wechsel von C_μ nach C_ε bei der Maus dargestellt. Alle Klassenwechselrekombinationen können Gene hervorbringen, die ein funktionsfähiges Protein codieren, da die Switch-Sequenzen in Introns liegen und daher keine Leserasterverschiebungen verursachen.

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Das Enzym AID löst die Klassenwechselrekombination aus und wirkt nur auf DNA-Regionen ein, die gerade transkribiert werden. Bestimmte Eigenschaften der Switch-Region -Sequenzen unterstützen die Zugänglichkeit für die AID während der Transkription. Jede Switch-Region besteht aus vielen Wiederholungen eines G-reichen Sequenzelements auf dem Nichtmatrizenstrang. So umfasst beispielsweise S_μ 150 Wiederholungen der Sequenz (GAGCT)_n(GGGGGT), wobei n normalerweise gleich drei ist, aber einen Wert von bis zu sieben annehmen kann. Die Sequenzen der übrigen Switch-Regionen (S_γ, S_α und S_ε) unterscheiden sich in der genauen Sequenz, aber alle enthalten Wiederholungen von GAGCT- und GGGGGT-Sequenzen. Anscheinend wird die RNA-Polymerase bei ihrer Wanderung entlang dieses hochrepetitiven Sequenzabschnitts ab und zu angehalten, die sogenannte Polymeraseverzögerung (polymerase stalling). Ursache dafür sind möglicherweise blasenförmige Strukturen, die R-Schleifen . Diese bilden sich, wenn die transkribierte RNA den Nichtmatrizenstrang der DNA-Doppelhelix verdrängt (Abb. 10.21, drittes Bild), da hier in einem Strang viele G-Reste aufeinanderfolgen.

Die Verzögerung der RNA-Polymerase ist anscheinend eng mit der Rekrutierung der AID zu den spezifischen Switch-Regionen gekoppelt. Das RNA-Exosom , ein Komplex aus mehreren Untereinheiten zur Prozessierung und zum Abbau von RNA, assoziiert mit AID und lagert sich an transkribierte Switch-Regionen. Das Protein Spt5 bindet außerdem an die angehaltene RNA-Polymerase. Beides ist erforderlich, damit die AID Doppelstrangbrüche erzeugen kann. Neuere Befunde deuten darauf hin, dass die AID durch einen zusätzlichen Mechanismus selektiv zur transkribierten Switch-Region gelenkt wird. Nachdem die RNA-Polymerase die Transkription einer RNA-Matrize abgeschlossen hat, wird das Intron herausgespleißt, das die Switch-Region enthält. Diese RNA wird prozessiert, sodass eine G-Quadruplex-Struktur entsteht, die auf der G-reichen repetitiven Sequenz der Switch-Region basiert (Abb. 10.22). Diese G-Quadruplex-Struktur besitzt eine zweifache Funktion, zum einen bindet sie an die AID und zum anderen lagert sich sich aufgrund der Sequenzkomplementarität an die Switch-Region, von der sie transkribiert wurde. So lenkt die Struktur die AID zur zugehörigen Switch-Region, wo bestimmte palindromische Sequenzen, beispielsweise AGCT, geeignete Substrate für die AID sind, sodass das Enzym gleichzeitig auf beide Stränge einwirken kann. Dadurch zeigt die G-Quadruplex-Struktur eine ähnliche Funktionsweise wie die synthetischen Guide-RNAs, die die Cas9-Endonuclease zu spezifischen genomischen Regionen lenken (Anhang I, Abschn. A.35).

Nach der Erzeugung von Doppelstrangbrüchen in den Switch-Regionen führen generell vorhandene zelluläre Reparaturmechanismen an diesen Bruchstellen zu nichthomologen Rekombinationen zwischen den Switch-Regionen, sodass es zu einem Isotypwechsel kommt (Abb. 10.21, viertes und fünftes Bild). Die zu verbindenden Enden werden durch die Zusammenlagerung der repetitiven Sequenzen, die in den verschiedenen Switch-Regionen übereinstimmen, zusammengebracht. Durch die Wiederverknüpfung der DNA-Enden wird dann die gesamte DNA zwischen den beiden Switch-Regionen herausgeschnitten und es kommt an der Verknüpfungsstelle zur Bildung einer chimären Region. Bei einem Verlust der AID-Aktivität ist der Isotypwechsel vollständig blockiert. UNG-Defekte führen hingegen bei Mäusen und Menschen zu einer gravierenden Störung des Isotypwechsels, was darauf hinweist, dass AID und UNG bei der Erzeugung der DNA-Bruchstellen nacheinander aktiv sind. Die DNA-Enden werden wahrscheinlich durch die klassische Verknüpfung nichthomologer Enden (wie bei der V(D)J-Rekombination), beziehungsweise durch einen noch kaum bekannten alternativen Mechanismus, miteinander verbunden. Bei der Erkrankung Ataxia teleangiectatica , die durch Mutationen in der Kinase ATM , einem DNA-Reparaturprotein der DNA-PKcs-Familie, entsteht, ist der Isotypwechsel manchmal ebenfalls gestört. Die Funktion der ATM beim Isotypwechsel ist jedoch noch unbekannt.

Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen steuern von T_FH-Zellen produzierte Cytokine die Auswahl des Isotyps beim Klassenwechsel

Da wir nun den allgemeinen Mechanismus kennen, der die DNA-Rekombination beim Isotypwechsel kontrolliert, lässt sich erklären, wie während einer Immunantwort eine bestimmte schwere Kette ausgewählt wird. Diese Auswahl des Isotyps bestimmt letztendlich die Effektorfunktion von Antikörpern, und diese Funktion wird zu einem großen Teil von Cytokinen kontrolliert, die bei der Keimzentrumsreaktion von T_FH-Zellen produziert werden.

Wie oben besprochen, sind die Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und T_FH-Zellen in den Keimzentren für die Durchführung eines Isotypwechsels essenziell. Die notwendigen Wechselwirkungen erfolgen durch das Zusammenspiel von CD40 auf den B-Zellen und dem CD40-Liganden auf aktivierten T-Helferzellen. Ein genetischer Defekt des CD40-Liganden verringert das Auftreten von Isotypwechseln erheblich und im Plasma kommen anormal große Mengen an IgM vor. Diese Erkrankung bezeichnet man als Hyper-IgM-Syndrom . Menschen mit diesem Defekt besitzen nur IgM-Antikörper und weisen eine gravierende humorale Immunschwäche auf, die mit wiederholten Infektionen durch verbreitete pathogene Bakterien einhergeht. Bei einem Hyper-IgM-Syndrom wird wahrscheinlich ein großer Teil des IgM durch thymusunabhängige Antigene auf den Krankheitserregern ausgelöst, die bei diesen Patienten eine chronische Infektion verursachen. Menschen mit einem Defekt des CD40-Liganden können dennoch als Reaktion auf thymusabhängige Antigene IgM produzieren. Das deutet darauf hin, dass Wechselwirkungen zwischen CD40L und CD40 für die Etablierung einer anhaltenden Antikörperreaktion mit Isotypwechsel und Affinitätsreifung die größte Bedeutung besitzen und nicht die erste Aktivierung der B-Zellen.

Die Auswahl einer bestimmten C-Region für die Klassenwechselrekombination erfolgt nicht zufällig, sondern wird von Cytokinen reguliert, die die T_FH-Zellen und auch andere Zellen während einer Immunantwort produzieren. Unterschiedliche Cytokine begünstigen unterschiedliche Isotypen beim Klassenwechsel (Abb. 10.23). Cytokine induzieren den Isotypwechsel teilweise dadurch, dass sie die Produktion bestimmter RNA-Transkripte über die Switch-Regionen anregen, die an der 5′-Seite jedes C-Gen-Segments der schweren Kette liegen. Wenn aktivierte B-Zellen beispielsweise mit IL-4 in Kontakt kommen, ist ein oder zwei Tage vor dem Isotypwechsel eine Transkription feststellbar, die von Promotoren stromaufwärts der Switch-Regionen von C_γ1 und C_ε ausgeht. Dadurch ist es möglich, dass der Wechsel an einem dieser beiden C-Gene der schweren Kette stattfindet, wobei in jeder B-Zelle in einem Keimzentrum der Wechsel nur an einer Stelle erfolgt. In dem Beispiel für einen Isotypwechsel in Abb. 10.21 führt die Transkription der S_ε-Region, die durch die Umlagerung zwischen der C_μ- und C_ε-Region möglich wird, zur Bildung von Antikörpern des Isotyps IgE . Das liegt daran, dass IL-4 den Transkriptionsfaktor STAT6 aktiviert, der die Transkription am Iε-Promotor stromaufwärts der S_ε-Region in Gang setzt. Andere Cytokine aktivieren andere Promotoren, die sich stromaufwärts anderer Switch-Regionen befindet, sodass andere Antikörperisotypen gebildet werden. T_FH-Zellen produzieren auch IL-21, das den Wechsel zu IgG1 und IgG3 unterstützt. Der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-)β induziert den Wechsel zu IgG2b (C_γ2b) und IgA (C_α). IL-5 fördert den Wechsel zu IgA und das Interferon IFN-γ induziert den Wechsel zu IgG2a und IgG3.

B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion überleben, differenzieren sich schließlich entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen

Sobald B-Zellen die Affinitätsreifung und den Isotypwechsel durchlaufen haben, verlassen einige die helle Zone und beginnen, sich zu Plasmazellen zu differenzieren, die große Mengen an Antikörpern produzieren. In B-Zellen hemmen die Transkriptionsfaktoren Pax-5 und Bcl-6 die Expression von Transkriptionsfaktoren, die für die Differenzierung zu Plasmazellen notwendig sind. Wenn aber die B-Zellen mit der Differenzierung beginnen, werden sowohl Pax5 als auch Bcl-6 herunterreguliert. Der Transkriptionsfaktor IRF4 induziert dann die Expression des Transkriptionsrepressors BLIMP-1 , der in den B-Zellen die Gene abschaltet, die für die B-Zell-Proliferation, den Isotypwechsel und die Affinitätsreifung benötigt werden. B-Zellen, bei denen BLIMP-1 induziert wird, entwickeln sich zu Plasmazellen. Sie hören auf zu proliferieren, steigern die Synthese und Sekretion von Immunglobulinen und verändern die Eigenschaften ihrer Zelloberfläche. Plasmazellen regulieren CXCR5 herunter sowie CXCR4 und die α₄:β₁-Integrine herauf. So können sie die Keimzentren verlassen und zu den peripheren Geweben wandern.

Einige Plasmazellen , die aus Keimzentren in den Lymphknoten oder der Milz stammen, wandern in das Knochenmark, wo sich eine Untergruppe über einen längeren Zeitraum hinweg aufhält. Andere wandern hingegen in die Markstränge der Lymphknoten oder der roten Pulpa in der Milz. B-Zellen, die in Keimzentren der mucosalen Gewebe aktiviert wurden und nun vor allem Isotypwechsel zu IgA durchführen, bleiben im mucosalen System. In den Plasmazellen wird eine Spleißvariante von XBP1 (X-Box bindendes Protein 1 ) exprimiert, die deren sekretorische Kapazität reguliert. Plasmazellen im Knochenmark erhalten Signale von Stromazellen, die für ihr Überleben notwendig sind, und ihre Lebensdauer kann sehr lang sein. Plasmazellen in den Marksträngen und in der roten Pulpa sind hingegen nicht so langlebig. Plasmazellen, die das Knochenmark erfolgreich besiedeln, benötigen ebenfalls XBP1. Die Plasmazellen im Knochenmark produzieren über einen langen Zeitraum Antikörper mit hoher Affinität und Isotypwechsel.

Andere B-Zellen der Keimzentren differenzieren sich zu B-Gedächtniszellen . Das sind langlebige Nachkommen von Zellen, die einmal von einem Antigen stimuliert wurden und sich in den Keimzentren vermehrt haben. Sie teilen sich, wenn überhaupt, sehr langsam. Sie produzieren Oberflächenimmunglobuline, aber keine oder nur wenige Antikörper. Da die Vorläufer einiger B-Gedächtniszellen aus der Keimzentrumsreaktion hervorgehen, können sie die genetischen Veränderungen vererben, die dort stattfinden, etwa die somatische Hypermutation und die Genumlagerung aufgrund des Isotypwechsels. Die Signale, die festlegen, welchen Differenzierungsweg eine B-Zelle einschlägt, werden zurzeit erforscht. Wir werden uns mit den B-Gedächtniszellen noch einmal kurz in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_11 beschäftigen.

Bei einigen Antigenen ist keine Unterstützung durch T-Zellen notwendig, um B-Zell-Reaktionen auszulösen

Menschen und Mäuse mit einem Defekt der T-Zellen können gegen thymusunabhängige TI-Antigene (TI für thymus independent), die bereits in Abschn. 10.1.1 vorgestellt wurden, Antikörper produzieren. Zu diesen Antigenen gehören bestimmte bakterielle Polysaccharide, polymere Proteine und Lipopolysaccharide, die naive B-Zellen ohne die Unterstützung durch T-Zellen stimulieren können. Diese bakteriellen Nichtproteinprodukte können keine klassischen T-Zell-Reaktionen hervorrufen, sondern sie induzieren bei normalen Individuen Antikörperreaktionen. Darüber hinaus gibt es TI-Antigene, die nicht aus Bakterien stammen. Dazu gehören Mitogene und Lektine aus Pflanzen, virale Antigene und Superantigene, sowie einige Antigene von Parasiten.

