Abstract
目的
总结并分析儿童肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)在多学科协作模式(multi-disciplinary team, MDT)下的治疗过程、长期疗效及临床经济支出情况, 为合理选择诊治方式提供依据。
方法
收集2014年1月至2019年2月在北京大学第一医院儿科血液肿瘤病房完成全