Thymusunabhängige Antigene lassen sich in die zwei Gruppen TI-1 und TI-2 einteilen, die B-Zellen auf unterschiedliche Weise aktivieren. Die TI-1-Antigene besitzen eine Aktivität, die die B-Zellen ohne Unterstützung von T-Zellen zur Teilung anregen kann. Wir wissen nun, dass TI-1-Antigene Moleküle enthalten, die bei den meisten B-Zellen, unabhängig von deren Antigenspezifität, die Proliferation und Differenzierung auslösen. Das bezeichnet man als polyklonale Aktivierung (Abb. 10.24, oben). TI-1-Antigene bezeichnet man deshalb häufig als B-Zell-Mitogene (ein Mitogen ist eine Substanz, die Zellen zur Mitose anregt). So gehören beispielsweise sowohl LPS als auch bakterielle DNA zu den TI-1-Antigenen, da sie die Toll-like-Rezeptoren (TLRs) aktivieren, die von den B-Zellen exprimiert werden (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec6), und als Mitogen wirken. Bei Mäusen exprimieren naive B-Zellen die meisten TLRs konstitutiv, beim Menschen jedoch exprimieren naive B-Zellen von den meisten TLRs keine großen Mengen, bevor sie nicht von ihrem B-Zell-Rezeptor stimuliert werden. Sobald also eine B-Zelle über ihren B-Zell-Rezeptor von einem Antigen stimuliert wurde, exprimiert sie wahrscheinlich mehrere TLRs und kann auf TLR-Liganden reagieren, die zusammen mit den Antigenen auftreten. Wenn also B-Zellen mit Konzentrationen von TI-1-Antigenen in Kontakt kommen, die 10³–10⁵-mal geringer sind als für die polyklonale Aktivierung notwendig wäre, werden nur die B-Zellen aktiviert, deren B-Zell-Rezeptoren die TI-1-Antigene spezifisch binden. Bei diesen niedrigen Konzentrationen können die Mengen von TI-1-Antigenen, die für eine B-Zell-Aktivierung ausreichen, nur durch die spezifische Bindung auf der Zelloberfläche konzentriert werden (Abb. 10.24, unten). Die B-Zell-Reaktionen auf TI-1-Antigene in den frühen Phasen einer Infektion können für die Abwehr bestimmter extrazellulärer Krankheitserreger von Bedeutung sein, aber nicht alle führen zur Affinitätsreifung oder zur Bildung von B-Gedächtniszellen; beides würde die Mitwirkung von T-Zellen erfordern.

Die zweite Gruppe von thymusunabhängigen Antigenen (TI-2-Antigene ) umfasst Moleküle, die umfangreiche repetitive Strukturen aufweisen, beispielsweise Polysaccharide aus Bakterienkapseln. Diese besitzen keine eigene B-Zell-stimulierende Aktivität. Während TI-1-Antigene sowohl unreife als auch reife B-Zellen aktivieren können, aktivieren TI-2-Antigene nur reife B-Zellen. Unreife B-Zellen werden hingegen inaktiviert, wenn sie auf repetitive Epitope treffen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_8#Sec7). Kleinkinder und Kinder bis zu einem Alter von fünf Jahren können gegen Polysaccharidantigene keine vollständig wirksamen Antikörperreaktionen entwickeln, was wahrscheinlich daran liegt, dass ihre B-Zellen größtenteils noch unreif sind.

Verschiedene TI-2-Antigene rufen Reaktionen hervor, die vor allem von den B-Zellen der Randzonen ausgehen, einer Untergruppe nichtzirkulierender B-Zellen , die die Grenze der weißen Pulpa auskleiden, außerdem von den B1-Zellen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_8#Sec10). Zum Zeitpunkt der Geburt gibt es nur wenige B-Zellen der Randzonen, sie vermehren sich aber mit dem Alter. Deshalb sind sie wahrscheinlich für die meisten physiologischen TI-2-Reaktionen verantwortlich, deren Wirksamkeit mit dem Alter zunimmt. TI-2-Antigene führen wahrscheinlich zu einer gleichzeitigen Quervernetzung einer ausreichenden Anzahl von B-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche einer antigenspezifischen reifen B-Zelle (Abb. 10.25, links). Dendritische Zellen und Makrophagen können für die Aktivierung von B-Zellen durch TI-2-Antigene costimulierende Signale liefern. Eines dieser costimulierenden Signale ist der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF), den dendritische Zellen sezernieren können und der mit dem Rezeptor TACI auf der B-Zelle interagiert (Abb. 10.25, rechts). Die Dichte der TI-2-Epitope ist dabei von entscheidender Bedeutung; eine besonders starke Quervernetzung der B-Zell-Rezeptoren führt zu reifen, aber anergischen (nichtreaktiven) B-Zellen. Bei unreifen B-Zellen reicht hingegen die Dichte der Rezeptoren für eine Aktivierung nicht aus.

Eine wichtige Gruppe von TI-2-Antigenen entsteht bei einer Infektion mit verkapselten Bakterien . Viele der verbreiteten extrazellulären pathogenen Bakterien sind von einer Polysaccharidkapsel umgeben, die es ihnen ermöglicht, der Aufnahme durch Phagocyten zu widerstehen. Diese Bakterien entkommen nicht nur der direkten Zerstörung durch Phagocyten, sondern verhindern auch die Stimulation von T-Zell-Reaktionen gegen bakterielle Peptide, die von Makrophagen präsentiert werden. IgM-Antikörper gegen Polysaccharide aus solchen Kapseln, die unabhängig von einer peptidspezifischen Unterstützung durch T-Zellen schnell produziert werden, hüllen diese Bakterien ein und fördern so deren Aufnahme und Zerstörung durch Phagocyten in einer frühen Infektionsphase.

Nicht alle Antikörper gegen bakterielle Polysaccharide werden genau nach dem TI-2-Mechanismus produziert. Wir haben bereits die Bedeutung von Antikörpern gegen das Kapselpolysaccharid von Haemophilus influenzae Typ b für die schützende Immunität gegen dieses Bakterium erwähnt. Die Immunschwächekrankheit Wiskott-Aldrich-Syndrom wird durch einen Defekt von T-Zellen hervorgerufen, der dazu führt, dass ihre Wechselwirkung mit B-Zellen gestört ist (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_13). Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom zeigen nur schwache Reaktionen auf Proteinantigene, können aber auch, was nicht unbedingt zu erwarten ist, keine IgM- und IgG-Antikörper gegen Polysaccharidantigene hervorbringen. So sind sie für Infektionen mit verkapselten Bakterien wie H. influenzae hochgradig anfällig. Die Unfähigkeit, IgM zu produzieren, liegt wahrscheinlich teilweise daran, dass die Entwicklung der Randzonen in der Milz stark eingeschränkt ist. Sie enthält die B-Zellen, die für die Produktion eines großen Teils der „natürlichen“ IgM-Antikörper gegen ubiquitäre Kohlenhydratantigene zuständig sind. IgM - und IgG-Antikörper, die durch TI-2-Antigene induziert werden, bilden demnach wahrscheinlich bei vielen Infektionen durch Bakterien einen wichtigen Bestandteil der humoralen Immunantwort. Und beim Menschen hängt anscheinend die Produktion von Antikörpern mit Isotypwechsel, die gegen TI-2-Antigene gerichtet sind, zu einem gewissen Grad von der Unterstützung durch T-Zellen ab.

Zu den TI-Reaktionen gehört wahrscheinlich neben der IgM-Produktion auch ein Isotypwechsel zu bestimmten anderen Antikörperklassen, etwa zu IgG3 bei Mäusen. Das ist wahrscheinlich ein Ergebnis der Unterstützung durch dendritische Zellen (Abb. 10.25, rechts), die Cytokine wie BAFF freisetzen und an proliferierende Plasmablasten membrangebundene Signale übermitteln, wenn sie auf TI-Antigene reagieren. Die unterschiedlichen Merkmale der thymusabhängigen sowie der TI-1- und TI-2-Antikörperreaktionen sind in Abb. 10.26 zusammengefasst.

Zusammenfassung

Bei vielen Antigenen muss zur Aktivierung einer B-Zelle das Antigen vom B-Zell-Oberflächenimmunglobulin, dem B-Zell-Rezeptor, gebunden werden und die B-Zelle muss mit antigenspezifischen T-Helferzellen interagieren. Die T-Helferzellen erkennen Peptidfragmente aus dem Antigen, das die B-Zelle aufgenommen hat und als Peptid:MHC-Klasse-II-Komplex präsentiert. Follikuläre T-Helferzellen stimulieren die B-Zellen durch Wechselwirkungen in den Keimzentren, bei denen der CD40-Ligand auf der T-Zelle an CD40 auf der B-Zelle bindet, sowie durch die Freisetzung von Cytokinen, beispielsweise IL-21. Aktivierte B-Zellen exprimieren auch Moleküle wie ICOSL, die T-Zellen stimulieren können. Zur ersten Wechselwirkung zwischen B- und T-Zellen kommt es an der Grenze zwischen der B- und der T-Zell-Zone des sekundären Lymphgewebes, wohin antigenaktivierte T-Helferzellen und B-Zellen als Reaktion auf Chemokine wandern. Weitere Wechselwirkungen zwischen T- und B-Zellen finden nach der Wanderung in die B-Zell-Zone oder den Follikel und nach der Bildung eines Keimzentrums statt.

Im Keimzentrum induzieren die T-Zellen eine Phase starker B-Zell-Proliferation und steuern die Differenzierung der sich klonal vermehrenden B-Zellen zu antikörpersezernierenden Plasmazellen oder B-Gedächtniszellen. Die von B-Zellen exprimierten Immunglobulingene werden während der Keimzentrumsreaktion durch somatische Hypermutation und Isotypwechsel diversifiziert. Auslöser dafür ist die Reaktion der aktivierungsinduzierten Cytidin-Desaminase (AID). Im Gegensatz zur V(D)J-Rekombination treten diese Prozesse nur in B-Zellen auf. Durch die somatische Hypermutation wird die V-Region diversifiziert. Dabei werden Punktmutationen eingeführt, die im weiteren Verlauf der Immunantwort für eine größere Affinität gegenüber dem Antigen selektiert werden. Ein Isotypwechsel beeinflusst die V-Region nicht, erhöht aber die funktionelle Diversität der Immunglobuline, indem die C_μ-Region im Immunglobulingen, deren Expression zuerst erfolgt, durch eine andere C-Region ersetzt wird, sodass IgG-, IgA- oder IgE-Antikörper gebildet werden können. Durch den Isotypwechsel entstehen Antikörper mit derselben Antigenspezifität, aber mit einer geänderten Effektorfunktion. Der Wechsel zu einem anderen Antikörperisotyp wird von Cytokinen reguliert, die von T-Helferzellen freigesetzt werden. Einige Nichtproteinantigene stimulieren B-Zellen auch ohne gekoppelte Erkennung durch peptidspezifische T-Helferzellen. Die Reaktionen auf diese thymusunabhängigen Antigene bewirken nur einen begrenzten Klassenwechsel und führen nicht zur Bildung von B-Gedächtniszellen. Solche Reaktionen spielen jedoch eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von Erregern, deren Oberflächenantigene keine peptidspezifische T-Zell-Antwort hervorrufen können.

Verteilung und Funktionen der Immunglobulinisotypen

Extrazelluläre Krankheitserreger können an fast alle Stellen im Körper gelangen. Die Antikörper müssen daher ebenso weit verteilt sein, um sie bekämpfen zu können. Die Ausbreitung der meisten Antikörpertypen erfolgt per Diffusion ausgehend von ihrem Syntheseort. Damit sie jedoch die Epitheloberflächen durchqueren können, welche die Mucosa von Organen wie der Lunge oder des Darms auskleiden, sind spezielle Transportmechanismen erforderlich. Der Isotyp der schweren Kette eines Antikörpers kann entweder die Diffusion des Antikörpers einschränken oder die Wechselwirkung mit spezifischen Transportmolekülen bewirken, die Antikörper durch die Epithelien bringen. In diesem Teil des Kapitels werden wir diese Mechanismen und die Antikörperklassen beschreiben, die dadurch in die Körperkompartimente gelangen können, wo ihre jeweiligen Effektorfunktionen benötigt werden. Dabei beschränken wir uns auf die Schutzfunktionen von Antikörpern, die sich allein aus ihrer Bindung an Pathogene ergeben. Im letzten Teil des Kapitels erörtern wir, welche Effektorzellen und -moleküle von den verschiedenen Isotypen spezifisch angeregt werden.

Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an unterschiedlichen Stellen und haben verschiedene Effektorfunktionen

Krankheitserreger dringen gewöhnlich über die Epithelien in den Körper ein, das heißt über die Schleimhäute des Respirations‑, Urogenital- oder Verdauungstrakts sowie durch Hautverletzungen. Seltener gelangen Mikroorganismen über Insekten, Wunden oder Injektionsnadeln direkt in das Blut. Schleimhäute, Gewebe und Blut werden durch Antikörper vor solchen Infektionen geschützt. Die Antikörper neutralisieren das Pathogen oder bewirken dessen Eliminierung, bevor die Infektion ein nennenswertes Ausmaß erreicht.

Die verschiedenen Isotypen der Antikörper (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_5#Fig19) sind so ausgelegt, dass sie in unterschiedlichen Bereichen des Körpers ihre Funktion erfüllen können. Ihre Funktionen und ihre Verteilung im Körper sind in Abb. 10.27 aufgeführt. Da sich beim Klassenwechsel eine bestimmte variable Region mit jeder beliebigen konstanten Region verbinden kann, können die Tochterzellen einer einzigen B-Zelle Antikörper produzieren, die alle dieselbe Spezifität besitzen, aber alle Schutzfunktionen bieten, die für den jeweiligen Körperbereich angemessen sind. Alle naiven B-Zellen exprimieren IgM und IgD auf der Zelloberfläche. IgM ist der erste Antikörper, den aktivierte B-Zellen freisetzen, macht aber weniger als 10 % der gesamten Immunglobuline im Plasma aus. IgD -Antikörper werden immer nur in geringen Mengen produziert, während IgE zwar nur auch einen kleinen Anteil zur Immunantwort beiträgt, der dafür aber biologisch umso bedeutsamer ist. Die dominierenden Antikörperklassen sind IgG und IgA. Die insgesamt vorherrschende Stellung von IgG liegt auch teilweise darin begründet, dass dieses Immunglobulin im Plasma eine längere Lebensdauer besitzt (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_5#Fig20).

Bei einer humoralen Immunantwort werden zuerst IgM-Antikörper gebildet, die tendenziell nur eine geringe Affinität besitzen. Die IgM -Moleküle bilden Pentamere, die von einer einzelnen J-Kette stabilisiert werden (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_5#Fig23) und zehn Antigenbindungsstellen enthalten, sodass sie bei der Bindung an multivalente Antigene wie Polysaccharide aus Bakterienkapseln insgesamt eine höhere Avidität besitzen. Diese höhere Avidität des Pentamers gleicht die geringere Affinität der einzelnen Antigenbindungsstellen in den IgM-Monomeren aus. Da die Pentamere recht groß sind, findet man IgM vor allem im Blut und – wenn auch in kleineren Mengen – in der Lymphe, nicht jedoch in den Interzellularräumen innerhalb der Gewebe. Wie wir im letzten Teil dieses Kapitels sehen werden, können die IgM-Antikörper aufgrund ihrer pentameren Struktur besonders gut das Komplementsystem aktivieren. Es können sich auch IgM-Hexamere bilden, die dann mit dem Komplementsystem effektiver interagieren, wahrscheinlich weil C1q ebenfalls als Hexamer vorliegt. Allerdings ist die Funktion der IgM-Hexamere beim Schutz vor Infektionen in vivo noch nicht vollständig bekannt.

Eine Infektion des Blutes hat schwerwiegende Folgen, wenn sie nicht sofort unter Kontrolle gebracht wird. Die schnelle Synthese von IgM und die damit verbundene effiziente Aktivierung des Komplementsystems sind für die Eindämmung solcher Infektionen von großer Bedeutung. Konventionelle B-Zellen, die keinen Klassenwechsel durchlaufen haben, produzieren eine gewisse Menge an IgM, wobei die größten Mengen von den B1-Zellen, die sich in der Bauchfellhöhle und in der Lunge befinden, sowie von den B-Zellen der Randzonen in der Milz produziert werden. Diese Zellen setzen Antikörper gegen häufig vorkommende Kohlenhydratantigene frei, beispielsweise von Bakterien, und benötigen keine Unterstützung von T-Helferzellen. So werden das Blut und diese Körperregionen mit einem vorgeformten Repertoire an IgM-Antikörpern versorgt, die eindringende Krankheitserreger erkennen können (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_8#Sec10).

Antikörper der anderen Isotypen, IgG, IgA und IgE, sind kleiner und können leicht vom Blut in die Gewebe diffundieren. IgA kann Dimere bilden (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_5#Fig23), doch IgG und IgE liegen immer als Monomere vor. Die Affinität der einzelnen Bindungsstellen für das Antigen ist daher für die Wirksamkeit dieser Antikörper entscheidend. Die meisten B-Zellen, die diese Isotypen exprimieren, wurden in Keimzentren nach der somatischen Hypermutation im Hinblick auf die erhöhte Affinität für die Bindung ihres Antigens selektiert. IgG4 bildet den am wenigsten häufigen Subtyp der IgG -Antikörper, kann aber Hybridantikörper bilden. Eine schwere Kette von IgG4 mit der daran gebundenen leichten Kette kann sich vom ursprünglichen Dimer der schweren Kette trennen und sich mit einem anderen Paar aus einer schweren und einer leichten IgG4-Kette verbinden, sodass ein bivalenter IgG4-Antikörper entsteht, der zwei verschiedene Antigenspezifitäten trägt.

IgG ist der häufigste Isotyp im Blut und in extrazellulären Flüssigkeiten, IgA dagegen in Sekreten, vor allem in den Epithelien, die den Darmtrakt und die Atemwege auskleiden. IgG opsonisiert effizient Pathogene für die Aufnahme durch Phagocyten und aktiviert das Komplementsystem, während IgA ein weniger gutes Opsonin ist und das Komplementsystem kaum aktiviert. IgG entfaltet seine Wirkung hauptsächlich in den Körpergeweben, in denen es akzessorische Zellen und Moleküle gibt. Das dimere IgA wirkt dagegen vorwiegend an Körperoberflächen, wo normalerweise weder Komplement noch Phagocyten vorhanden sind, und fungiert daher hauptsächlich als neutralisierender Antikörper. IgA-Monomere können von Plasmazellen produziert werden, die aus B-Zellen in den Lymphknoten und der Milz hervorgehen, welche den Isotyp gewechselt haben. IgA fungiert als neutralisierender Antikörper im Extrazellularraum und im Blut. Dieses monomere IgA besteht vor allem aus dem Subtyp IgA1 . Das Verhältnis von IgA1 zu IgA2 beträgt im Blut 10:1. Die IgA -Antikörper, die von den Plasmazellen im Darm produziert werden, sind Dimere und gehören vor allem zum Subtyp IgA2. Das Verhältnis von IgA2 zu IgA1 im Darm beträgt 3:2.

Im Blut oder in extrazellulären Flüssigkeiten findet man nur geringe Konzentrationen an IgE -Antikörpern. Diese sind jedoch fest an Rezeptoren auf Mastzellen gebunden, die sich direkt unterhalb der Haut und der Mucosa sowie entlang der Blutgefäße im Bindegewebe befinden. Eine Antigenbindung an dieses zellassoziierte IgE bewirkt, dass die Mastzellen starke chemische Mediatoren freisetzen, die Reaktionen wie Husten, Niesen und Erbrechen auslösen, wodurch wiederum die infektiösen Erreger ausgestoßen werden. Darauf werden wir in diesem Kapitel noch eingehen.

Polymere Immunglobulinrezeptoren binden an die Fc-Domäne von IgA und IgM und schleusen sie durch Epithelien

Im mucosalen Immunsystem kommen IgA -sezernierende Plasmazellen vor allem in der Lamina propria vor, die direkt unter der Basalmembran vieler Oberflächenepithelien liegt. Von dort können die IgA-Antikörper quer durch das Epithel zu dessen äußerer Oberfläche transportiert werden, zum Beispiel zum Darmlumen oder zu den Bronchien (Abb. 10.28). Die in der Lamina propria synthetisierten IgA-Antikörper werden als dimere IgA-Moleküle sezerniert, die mit einer einzelnen J-Kette assoziiert sind. Diese polymere Form von IgA wird spezifisch vom Immunglobulinpolymerrezeptor (Poly-Ig-Rezeptor, pIgR) gebunden, der sich auf den basolateralen Oberflächen der darüber liegenden Epithelzellen befindet. Sobald der Poly-Ig-Rezeptor ein dimeres IgA-Molekül gebunden hat, wird der Komplex in die Zelle aufgenommen und in einem Transportvesikel durch das Cytoplasma zur apikalen, dem Lumen zugewandten Oberfläche der Epithelzelle befördert. Dieser Prozess wird als Transcytose bezeichnet. IgM bindet ebenfalls an den Poly-Ig-Rezeptor und kann durch denselben Mechanismus in den Darm sezerniert werden. Bei Erreichen der apikalen Oberfläche des Enterocyten wird der Antikörper in die Schleimschicht freigesetzt, die die innere Oberfläche des Darms bedeckt, indem die extrazelluläre Domäne des Poly-Ig-Rezeptors enzymatisch gespalten wird. Die abgespaltene extrazelluläre Domäne des Poly-Ig-Rezeptors (pIgR) bezeichnet man als sekretorische Komponente (häufig abgekürzt durch SC); sie bleibt mit dem Antikörper assoziiert. Die sekretorische Komponente ist mit dem Teil der Fc-Region von IgA verbunden, der die Bindungsstelle für den Fcα-Rezeptor 1 enthält, weshalb das sezernierte IgA nicht an diesen Rezeptor bindet. Die sekretorische Komponente besitzt mehrere physiologische Funktionen. Sie bindet im Schleim (Mucus) an Mucine und fungiert als „Klebstoff“, um sezerniertes IgA an die Schleimschicht auf der Lumenoberfläche des Darmepithels zu binden. Hier bindet der Antikörper Krankheitserreger des Darms und ihre Toxine und neutralisiert sie (Abb. 10.28). Die sekretorische Komponente schützt Antikörper auch davor, von den Enzymen im Darm abgebaut zu werden.

IgA wird vor allem an folgenden Stellen synthetisiert und sezerniert: im Darm, im respiratorischen Epithel, in der laktierenden Brust sowie in verschiedenen anderen exokrinen Drüsen wie den Speichel- und Tränendrüsen. Man nimmt an, dass die Hauptfunktion der IgA-Antikörper darin besteht, die epithelialen Oberflächen vor Krankheitserregern zu schützen. In den Extrazellularräumen innerhalb der Gewebe übernehmen die IgG-Antikörper diese Funktion. IgA-Antikörper verhindern durch ihre Bindung an Bakterien, Viren und Toxine, dass sich Bakterien oder Viren an Epithelzellen anlagern und Toxine aufgenommen werden. Sie bilden die erste Verteidigungslinie gegen ein breites Spektrum an Erregern. Wahrscheinlich besteht eine weitere Funktion von IgA darin, die Mikroflora zu regulieren (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_12). Die Alveolen in den unteren Atemwegen besitzen keine so dicke Schleimschicht, wie sie für die oberen Atemwege kennzeichnend ist, da sonst der effektive Gasaustausch behindert würde. IgG kann diese Regionen schnell durchdringen und ist dort vor allem für die Schutzfunktion verantwortlich.

Der neonatale Fc-Rezeptor transportiert IgG durch die Plazenta und verhindert die Ausscheidung von IgG aus dem Körper

Neugeborene sind besonders anfällig für eine Infektion, da sie vor der Geburt noch keinen Mikroorganismen aus der Umwelt ausgesetzt waren. IgA -Antikörper werden in die Muttermilch sezerniert und gelangen in den Darm des Neugeborenen, wo sie vor Bakterien schützen, bis das Kind eigene protektive Antikörper synthetisieren kann. IgA ist nicht der einzige schützende Antikörper, den die Mutter auf das Kind überträgt. Auch mütterliches IgG gelangt durch die Plazenta direkt in das Blut des Fetus. Neugeborene haben bei der Geburt einen genauso hohen Spiegel an Plasma-IgG mit demselben Spektrum an Antigenspezifitäten wie ihre Mütter. Für den selektiven Transport des IgG von der Mutter zum Fetus ist FcRn (neonataler Fc-Rezeptor ) verantwortlich, ein IgG-Transportprotein in der Plazenta, das seiner Struktur nach eng mit den MHC-Klasse-I-Molekülen verwandt ist. Trotz dieser Ähnlichkeit bindet FcRn ganz anders an IgG als MHC-Klasse-I-Moleküle an Peptide, da seine peptidbindende Tasche blockiert ist. Es lagert sich an den Fc-Anteil der IgG-Moleküle an (Abb. 10.29). Zwei Moleküle FcRn binden an ein IgG -Molekül und schleusen es durch die Plazenta. Mütterliches IgG wird von den neugeborenen Tieren mit der Muttermilch und dem Colostrum aufgenommen, der proteinreichen Flüssigkeit, welche die mütterliche Brustdrüse in den ersten Tagen nach der Geburt absondert. In diesem Fall transportiert FcRn die IgG-Moleküle vom Darmlumen des Neugeborenen in das Blut und in die Gewebe. Interessanterweise findet man FcRn auch im Darm, in der Leber und auf Endothelzellen von Erwachsenen. Dort hat der Rezeptor die Aufgabe, den IgG-Spiegel im Serum und in anderen Körperflüssigkeiten stabil zu halten; dazu bindet er zirkulierende Antikörper, nimmt sie durch Endocytose auf und bringt sie wieder zurück in das Blut, um so ihre Ausscheidung aus dem Körper zu verhindern.

Mithilfe dieser spezialisierten Transportsysteme sind Säugetiere von Geburt an mit Antikörpern gegen die häufigsten Pathogene in ihrer Umwelt ausgestattet. Wenn sie heranwachsen und ihre eigenen Antikörper aller Isotypen bilden, werden diese selektiv auf die einzelnen Bereiche des Körpers verteilt (Abb. 10.30). Auf diese Weise sorgen der Klassenwechsel und die Verteilung der Isotypen im Körper lebenslang für einen wirksamen Schutz gegen Infektionen in den Extrazellularräumen.

Hochaffine IgG- und IgA-Antikörper können Toxine neutralisieren und die Infektiosität von Viren und Bakterien blockieren

Krankheitserreger können ihren Wirt schädigen, indem sie Toxine produzieren oder Zellen direkt infizieren. Die Schutzwirkung von Antikörpern besteht darin, diese beiden Aktivitäten zu blockieren. Viele Bakterien verursachen Krankheiten, indem sie Toxine sezernieren, welche die Funktion der Wirtszellen beeinträchtigen oder unmöglich machen (Abb. 10.31). Viele Toxine bestehen aus getrennten Domänen, durch die sie ihre Wirkung auf die Zellen entfalten können, zum einen für die toxische Wirkung, zum anderen für die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche, durch die sie in die Zelle gelangen. Gegen die rezeptorbindende Stelle des Toxinmoleküls gerichtete Antikörper können also verhindern, dass das Toxin in die Zelle gelangt, und so die Zelle vor einer Schädigung durch das Toxin bewahren (Abb. 10.32). Antikörper mit einer solchen Wirkungsweise werden als neutralisierende Antikörper bezeichnet. Die meisten Toxine sind in nanomolaren Konzentrationen aktiv. So kann zum Beispiel ein einzelnes Molekül des Diphtherietoxins eine Zelle abtöten. Um Toxine zu neutralisieren, müssen Antikörper daher in das Gewebe diffundieren und schnell und mit hoher Affinität an das Toxin binden können. Da IgG-Antikörper leicht durch die extrazellulären Flüssigkeiten diffundieren können und eine hohe Affinität aufweisen, sobald die Affinitätsreifung erfolgt ist, eignen sie sich vor allem zur Neutralisierung von Toxinen, die in Geweben vorkommen. IgA-Antikörper neutralisieren auf ähnliche Weise Toxine auf den Schleimhäuten des Körpers.

Das Diphtherie - und das Tetanustoxin gehören zu den bakteriellen Toxinen, bei denen sich die toxische und die rezeptorbindende Funktion des Moleküls auf zwei getrennten Ketten befinden. Man kann daher meist schon im Kindesalter eine Impfung mit modifizierten Toxinmolekülen vornehmen, bei denen die toxische Kette denaturiert wurde. Diese abgewandelten Toxine werden als Toxoide bezeichnet und haben keine toxische Wirkung mehr. Sie besitzen aber immer noch die Rezeptorbindungsstelle, sodass aufgrund einer Impfung neutralisierende Antikörper gebildet werden, die einen guten Schutz vor dem nativen Toxin bieten.

Einige Tier- oder Insektengifte sind so toxisch, dass bereits ein einziger Kontakt zu schweren Gewebeschäden oder zum Tod führen kann. In diesen Fällen ist die erworbene Immunantwort zu langsam, um einen ausreichenden Schutz zu bieten. Da man diesen Giften nur selten ausgesetzt ist, wurden bisher keine entsprechenden Impfstoffe für den Menschen entwickelt. Zum Schutz von Patienten gewinnt man stattdessen Antiseren mit neutralisierenden Antikörpern (Antivenine ) gegen diese Toxine, indem man andere Spezies wie Pferde mit Insekten- oder Schlangengiften immunisiert. Die Antivenine werden dann betroffenen Personen injiziert, sodass sie vor der toxischen Wirkung des Tiergifts geschützt sind. Eine solche Übertragung von Antikörpern wird als passive Immunisierung bezeichnet (Anhang I, Abschn. A.30).

Wenn tierpathogene Viren Zellen infizieren, müssen sie erst an einen spezifischen Zelloberflächenrezeptor binden. Dabei handelt es sich oft um ein zelltypisches Protein, das bestimmt, welche Zellen ein Virus infizieren kann (Tropismus des Virus). Viele Antikörper, die Viren neutralisieren, blockieren dabei direkt die Bindung des Virus an die Oberflächenrezeptoren (Abb. 10.33). Das Hämagglutinin des Influenzavirus bindet zum Beispiel an die endständigen Sialinsäurereste der Kohlenhydratanteile von bestimmten Glykoproteinen auf Epithelzellen der Atemwege. Die Bezeichnung Hämagglutinin erhielt das Protein, weil es auf roten Blutkörperchen von Hühnern ähnliche Sialinsäurereste erkennt, daran bindet und so zur Agglutination dieser Zellen führt. Antikörper gegen Hämagglutinin können eine Ansteckung mit dem Influenzavirus verhindern. Man nennt solche Antikörper virusneutralisierende Antikörper ; und aus denselben Gründen wie bei der Neutralisierung von Toxinen sind auch in diesem Fall hochaffine IgA- und IgG-Antikörper besonders wichtig. Antikörper können jedoch Viren auch dadurch neutralisieren, dass sie die Fusionsmechanismen stören, mit denen Viren in das Cytosol von Zellen eindringen, nachdem sie an Oberflächenrezeptoren gebunden haben.

Viele Bakterien besitzen als Oberflächenmoleküle sogenannte Adhäsine , die es ihnen ermöglichen, an die Oberfläche ihrer Wirtszellen zu binden. Diese Anheftung ist entscheidend für die Infektiosität dieser Bakterien – egal ob sie danach in die Zelle eindringen wie der Krankheitserreger Salmonella spp. oder als extrazelluläre Pathogene an die Zelloberfläche gebunden bleiben (Abb. 10.34). Das Bakterium Neisseria gonorrhoeae , das die Geschlechtskrankheit Gonorrhö verursacht, besitzt beispielsweise ein als Pilin bezeichnetes Zelloberflächenprotein. Damit ist es dem Bakterium möglich, sich an die Epithelzellen des Urogenitaltrakts anzulagern, wie es für seine Infektiosität unerlässlich ist. Antikörper gegen Pilin können die Anheftung und damit eine Infektion verhindern.

Um die Besiedlung der Schleimhäute des Darm‑, Respirations- und Reproduktionstrakts durch Krankheitserreger zu verhindern, sind IgA -Antikörper, die auf diese Oberflächen sezerniert werden, von besonderer Bedeutung, um eine Infektion der Epithelzellen zu verhindern. Die Anheftung von Bakterien an Zellen innerhalb von Geweben kann ebenfalls zur Pathogenese beitragen, sodass in diesem Fall IgG-Antikörper gegen Adhäsine ebenso wie IgA-Antikörper auf Schleimhautoberflächen Gewebeschäden verhindern können.

Antigen:Antikörper-Komplexe lösen durch Bindung an C1q den klassischen Weg der Komplementaktivierung aus

In Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_2 wurde das Komplementsystem als essenzieller Bestandteil der angeborenen Immunität vorgestellt. Die Komplementaktivierung kann ohne das Vorhandensein von Antikörpern über den Lektinweg durch die Aktivitäten des mannosebindenden Lektins (MBL) und der Ficoline erfolgen. Das Komplementsystem ist aber auch ein wichtiger Effektor der Antikörperreaktionen über den klassischen Weg. Die verschiedenen Signalwege der Komplementaktivierung laufen alle darauf hinaus, die Oberflächen von Krankheitserregern oder von Antigen:Antikörper-Komplexen mit dem kovalent gebundenen Komplementfragment C3b zu bedecken. C3b wirkt als Opsonin und fördert so die Aufnahme und Beseitigung der Pathogene durch Phagocyten. Darüber hinaus können die letzten Komplementkomponenten einen membranangreifenden Komplex bilden, der bestimmte Bakterien zerstören kann.

Beim klassischen Weg wird die Komplementaktivierung durch C1 ausgelöst; das ist ein Komplex aus C1q und den Serinproteasen C1r und C1s (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Sec10). Die Komplementaktivierung wird in Gang gesetzt, sobald Antikörper, die sich an die Oberfläche eines Krankheitserregers geheftet haben, über C1q an C1 binden (Abb. 10.35). C1q kann entweder von IgM- oder IgG-Antikörpern gebunden werden. Da für die Bindung an C1q bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein müssen, kann keiner dieser Antikörperisotypen das Komplement in Lösung aktivieren. Die Reaktionen des Komplementsystems werden nur dann ausgelöst, wenn die Antikörper bereits an mehrere Stellen auf der Oberfläche einer Zelle gebunden haben, normalerweise handelt es sich dabei um ein Pathogen.

Jeder globuläre Kopf des C1q -Moleküls kann eine Fc-Region binden und die Bindung von zwei oder mehr Köpfen aktiviert den C1-Komplex. Im Plasma besitzt das pentamere IgM-Molekül eine planare Konformation, die nicht an C1q bindet (Abb. 10.36, links). Die Bindung von IgM an die Oberfläche eines Pathogens verformt jedoch das IgM-Pentamer, sodass es wie Klammer aussieht (Abb. 10.36, rechts). Durch diese Umformung werden Bindungsstellen für die C1q-Köpfe zugänglich. Wie bereits in Abschn. 10.2.1 erwähnt, können sich auch IgM-Hexamere bilden, aber sie machen weniger als 5 % des gesamten IgM im Serum aus. Die IgM-Hexamere aktivieren das Komplementsystem etwa 20-mal stärker als die pentamere Form, wahrscheinlich weil C1q auch ein Hexamer ist. Die Funktion der IgM-Hexamere für den Schutz vor Infektionen in vivo ist noch nicht vollständig bekannt. Möglicherweise sind die IgM-Hexamere zu reaktiv und können vielleicht sogar Schäden hervorrufen.

C1q bindet zwar in Lösung an einige IgG-Subtypen mit geringer Affinität, aber die Bindungsenergie, die für die Aktivierung von C1q erforderlich ist, wird nur erreicht, wenn ein einzelnes C1q-Molekül zwei oder mehr IgG-Moleküle binden kann, die aufgrund der Bindung an ein Antigen einen Abstand von 30–40 nm haben. Dafür müssen mehrere IgG-Moleküle an ein einziges Pathogen oder Antigen in Lösung gebunden haben. Deshalb ist IgM für die Aktivierung des Komplementsystems viel wirksamer. Die Bindung von C1q an ein einziges gebundenes IgM-Molekül oder zwei beziehungsweise mehr gebundene IgG-Moleküle (Abb. 10.35) führt zur Aktivierung der Proteasefunktion von C1r, wodurch die Komplementkaskade ausgelöst wird.

Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren tragen jeweils dazu bei, Immunkomplexe aus dem Kreislauf zu entfernen

Fc-Rezeptoren übertragen die unterschiedlichen Effektorfunktionen der einzelnen Antikörperisotypen, indem sie mit deren Fc-Regionen interagieren. Eine dieser Funktionen ist die Beseitigung von Antigen:Antikörper-Komplexen (Immunkomplexen). Diese können Toxine oder Überreste von toten Körperzellen und Mikroorganismen enthalten, die jeweils an neutralisierende Antikörper gebunden sind. Die Beseitigung der Immunkomplexe kann durch die Bindung der Antikörper-Fc-Regionen an Fc-Rezeptoren erfolgen, die auf verschiedenen phagocytotischen Zellen in den Geweben exprimiert werden. Dazu trägt auch die Aktivierung des Komplementsystems bei (vorheriger Abschnitt). Diese tritt ein, sobald die Fc-Regionen C1q aktivieren. Die Anlagerung von C4b und C3b an die Immunkomplexe unterstützt deren Beseitigung durch Bindung an den Komplementrezeptor 1 (CR1 ) auf der Oberfläche der Erythrocyten (in Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Sec16 findet sich eine Beschreibung der verschiedenen Arten von Komplementrezeptoren). Die Erythrocyten transportieren die gebundenen Komplexe aus Antigen, Antikörper und Komplement zur Leber und zur Milz. Dort entfernen Makrophagen mit CR1- und Fc-Rezeptoren die Komplexe von der Erythrocytenoberfläche, ohne die Erythrocyten zu zerstören, und bauen dann die Immunkomplexe ab (Abb. 10.37). Selbst größere Ansammlungen aus partikulären Antigenen, beispielsweise Bakterien, Viren und Zellreste, können mit Komplementproteinen umhüllt, von den Erythrocyten aufgenommen und zum Abbau in die Milz transportiert werden.

Mit Komplementproteinen umhüllte Immunkomplexe, die nicht aus dem Kreislauf entfernt werden, neigen dazu, sich in den Basalmembranen kleiner Blutgefäße abzulagern, vor allem im Glomerulus der Niere, wo das Blut zur Urinbildung gefiltert wird. Immunkomplexe, welche die Basalmembran des Glomerulus passieren, binden an CR1 auf den unter der Basalmembran liegenden Nierenpodocyten. Welche funktionelle Bedeutung diese Rezeptoren in der Niere haben, ist unbekannt. Sie spielen jedoch eine wichtige Rolle bei den Krankheitsbildern einiger Autoimmunkrankheiten.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE, Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_15#Sec18) ist eine Autoimmunkrankheit , bei der extrem hohe Spiegel an zirkulierenden Immunkomplexen riesige Ablagerungen dieser Komplexe auf den Podocyten verursachen, wodurch der Glomerulus geschädigt wird. Das Hauptrisiko bei dieser Erkrankung ist Nierenversagen. Der stärkste genetisch bedingte Risikofaktor für SLE ist ein C1q-Defekt , wobei dieser sehr selten vorkommt. Mutationen in den Komplementrezeptoren  2 und 3 und im Fc-Rezeptor FcγRIIIa gehen ebenfalls mit einer erhöhten Anfälligkeit für SLE einher, was darauf hindeutet, dass sowohl Komplementrezeptoren als auch FcR-Reaktionswege bei der Beseitigung von Immunkomplexen mitwirken.

Bei Patienten, bei denen die Bildung früher Komplementfaktoren (C1, C2 und C4) gestört ist, können Antigen:Antikörper-Komplexe ein ähnliches Krankheitsbild verursachen. Diese Defekte führen dazu, dass der klassische Komplementweg nicht korrekt aktiviert wird und die Immunkomplexe nicht effektiv entfernt werden, da Komplementproteine nicht daran binden. Davon betroffene Patienten leiden aufgrund der Ablagerung von Immunkomplexen an Gewebeschäden, vor allem in den Nieren.

Zusammenfassung

Die T-Zell-abhängige Antikörperantwort beginnt mit der Sekretion von IgM, worauf jedoch bald auch weitere Isotypen gebildet werden. Jeder Isotyp ist sowohl im Hinblick auf die Bereiche des Körpers, in denen er wirken kann, als auch in Bezug auf seine Funktionen spezialisiert. IgM-Antikörper findet man vor allem im Blut. Sie haben eine Pentamerstruktur und sind darauf spezialisiert, das Komplementsystem durch die Bindung an das Antigen effizient zu aktivieren und so die geringe Affinität der charakteristischen Antigenbindungsstelle von IgM auszugleichen. IgG-Antikörper zeigen im Allgemeinen eine höhere Affinität für das Antigen und kommen im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit vor, wo sie Toxine, Viren und Bakterien neutralisieren, sie für die Phagocytose opsonisieren und das Komplementsystem aktivieren können. IgA-Antikörper werden in Form von Monomeren synthetisiert, die in das Blut und die Extrazellularflüssigkeit übertreten. In der Lamina propria diverser mucosaler Gewebe werden sie dagegen von den Plasmazellen als Dimere gebildet. Durch diese Epithelien werden sie selektiv in Bereiche wie das Darmlumen transportiert, wo sie Toxine und Viren neutralisieren und das Eindringen der Bakterien durch das Darmepithel verhindern. Die meisten IgE-Antikörper sind auf der Oberfläche von Mastzellen gebunden, die sich vor allem direkt unterhalb der Körperoberfläche befinden. Eine Antigenbindung an dieses IgE löst lokale Abwehrmechanismen aus. Antikörper können den Körper vor extrazellulären Erregern und ihren Toxinen auf verschiedene Weise schützen. Am einfachsten geschieht dies durch direkte Wechselwirkungen mit Pathogenen oder deren Produkten. So binden Antikörper beispielsweise an aktive Stellen von Toxinen und neutralisieren diese oder blockieren deren Fähigkeit, sich über spezifische Rezeptoren an Wirtszellen anzuheften. Wenn Antikörper mit dem richtigen Isotyp an Antigene binden, können sie den klassischen Weg der Komplementaktivierung auslösen, der über verschiedene, in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_2 beschriebene Mechanismen zur Beseitigung des Erregers führt. Lösliche Immunkomplexe aus Antigen und Antikörper binden ebenfalls an das Komplement und werden mithilfe von Komplementrezeptoren auf roten Blutkörperchen aus dem Kreislauf entfernt.

Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krankheitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren

Die Neutralisierung von Toxinen, Viren oder Bakterien durch hochaffine Antikörper kann vor einer Infektion schützen. Sie allein löst allerdings nicht das Problem, wie die Pathogene und ihre Produkte aus dem Körper entfernt werden sollen. Außerdem können viele Erreger nicht durch Antikörper neutralisiert werden und müssen daher auf andere Art zerstört werden. Viele pathogenspezifische Antikörper binden nicht an neutralisierende Ziele auf der Oberfläche von Erregern. Sie erfordern daher eine Kopplung mit anderen Effektormechanismen, damit sie ihren Teil zur Immunabwehr des Wirtes beitragen können. Wir haben bereits besprochen, wie die Bindung von Antikörpern an Antigene das Komplementsystem aktivieren kann. Ein anderer wichtiger Abwehrmechanismus ist die Aktivierung einer Vielzahl verschiedener akzessorischer Effektorzellen mit sogenannten Fc-Rezeptoren, die für das Fc-Fragment von Antikörpern spezifisch sind. Diese Rezeptoren ermöglichen die Phagocytose von extrazellulären Pathogenen mit daran gebundenen Antikörpern durch Makrophagen, dendritische Zellen und neutrophile Zellen. Andere, nichtphagocytotische Zellen des Immunsystems – NK-Zellen, eosinophile Zellen, basophile Zellen und Mastzellen (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Fig8) – setzen gespeicherte Mediatoren frei, wenn ihre Fc-Rezeptoren von antikörperbeschichteten Pathogenen besetzt werden. Diese Mechanismen maximieren die Wirksamkeit aller Antikörper, unabhängig davon, wo sie binden.

Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zellen sind spezifische Signalmoleküle für Immunglobuline verschiedener Isotypen

Die Fc-Rezeptoren bilden eine Familie von Oberflächenmolekülen, die an den Fc-Anteil von Immunglobulinen binden. Jeder Rezeptor dieser Familie erkennt Immunglobuline von einem oder von einigen eng verwandten Isotypen über eine Erkennungsdomäne auf der α-Kette des Fc-Rezeptors. Die meisten Fc-Rezeptoren gehören selbst zur Immunglobulinsuperfamilie. Verschiedene Zelltypen besitzen unterschiedliche Kombinationen von Fc-Rezeptoren; der Isotyp des Antikörpers bestimmt also, welche akzessorische Zelle an einer bestimmten Reaktion teilnimmt. Die verschiedenen Fc-Rezeptoren und die Zellen, die sie exprimieren, sind mitsamt ihrer Isotypspezifität in Abb. 10.38 aufgeführt.

Die meisten Fc-Rezeptoren gehören zu einem Komplex, der aus vielen Untereinheiten besteht. Für die Antikörpererkennung ist nur die α-Kette verantwortlich. Die anderen Ketten sind für den Transport des Rezeptors zur Zelloberfläche und die Signalübermittlung erforderlich, wenn der Fc-Bereich gebunden worden ist. Bei einigen Fcγ-Rezeptoren, dem Fcα-Rezeptor I und dem hochaffinen Rezeptor für IgE (FcεRI), erfolgt die Signalgebung über die γ-Kette. Die γ-Kette, die mit der ζ-Kette des T-Zell-Rezeptor-Komplexes (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Sec10) eng verwandt ist, assoziiert nichtkovalent mit der Fc-bindenden α-Kette. Der humane Rezeptor FcγRII-A besteht nur aus einer Kette, bei der die cytoplasmatische Domäne der α-Kette die Funktion der γ-Kette übernimmt. FcγRII-B1 und FcγRII-B2 sind ebenfalls einkettige Rezeptoren, die allerdings hemmend wirken, da sie ein ITIM-Motiv enthalten, das mit der Inositol-5′-Phosphatase SHIP reagiert (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Sec30). Fc-Rezeptoren haben vor allem die Aufgabe, akzessorische Zellen zu einem Angriff gegen Pathogene zu stimulieren, können aber auch auf andere Weise zu Immunantworten beitragen. So blockieren die FcγRII-B-Rezeptoren die Aktivitäten von B-Zellen, Mastzellen, Makrophagen und neutrophilen Zellen, indem sie die Schwelle verändern, ab der diese Zellen von Immunkomplexen aktiviert werden. Dendritische Zellen können aufgrund der Expression von Fc-Rezeptoren Antigen:Antikörper-Komplexe effektiv aufnehmen und so diese Antigene prozessieren und den T-Zellen deren Peptide präsentieren.

Mit Antikörpern umhüllte Viren, die in das Cytoplasma gelangen, werden von einem System beseitigt, das auf einer neu entdeckten Klasse von Fc-Rezeptoren beruht, die man als TRIM21 (tripartite motif-containing 21) bezeichnet. Diese Rezeptoren werden von einer Reihe verschiedener Immun- und Nichtimmunzelltypen exprimiert. TRIM21 ist ein cytosolischer IgG-Rezeptor , der für IgG eine höhere Affinität besitzt als jeder andere Fc-Rezeptor; außerdem enthält er eine E3-Ligase -Aktivität. Wenn ein Virus, an das IgG gebunden hat, in das Cytoplasma gelangt, bindet TRIM21 an den Antikörper und ubiquitiniert die viralen Proteine mithilfe dieser Enzymaktivität. Dadurch können die Virionen im Proteasom abgebaut werden, bevor die Translation der viruscodierten Gene einsetzt.

An die Oberfläche von Erregern gebundene Antikörper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten, wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstören können

Die wichtigsten Fc-tragenden Zellen der humoralen Immunantwort sind die Phagocyten der monocytischen und myelocytischen Linie, besonders die Makrophagen und die neutrophilen Zellen. Viele Bakterien werden von Phagocyten direkt erkannt, aufgenommen und zerstört. Sie sind für gesunde Personen nicht pathogen. Einige pathogene Bakterien besitzen jedoch eine Polysaccharidkapsel , die als große Struktur außerhalb der bakteriellen Zellmembran liegt und die Aufnahme durch Phagocyten verhindert. Solche Pathogene werden nur dann für die Phagocytose zugänglich, wenn sie mit Antikörpern und Komplementproteinen umhüllt sind, die Fcγ- oder Fcα-Rezeptoren und den Komplementrezeptor CR1 auf phagocytotischen Zellen aktivieren und so die Internalisierung der Bakterien auslösen (Abb. 10.39). Die durch die Bindung des Komplementrezeptors stimulierte Phagocytose ist besonders wichtig in der Frühphase der Immunreaktion, das heißt, bevor Antikörper eines anderen Isotyps gebildet werden. Bakterielle Polysaccharide gehören zum TI-2-Typ thymusunabhängiger Antigene und können daher die frühe Bildung von IgM-Antikörpern stimulieren, die für die Aktivierung des Komplementsystems sehr wirksam sind. Die Bindung von IgM an die Bakterienhülle führt daher über das Komplementsystem zur Opsonisierung dieser Bakterien sowie zu ihrer prompten Aufnahme und Zerstörung durch Phagocyten, die entsprechende Komplementrezeptoren haben. Vor Kurzem hat man den Rezeptor Fcα/μR entdeckt, der sowohl IgA als auch IgM binden kann. Fcα/μR wird vor allem von Makrophagen und B-Zellen in der Lamina propria des Darms und in den Keimzentren exprimiert. Man nimmt an, dass der Rezeptor bei der Endocytose von IgM-Antikörpern, die an Bakterien gebunden sind, etwa bei Staphylococcus aureus, von Bedeutung ist.

Die Aktivierung der Phagocyten kann eine Entzündung hervorrufen, die Gewebeschäden verursacht. Daher müssen die Fc-Rezeptoren auf den Phagocyten die pathogengebundenen Antikörpermoleküle von der Mehrheit der freien Antikörpermoleküle unterscheiden können, die nicht gebunden sind. Diese Voraussetzung wird durch die Aggregation der Antikörper erfüllt, zu der es kommt, wenn die Antikörper an multimere Antigene oder multivalente antigene Partikel wie Viren und Bakterien binden. Die einzelnen Fc-Rezeptoren auf der Oberfläche einer Zelle binden Monomere von freien Antikörpern nur mit geringer Affinität. Wenn sie jedoch auf ein antikörperbeschichtetes Partikel treffen, führt die gleichzeitige Bindung mehrerer Fc-Rezeptoren zu einer Bindung mit hoher Avidität. Dies ist wahrscheinlich der generelle Mechanismus, durch den sich gebundene Antikörper von freien Immunglobulinen unterscheiden (Abb. 10.40). Die Folge ist jedenfalls, dass akzessorische Zellen mithilfe der Fc-Rezeptoren über die gebundenen Antikörpermoleküle Pathogene entdecken können. Auf diese Weise sorgen Fc-Rezeptoren dafür, dass phagocytotische Zellen ohne eigene Spezifität Erreger und deren Produkte identifizieren und aus den Extrazellularräumen des Körpers entfernen können.

Die Phagocytose wird durch die Wechselwirkungen zwischen den Molekülen, die den opsonisierten Mikroorganismus bedecken, und ihren spezifischen Rezeptoren auf der Phagocytenoberfläche erheblich verstärkt. Bindet beispielsweise ein mit Antikörpern überzogener Erreger an Fcγ-Rezeptoren , dann umschließt die Zelloberfläche des Phagocyten die Oberfläche des Partikels durch sukzessive Bindung von Fcγ-Rezeptoren an Fc-Bereiche gebundener Antikörper auf dem Pathogen. Dies ist ein aktiver Vorgang, der durch die Stimulation von Fcγ-Rezeptoren ausgelöst wird. Die Phagocytose führt dazu, dass das Pathogen (oder Partikel) in ein saures cytoplasmatisches Vesikel, das Phagosom, eingeschlossen wird. Dieses fusioniert dann mit einem oder mehreren Lysosomen zu einem Phagolysosom. Dabei werden die lysosomalen Enzyme in das Innere des Vesikels freigesetzt, wo sie das Bakterium zerstören (Abb. 10.39). Wie das intrazelluläre Abtöten von Mikroorganismen durch Phagocyten vor sich geht, wird in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3 im Einzelnen beschrieben.

Einige Partikel wie parasitische Würmer sind für die Aufnahme in einen Phagocyten zu groß. In diesem Fall lagert sich der Phagocyt mit seinen Fcγ-, Fcα- oder Fcε-Rezeptoren an die antikörperbeschichtete Oberfläche des Parasiten und der Inhalt der sekretorischen Granula oder Lysosomen des Phagocyten wird durch Exocytose freigesetzt. Die Inhaltsstoffe werden auf der Oberfläche des Parasiten abgeladen, wodurch er geschädigt wird. Fcγ- und Fcα-Rezeptoren können entweder die Aufnahme externer Partikel durch Phagocytose oder die Freisetzung innerer Vesikel durch Exocytose auslösen. Bei der Zerstörung von Bakterien sind meist Makrophagen und Neutrophile als Phagocyten aktiv, große Parasiten wie Würmer werden dagegen in der Regel von Eosinophilen attackiert (Abb. 10.41). Das sind nichtphagocytotische Zellen, die antikörperbeschichtete Parasiten über mehrere verschiedene Fc-Rezeptoren binden können, beispielsweise CD23 , den niedrigaffinen Fcε-Rezeptor für IgE (Abb. 10.38). Die Quervernetzung dieser Rezeptoren durch antikörperbeschichtete Oberflächen aktiviert eine eosinophile Zelle dazu, den Inhalt der Granula freizusetzen; diese enthalten Proteine, die für Parasiten toxisch sind (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_14#Fig10). Die von Antigenen hervorgerufene Quervernetzung von IgE-Molekülen, die an hochaffine FcεRI-Rezeptoren auf Mastzellen und basophilen Zellen gebunden sind, führt ebenfalls zur Exocytose der Inhaltsstoffe aus den Granula (siehe unten).

Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikörpern bedeckte Zielzellen zu zerstören

Normalerweise werden virusinfizierte Zellen von T-Zellen zerstört, die aus Viren stammende Peptide erkennen, welche an MHC-Moleküle auf der Zelloberfläche gebunden sind. Virusinfizierte Zellen zeigen eine intrazelluläre Infektion auch dadurch an, indem sie auf ihrer Oberfläche Proteine präsentieren, beispielsweise Proteine aus der Virushülle, die von Antikörpern erkannt werden können, welche ursprünglich gegen das Virus erzeugt wurden. Zellen, die von solchen Antikörpern gebunden werden, können dann durch spezialisierte, lymphatische Nicht-T-Nicht-B-Zellen getötet werden, die man als natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bezeichnet; wir sind ihnen bereits in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3 begegnet. Natürliche Killerzellen sind große Lymphocyten mit deutlich erkennbaren zellulären Granula. Sie machen einen kleinen Anteil der peripheren lymphatischen Blutzellen aus und gehören zwar zur lymphatischen Zelllinie, exprimieren aber ein begrenztes Repertoire von invarianten Rezeptoren. Diese erkennen eine Reihe verschiedener Liganden, die auf anormalen Zellen exprimiert werden, beispielsweise auf Zellen, die mit Viren infiziert sind. NK-Zellen betrachtet man jetzt als Bestandteil der angeborenen Immunität (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec28). Wenn eine NK-Zelle einen Liganden erkannt hat, tötet sie die Zielzelle direkt ohne Beteiligung von Antikörpern. Entdeckt wurden sie erstmals aufgrund ihrer Fähigkeit, bestimmte Tumorzellen zu töten. Inzwischen weiß man allerdings, dass sie in den frühen Phasen einer Virusinfektion einen wichtigen Beitrag zur angeborenen Immunität leisten.

Neben ihrer Funktion bei der angeborenen Immunität können NK-Zellen auch mit Antikörpern bedeckte Zielzellen erkennen und zerstören. Diesen Vorgang bezeichnet man als antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Ausgelöst wird sie, wenn an die Oberfläche einer Zelle gebundene Antikörper mit Fc-Rezeptoren einer NK-Zelle in Kontakt treten (Abb. 10.42). NK-Zellen exprimieren den Rezeptor FcγRIII (CD16), der die IgG1- und IgG3-Subklassen erkennt. Das Abtöten verläuft dabei genau wie bei cytotoxischen T-Zellen, einschließlich der Freisetzung cytoplasmatischer Granula, die Perforin und Granzyme enthalten (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec35). Es ließ sich zeigen, dass die ADCC für die Abwehr von Infektionen mit Bakterien oder Viren von besonderer Bedeutung ist und eine weitere Möglichkeit darstellt, wie Antikörper einen antigenspezifischen Angriff einer Effektorzelle steuern können, die selbst keine Antigenspezifität besitzt.

Mastzellen und Basophile binden über den hochaffinen Fcε-Rezeptor an IgE-Antikörper

Wenn Pathogene Epithelien überwinden und eine lokale Infektion hervorrufen, muss der Wirt seine Abwehrmechanismen mobilisieren und sie an den Ort dirigieren, wo sich der Erreger vermehrt. Eine Art, dies zu erreichen, ist die Aktivierung des Zelltyps der Mastzellen . Dies sind große Zellen mit charakteristischen cytoplasmatischen Granula, in denen sich eine Mischung chemischer Mediatoren befindet, unter anderem Histamin . Diese Substanzen sorgen rasch dafür, dass die lokalen Blutgefäße durchlässiger werden. Nach Anfärben mit Toluidinblau können Mastzellen in Geweben leicht identifiziert werden (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_1#Fig8). Man findet sie in besonders hoher Konzentration in gefäßreichen Bindegeweben direkt unter der Epitheloberfläche, einschließlich der submucosalen Gewebe des Gastrointestinal- und Respirationstrakts, sowie in der Dermis der Haut.

Mastzellen besitzen Fc-Rezeptoren, die für IgE (FcεRI) und IgG (FcγRIII) spezifisch sind, und sie können durch Antikörper, die an diese Rezeptoren binden, aktiviert werden, ihre Granula freizusetzen und entzündungsspezifische Lipidmediatoren und Cytokine zu sezernieren. Die meisten Fc-Rezeptoren heften sich nur dann fest an die Fc-Region von Antikörpern, wenn diese an ein Antigen gebunden sind, und für eine stabile Bindung ist die Quervernetzung mehrerer Fc-Rezeptoren erforderlich. Dagegen assoziiert FcεRI mit sehr hoher Affinität mit IgE-Antikörper-Monomeren, wobei die Affinität bei etwa 10¹⁰ l mol^–1 liegt. Damit ist sogar bei der niedrigen IgE-Konzentration gesunder Personen ein erheblicher Anteil des gesamten IgE durch FcεRI an Mastzellen im Gewebe und an zirkulierende basophile Zellen gebunden.

Mastzellen sind zwar gewöhnlich fest mit gebundenem IgE assoziiert, werden aber nicht einfach dadurch aktiviert, auch nicht durch die Bindung eines monomeren Antigens an dieses IgE. Die Mastzellen werden nur dann aktiviert, wenn die gebundenen IgE-Moleküle durch multivalente Antigene quervernetzt werden. Dieses Signal bringt die Mastzellen dazu, den Inhalt ihrer Granula innerhalb von Sekunden freizusetzen (Abb. 10.43) und eine lokale Entzündungsreaktion auszulösen. Zu diesem Zweck werden Lipidmediatoren wie Prostaglandin D₂ und Leukotrien C4 gebildet und freigesetzt sowie TNF-α und andere Cytokine sezerniert. Durch die Degranulierung wird auch das gespeicherte Histamin frei und steigert an dieser Stelle die Durchblutung sowie die Durchlässigkeit der Gefäße, was im umliegenden Gewebe schnell zur Ansammlung von Flüssigkeit und Proteinen, einschließlich Antikörpern, aus dem Blut führt. Kurz danach strömen Zellen aus dem Blut ein, zum Beispiel neutrophile Zellen und später Makrophagen, Eosinophile und Effektorlymphocyten. Dieser Zustrom kann einige Minuten oder auch einige Stunden anhalten und führt zu einer lokalen Entzündungsreaktion. Mastzellen gehören daher zur Abwehrfront des Wirtes gegen Pathogene, die über Epithelien in den Körper gelangen. Mastzellen sind auch für die Medizin von Bedeutung, da sie an IgE-abhängigen allergischen Reaktionen beteiligt sind (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_14). Bei allergischen Reaktionen werden Mastzellen wie oben beschrieben aktiviert, wobei sie mit normalerweise unschädlichen Antigenen (Allergenen), beispielsweise mit Pollen, in Kontakt kommen, gegen die das Individuum vorher eine sensibilisierende Immunantwort hervorgebracht hat, in der allergenspezifisches IgE gebildet wurde.

Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischer Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen Parasiteninfektionen

Man nimmt an, dass Mastzellen mindestens drei wichtige Funktionen bei der Verteidigung des Wirtes haben. Erstens ermöglicht ihnen ihre Lokalisierung dicht unter der Körperoberfläche, pathogenspezifische Effektorelemente, beispielsweise antigenspezifische Lymphocyten, und unspezifische Effektorelemente, etwa neutrophile Zellen, Makrophagen, Basophile und Eosinophile, zu den Stellen zu lenken, an denen Erreger höchstwahrscheinlich in das innere Milieu eindringen. Außerdem steigert die Entzündung, die sie hervorrufen, den Abfluss der Lymphe von den Orten der Antigenablagerung zu den regionalen Lymphknoten, wo naive Lymphocyten zuerst aktiviert werden. Drittens können die Produkte der Mastzellen Muskelkontraktionen auslösen, was dazu führt, dass die Krankheitserreger aus der Lunge oder dem Darm ausgestoßen werden. Mastzellen reagieren rasch, wenn sich ein Antigen an oberflächengebundene IgE-Antikörper anlagert. Ihre Aktivierung führt dazu, dass eine Entzündung ausgelöst wird sowie Basophile und Eosinophile angelockt und aktiviert werden, was die Entzündungsreaktion weiter vorantreibt (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_14). Immer mehr Befunde sprechen dafür, dass solche IgE-vermittelten Reaktionen entscheidend dazu beitragen, einen Parasitenbefall zu verhindern.

Verschiedene Hinweise legen den Schluss nahe, dass Mastzellen bei der Beseitigung von Parasiten eine Rolle spielen. So kommt es beispielsweise als Begleitsymptom einer Infektion mit parasitischen Würmern zu einer intestinalen Mastocytose , einer Anhäufung von Mastzellen im Darm. Außerdem konnte bei Mausmutanten (W/W^V), die aufgrund eines Defekts im c-kit-Gen zu wenig Mastzellen besitzen, Folgendes beobachtet werden: Die Mäuse hatten Schwierigkeiten, den Darmnematoden Trichinella spiralis sowie Strongyloides -Arten zu bekämpfen. In Bezug auf Strongyloides verstärkten sich diese Schwierigkeiten bei W/W^V-Mäusen ohne IL-3, bei denen keine Basophilen gebildet werden. Daher sind anscheinend sowohl Mastzellen als auch Basophile an der Verteidigung gegen Wurmparasiten beteiligt.

Andere Ergebnisse deuten darauf hin, dass auch IgE -Antikörper und Eosinophile für die Abwehr von Parasiten von Bedeutung sind. Bei Infektionen mit bestimmten Parasitengruppen, besonders mit Würmern , werden stets auch IgE-Antikörper gebildet und es kommt zu einer Eosinophilie mit einer ungewöhnlich großen Anzahl von Eosinophilen im Blut und in den Geweben. Darüber hinaus zeigen Experimente, dass sich bei Mäusen eine Infektion mit dem Wurmparasiten Schistosoma mansoni erheblich verschlimmert, wenn man den Mäusen polyklonale Antiseren gegen Eosinophile verabreicht und so deren Anzahl vermindert. Eosinophile sind anscheinend für die Zerstörung von Helminthen direkt verantwortlich. Bei einer Untersuchung infizierter Gewebe erkennt man, dass an den Würmern degranulierte Eosinophile haften. Darüber hinaus haben in vitro-Experimente ergeben, dass Eosinophile Schistosoma mansoni in Gegenwart spezifischer IgE-, IgG- oder IgA-Antikörper, die gegen diesen Parasiten gerichtet sind, töten können (Abb. 10.41).

Die Bedeutung von IgE, Mastzellen, Basophilen und Eosinophilen erkennt man auch an der Widerstandsfähigkeit gegen blutsaugende Schildzecken. In der normalen Haut zeigen sich an der Stelle des Zeckenbisses degranulierte Mastzellen sowie eine Ansammlung von Basophilen und Eosinophilen, die ebenfalls ihre Granula freigesetzt haben – was auf eine nicht lange zurückliegende Aktivierung schließen lässt. Nach dem ersten Kontakt entwickelt sich eine Resistenz gegen weiteres Blutsaugen durch diese Zecken , was auf einen spezifischen immunologischen Mechanismus hindeutet. Mäuse, die zu wenig Mastzellen haben, zeigen keine derartige Resistenz gegen Zeckenarten und bei Meerschweinchen verringert ein Ausdünnen der Basophilen oder Eosinophilen durch spezifische polyklonale Antikörper ebenfalls die Widerstandsfähigkeit gegen blutsaugende Zecken. Schließlich haben Experimente mit Mäusen gezeigt, dass die Resistenz gegenüber Zecken von spezifischen IgE-Antikörpern hervorgerufen wird. Viele klinische Studien und Experimente liefern also Anhaltspunkte dafür, dass die IgE-Bindung an den hochaffinen Rezeptor FcεRI eine Rolle bei der Wirtsresistenz gegenüber Pathogenen spielt, die über Epithelien eindringen, oder gegenüber Exoparasiten, die Epithelien durchstoßen.

Zusammenfassung

Effektorzellen erkennen mit Antikörpern überzogene Krankheitserreger mithilfe ihrer Fc-Rezeptoren, die sich an eine Gruppe von konstanten Regionen (Fc-Anteile) der an den Krankheitserreger gebundenen Antikörper heften. Diese Bindung aktiviert die Zelle und löst die Zerstörung des Pathogens aus. Fc-Rezeptoren bilden eine Familie von Proteinen, die jeweils Immunglobuline eines bestimmten Isotyps erkennen. Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und Neutrophilen erkennen die konstanten Regionen von IgG- oder IgA-Antikörpern, die an ein Pathogen gebunden sind, und lösen die Aufnahme und Zerstörung der Bakterien aus. Die Bindung des Fc-Rezeptors induziert darüber hinaus in den intrazellulären Vesikeln des Phagocyten die Bildung antimikrobieller Substanzen. Eosinophile sind für die Eliminierung von Parasiten wichtig, die für eine Aufnahme zu groß sind. Sie tragen sowohl Fc-Rezeptoren, die für die konstante Region von IgG spezifisch sind, als auch Rezeptoren für IgE. Eine Aggregation dieser Rezeptoren führt zur Freisetzung toxischer Substanzen auf der Oberfläche des Parasiten. Auch natürliche Killerzellen, Gewebemastzellen und Basophile im Blut setzen den Inhalt ihrer Granula frei, nachdem ihre Fc-Rezeptoren besetzt worden sind. Der hochaffine Rezeptor für IgE wird von Mastzellen und Basophilen konstitutiv exprimiert. Im Gegensatz zu anderen Fc-Rezeptoren kann dieser Rezeptor an freie monomere Antikörper binden und so Pathogene direkt dort bekämpfen, wo sie in das Gewebe eindringen. Wenn die IgE-Moleküle auf der Oberfläche einer Mastzelle durch die Bindung von Antigenen aggregieren, löst dies in den Mastzellen die Freisetzung von Histamin und vielen anderen Mediatoren aus, die den Blutfluss zu den Infektionsstellen ansteigen lassen und dadurch Antikörper und Effektorzellen dorthin lenken. Mastzellen befinden sich meist unter Epitheloberflächen der Haut, des Verdauungstrakts und der Atemwege. Ihre Aktivierung durch harmlose Substanzen ist für viele Symptome akuter allergischer Reaktionen verantwortlich, worauf wir in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_14 näher eingehen werden.

Kapitelzusammenfassung

Im Rahmen der humoralen Immunantwort auf eine Infektion bilden von B-Lymphocyten abstammende Plasmazellen Antikörper, die an das Pathogen binden; anschließend beseitigen Phagocyten und Moleküle des humoralen Immunsystems den Erreger. Für die Herstellung von Antikörpern sind normalerweise T-Helferzellen erforderlich, die spezifisch für ein Peptidfragment des Antigens sind, das von der B-Zelle erkannt wurde; diesen Vorgang bezeichnet man als gekoppelte Erkennung. Eine aktivierte B-Zelle bewegt sich zuerst an die Grenze zwischen der T- und der B-Zell-Zone in sekundären Lymphgeweben, wo sie auf ihre kognate T-Zelle treffen kann und dann zu proliferieren beginnt. Einige B-Zellen entwickeln sich zu Plasmablasten, während andere in die Keimzentren wandern, wo die somatische Hypermutation und der Isotypwechsel stattfinden. Die B-Zellen, die ein Antigen mit der höchsten Affinität binden, werden zum Überleben und zur weiteren Differenzierung selektiert. Das führt zur Affinitätsreifung der Antikörperreaktion. Von T-Helferzellen produzierte Cytokine steuern auch den Isotypwechsel, der zur Synthese von Antikörpern mit verschiedenen Isotypen führt, die dann auf verschiedene Bereiche des Körpers verteilt werden können.

IgM-Antikörper werden in einer frühen Phase der Immunantwort von konventionellen B-Zellen produziert, außerdem werden sie in bestimmten Körperregionen ohne Vorhandensein einer Infektion (als natürliche Antikörper) von Untergruppen nichtkonventioneller B-Zellen gebildet. IgM spielt beim Schutz vor Infektionen im Blut eine wesentliche Rolle. Während einer adaptiven Immunantwort später gebildete Isotypen wie IgG diffundieren dagegen in die Gewebe. Antigene, die hochrepetitive Antigendeterminanten und Mitogene – sogenannte TI-Antigene – enthalten, können ohne Mitwirkung von T-Zellen die Bildung von IgM und geringen Mengen an IgG auslösen und bewirken so einen frühen Immunschutz. Multimeres IgA wird in der Lamina propria gebildet und durch epitheliale Oberflächen geschleust, während das in geringen Mengen synthetisierte IgE stark an Rezeptoren auf der Oberfläche von Basophilen und Mastzellen bindet.

Antikörper, die mit hoher Affinität an entscheidende Stellen von Toxinen, Viren oder Bakterien binden, können diese neutralisieren. Meistens werden Erreger und ihre Produkte jedoch von Phagocyten aufgenommen und abgebaut; auf diese Weise werden sie zerstört und aus dem Körper entfernt. Antikörper, die ein Pathogen umhüllen, binden an Fc-Rezeptoren auf Phagocyten und führen so zur Aufnahme und Zerstörung des Pathogens. Die Bindung der C-Regionen von Antikörpern an Fc-Rezeptoren auf anderen Zellen führt zur Exocytose gespeicherter Mediatoren. Dies ist besonders wichtig bei Infektionen mit Parasiten, bei denen Fcε-exprimierende Mastzellen durch die Antigenbindung an IgE-Antikörper angeregt werden, entzündungsspezifische Mediatoren direkt auf der Oberfläche des Parasiten freizusetzen. Antikörper können auch durch Aktivierung des Komplementsystems die Zerstörung eines Pathogens auslösen. Komplementfaktoren können Pathogene für die Aufnahme durch Phagocyten opsonisieren und Phagocyten zu Infektionsherden locken. Häufig sorgen Rezeptoren für Komplementfaktoren und Fc-Rezeptoren gemeinsam dafür, dass Pathogene und Immunkomplexe aufgenommen und zerstört werden. Die humorale Immunantwort bekämpft demnach infizierende Erreger mit der Bildung spezifischer Antikörper, deren Effektorwirkungen vom jeweiligen Isotyp der schweren Kette abhängen.

Aufgaben

10.1 Multiple Choice

Welche der folgenden Wirkungen ist keine Effektorfunktion von Antikörpern?

• A.Opsonisierung
• B.Neutralisierung
• C.Komplementaktivierung
• D.gekoppelte Erkennung
• E.Degranulierung der Mastzellen

10.2 Kurze Antwort

Der Impfstoff gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib) bestand ursprünglich nur aus der Polysaccharidkapsel des Mikroorganismus. Damit war es jedoch nicht möglich, wirksame Antikörperreaktionen auszulösen. Wenn man das Hib-Polysaccharid direkt mit dem Tetanus- oder Diphtherietoxoid verknüpft, kommt es zu sehr wirksamen Antikörperreaktionen gegen Hib; der zurzeit verwendete Impfstoff ist so aufgebaut. Welcher immunologische Effekt wird genutzt, wenn man aus der Hib-Kapsel stammende Polysaccharide mit einem Toxoid koppelt, und wie entsteht dadurch eine wirksame Antikörperreaktion?

10.3 Bitte zuordnen

Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen kommt es zu zahlreichen Wechselwirkungen zwischen Rezeptoren und Liganden sowie zu Cytokinsignalen zwischen T_FH-Zellen und aktivierten B-Zellen. Welcher der folgenden Oberflächenrezeptoren und Liganden wird von T-Zellen (T), B-Zellen (B), beiden Zelltypen (TB) oder keinem der beiden (N) produziert?

• A.IL-21
• B.ICOSL
• C.CD40L
• D.CD30L
• E.Peptid:MHC II
• F.CCL21
• G.SLAM

10.4 Bitte zuordnen

Welche der folgenden Krankheiten des Menschen hängt mit welchem Gendefekt zusammen?

A.	X-gekoppeltes lymphoproliferatives Syndrom	i.	Transläsions-DNA-Polymerase Polη
B.	Hyper-IgM-Immunschwäche Typ 2	ii.	ATM (eine Kinase der DNA-PKcs-Familie)
C.	Xeroderma pigmentosum	iii.	SLAM-assoziiertes Protein (SAP)
D.	Ataxia teleangiectatica	iv.	aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase

10.5 Bitte zuordnen

Welche der folgenden Eigenschaften treffen auf IgA, IgD, IgE, IgG und/oder IgM zu?

• A.wird bei der humoralen Immunantwort als Erstes produziert
• B.Monomere (vorherrschende Form)
• C.Dimere (vorherrschende Form)
• D.Pentamere (vorherrschende Form)
• E.enthält eine J-Kette
• F.kann Komplementanlagerung auslösen
• G.häufigste Form an mucosalen Oberflächen und in Sekreten
• H.geringe Affinität
• I.an Mastzellen gebunden
• J.bindet an den Immunglobulinpolymerrezeptor (pIgR)
• K.bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor

10.6 Kurze Antwort

Wie unterscheidet sich TRIM21, eine neu entdeckte Art von Fc-Rezeptoren, von anderen Fc-Rezeptoren?

10.7 Multiple Choice

Welche der folgenden Funktionen wird durch die Bindung von Antikörpern an Fcγ-Rezeptoren nicht ausgelöst?

• A.antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität (ADCC) über NK-Zellen
• B.Phagocytose durch neutrophile Zellen
• C.Degranulierung von Mastzellen
• D.Herunterregulieren der B-Zell-Aktivität
• E.Aufnahme von Immunkomplexen durch dendritische Zellen

10.8 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen ist falsch?

• A.Das Überleben der naiven B-Zellen in den Follikeln hängt von BAFF ab, der Signale über BAFF-R, TACI und BCMA übermittelt und so die Expression von Bcl-2 auslöst.
• B.Der subkapsuläre Sinus der Lymphknoten und der Randsinus der Milz sind in der Funktion ähnliche Regionen, die mit spezialisierten Makrophagen angefüllt sind, die Antigene festhalten, aber nicht in sich aufnehmen.
• C.ICOS-Signale in T-Zellen sind für die vollständige Differenzierung von T_FH-Zellen und die Expression der Transkriptionsfaktoren Bcl-6 und c-Maf essenziell.
• D.Sowohl Plasmablasten als auch Plasmazellen exprimieren costimulierende B7-Moleküle, MHC-Klasse-II-Moleküle und große Mengen an B-Zell-Rezeptoren.
• E.T_FH-Zellen bestimmen beim Klassenwechsel in T-abhängigen Antikörperreaktionen die Auswahl des Isotyps.

10.9 Richtig oder falsch

Die Keimzentren enthalten eine helle und eine dunkle Zone. In der hellen Zone findet eine starke Proliferation der B-Zellen statt, die man als Centroblasten bezeichnet. Sie werden dort durch CXCL12-CXCR4-Chemokinsignale festgehalten und durchlaufen die somatische Hypermutation. Diese führt zur Affinitätsreifung und zum Isotypwechsel. In der dunklen Zone beenden die B-Zellen die Proliferation und man bezeichnet sie als Centrocyten. Hier werden sie von CXCL13-CXCR5-Chemokinsignalen festgehalten, exprimieren größere Mengen des B-Zell-Rezeptors und interagieren intensiv mit T_FH-Zellen.

10.10 Multiple Choice

Welche Aussage trifft zu?

• A.R-Schleifen sind Strukturen, die bei der somatischen Hypermutation entstehen; sie fördern die Zugänglichkeit der V-Regionen der Immunglobuline für AID.
• B.APE1 entfernt ein desaminiertes Cytosin, wodurch eine abasische Stelle entsteht, sodass bei der nächsten Runde der DNA-Replikation an dieser Stelle eine beliebige Base eingebaut werden kann.
• C.Während einer Klassenwechselrekombination kann es zu keinen Mutationen mit Rasterverschiebung kommen, da die Switch-Regionen in Introns liegen.
• D.Die fehleranfällige MSH2/6-Polymerase repariert DNA-Schäden und verursacht Mutationen, die die somatische Hypermutation unterstützen.

10.11 Bitte ergänzen

Fc-Rezeptoren diversifizieren die Effektorfunktionen der jeweiligen Antikörperisotypen. Die meisten Fc-Rezeptoren können die Fc-Regionen von Antikörpern mit _______ Affinität binden. Im Gegensatz dazu bindet FcεRI mit _______ Affinität. Durch multivalente Antigene gebundene IgE-Antikörper können an _______ in Mastzellen binden und führen zur Freisetzung von Lipidmediatoren wie _______ und _______. Mastzellen degranulieren auch als Reaktion auf eine Quervernetzung der an Fc-Rezeptoren gebundenen IgE-Moleküle, wodurch es zur Freisetzung von _______ kommt. In der Folge nehmen der lokale Blutfluss und _______ zu, sodass eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt wird.

Literatur

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• ■ Garcia De Vinuesa, C., Gulbranson-Judge, A., Khan, M., O’Leary, P., Cascalho, M., Wabl, M., Klaus, G.G., Owen, M.J., and MacLennan, I.C.: Dendritic cells associated with plasmablast survival. Eur. J. Immunol. 1999, 29:3712–3721.

• ■ MacLennan, I. and Vinuesa, C.: Dendritic cells, BAFF, and APRIL: innate players in adaptive antibody responses. Immunity 2002, 17:341–352.

• ■ Mond, J.J., Lees, A., and Snapper, C.M.: T cell-independent antigens type 2. Annu. Rev. Immunol. 1995, 13:655–692.

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• ■ Snapper, C.M., Shen, Y., Khan, A.Q., Colino, J., Zelazowski, P., Mond, J.J., Gause, W.C., and Wu, Z.Q.: Distinct types of T-cell help for the induction of a humoral immune response to Streptococcus pneumoniae. Trends Immunol. 2001, 22:308–311.

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Abschnitt 10.2.1

• ■ Diebolder, C.A., Beurskens, F.J., de Jong, R.N., Koning, R.I., Strumane, K., Lindorfer, M.A., Voorhorst, M., Ugurlar, D., Rosati, S., Heck, A.J., et al.: Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science 2014, 343:1260–1263.

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• ■ Rispens, T., den Bleker, T.H., and Aalberse, R.C.: Hybrid IgG4/IgG4 Fc antibodies form upon ‘Fab-arm’ exchange as demonstrated by SDS-PAGE or size-exclusion chromatography. Mol. Immunol. 2010, 47:1592–1594.

• ■ Suzuki, K., Meek, B., Doi, Y., Muramatsu, M., Chiba, T., Honjo, T., and Fagarasan, S.: Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004, 101:1981–1986.

• ■ Ward, E.S. and Ghetie, V.: The effector functions of immunoglobulins: implications for therapy. Ther. Immunol. 1995, 2:77–94.

Abschnitt 10.2.2

• ■ Ghetie, V. and Ward, E.S.: Multiple roles for the major histocompatibility complex class I-related receptor FcRn. Annu. Rev. Immunol. 2000, 18:739–766.

• ■ Johansen, F.E. and Kaetzel, C.S.: Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor and IgA transport: new advances in environmental factors that stimulate pIgR expression and its role in mucosal immunity. Mucosal Immunol. 2011, 4:598–602.

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• ■ Mostov, K.E.: Transepithelial transport of immunoglobulins. Annu. Rev. Immunol. 1994, 12:63–84.

Abschnitt 10.2.3

• ■ Akilesh, S., Huber, T.B., Wu, H., Wang, G., Hartleben, B., Kopp, J.B., Miner, J.H., Roopenian, D.C., Unanue, E.R., and Shaw, A.S.: Podocytes use FcRn to clear IgG from the glomerular basement membrane. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2008, 105:967–972.

• ■ Burmeister, W.P., Gastinel, L.N., Simister, N.E., Blum, M.L., and Bjorkman, P.J.: Crystal structure at 2.2 Å resolution of the MHC-related neonatal Fc receptor. Nature 1994, 372:336–343.

• ■ Roopenian, D.C. and Akilesh, S.: FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat. Rev. Immunol. 2007, 7:715–725.

Abschnitt 10.2.4

• ■ Brandtzaeg, P.: Role of secretory antibodies in the defence against infections. Int. J. Med. Microbiol. 2003, 293:3–15.

• ■ Haghi, F., Peerayeh, S.N., Siadat, S.D., and Zeighami, H.: Recombinant outer membrane secretin PilQ(406–770) as a vaccine candidate for serogroup B Neisseria meningitidis. Vaccine 2012, 30:1710–1714.

• ■ Kaufmann, B., Chipman, P.R., Holdaway, H.A., Johnson, S., Fremont, D.H., Kuhn, R.J., Diamond, M.S., and Rossmann, M.G.: Capturing a flavivirus pre-fusion intermediate. PLoS Pathog. 2009, 5:e1000672.

• ■ Nybakken, G.E., Oliphant, T., Johnson, S., Burke, S., Diamond, M.S., and Fremont, D.H.: Structural basis of West Nile virus neutralization by a therapeutic antibody. Nature 2005, 437:764–769.

• ■ Sougioultzis, S., Kyne, L., Drudy, D., Keates, S., Maroo, S., Pothoulakis, C., Giannasca, P.J., Lee, C.K., Warny, M., Monath, T.P., et al.: Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C. difficile-associated diarrhea. Gastroenterology 2005, 128:764–770.

Abschnitt 10.2.5

• ■ Cooper, N.R.: The classical complement pathway. Activation and regulation of the first complement component. Adv. Immunol. 1985, 37:151–216.

• ■ Perkins, S.J. and Nealis, A.S.: The quaternary structure in solution of human complement subcomponent C1r2C1s2. Biochem. J. 1989, 263:463–469.

• ■ Sörman, A., Zhang, L., Ding, Z., and Heyman, B.: How antibodies use complement to regulate antibody responses. Mol. Immunol. 2014, 61:79–88

Abschnitt 10.2.6

• ■ Dong, C., Ptacek, T.S., Redden, D.T., Zhang, K., Brown, E.E., Edberg, J.C., McGwin Jr., G., Alarcón, G.S., Ramsey-Goldman, R., Reveille, J.D., et al.: Fcγ receptor IIIa single-nucleotide polymorphisms and haplotypes affect human IgG binding and are associated with lupus nephritis in African Americans. Arthritis Rheumatol. 2014, 66:1291–1299.

• ■ Leffler, J., Bengtsson, A.A., and Blom, A.M.: The complement system in systemic lupus erythematosus: an update. Ann. Rheum. Dis. 2014, 73:1601–1606.

• ■ Nash, J.T., Taylor, P.R., Botto, M., Norsworthy, P.J., Davies, K. A., and Walport, M.J.: Immune complex processing in C1q-deficient mice. Clin. Exp. Immunol. 2001, 123:196–202.

• ■ Walport, M.J., Davies, K. A., and Botto, M.: C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998, 199:265–285.

Abschnitt 10.3.1

• ■ Kinet, J.P. and Launay, P.: Fcα/μR: single member or first born in the family? Nat. Immunol. 2000, 1:371–372.

• ■ Mallery, D.L., McEwan, W.A., Bidgood, S.R., Towers, G.J., Johnson, C.M., and James, L.C.: Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motif-containing 21 (TRIM21). Proc. Natl Acad. Sci. USA 2010, 107:19985–19990.

• ■ Ravetch, J.V. and Bolland, S.: IgG Fc receptors. Annu. Rev. Immunol. 2001, 19:275–290.

• ■ Ravetch, J.V. and Clynes, R.A.: Divergent roles for Fc receptors and complement in vivo. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16:421–432.

• ■ Shibuya, A., Sakamoto, N., Shimizu, Y., Shibuya, K., Osawa, M., Hiroyama, T., Eyre, H.J., Sutherland, G.R., Endo, Y., Fujita, T., et al.: Fcα/μ receptor mediates endocytosis of IgM-coated microbes. Nat. Immunol. 2000, 1:441–446.

• ■ Stefanescu, R.N., Olferiev M., Liu, Y., and Pricop, L.: Inhibitory Fc gamma receptors: from gene to disease. J. Clin. Immunol. 2004, 24:315–326.

Abschnitt 10.3.2

• ■ Dierks, S.E., Bartlett, W.C., Edmeades, R.L., Gould, H.J., Rao, M., and Conrad, D.H.: The oligomeric nature of the murine Fc epsilon RII/CD23. Implications for function. J. Immunol. 1993, 150:2372–2382.

• ■ Hogan, S.P., Rosenberg, H.F., Moqbel, R., Phipps, S., Foster, P.S., Lacy, P., Kay, A.B., and Rothenberg, M. E.: Eosinophils: biological properties and role in health and disease. Clin. Exp. Allergy 2008, 38:709–750.

• ■ Karakawa, W.W., Sutton, A., Schneerson, R., Karpas, A., and Vann, W.F.: Capsular antibodies induce type-specific phagocytosis of capsulated Staphylococcus aureus by human polymorphonuclear leukocytes. Infect. Immun. 1986, 56:1090–1095.

Abschnitt 10.3.3

• ■ Chung, A.W., Rollman, E., Center, R.J., Kent, S.J., and Stratov, I.: Rapid degranulation of NK cells following activation by HIV-specific antibodies. J. Immunol. 2009, 182:1202–1210.

• ■ Lanier, L.L. and Phillips, J.H.: Evidence for three types of human cytotoxic lymphocyte. Immunol. Today 1986, 7:132.

• ■ Leibson, P.J.: Signal transduction during natural killer cell activation: inside the mind of a killer. Immunity 1997, 6:655–661.

• ■ Sulica, A., Morel, P., Metes, D., and Herberman, R.B.: Ig-binding receptors on human NK cells as effector and regulatory surface molecules. Int. Rev. Immunol. 2001, 20:371–414.

• ■ Takai, T.: Multiple loss of effector cell functions in FcRγ-deficient mice. Int. Rev. Immunol. 1996, 13:369–381.

Abschnitt 10.3.4

• ■ Beaven, M.A. and Metzger, H.: Signal transduction by Fc receptors: the FcεRI case. Immunol. Today 1993, 14:222–226.

• ■ Kalesnikoff, J., Huber, M., Lam, V., Damen, J.E., Zhang, J., Siraganian, R.P., and Krystal, G.: Monomeric IgE stimulates signaling pathways in mast cells that lead to cytokine production and cell survival. Immunity 2001, 14:801–811.

• ■ Sutton, B.J. and Gould, H.J.: The human IgE network. Nature 1993, 366:421–428.

Abschnitt 10.3.5

• ■ Capron, A., Riveau, G., Capron, M., and Trottein, F.: Schistosomes: the road from host-parasite interactions to vaccines in clinical trials. Trends Parasitol. 2005, 21:143–149.

• ■ Grencis, R.K.: Th2-mediated host protective immunity to intestinal nematode infections. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B 1997, 352:1377–1384.

• ■ Grencis, R.K., Else, K.J., Huntley, J.F., and Nishikawa, S.I.: The in vivo role of stem cell factor (c-kit ligand) on mastocytosis and host protective immunity to the intestinal nematode Trichinella spiralis in mice. Parasite Immunol. 1993, 15:55–59.

• ■ Kasugai, T., Tei, H., Okada, M., Hirota, S., Morimoto, M., Yamada, M., Nakama, A., Arizono, N., and Kitamura, Y.: Infection with Nippostrongylus brasiliensis induces invasion of mast cell precursors from peripheral blood to small intestine. Blood 1995, 85:1334–1340.

• ■ Ushio, H., Watanabe, N., Kiso, Y., Higuchi, S., and Matsuda, H.: Protective immunity and mast cell and eosinophil responses in mice infested with larval Haemaphysalis longicornis ticks. Parasite Immunol. 1993, 15:209–214.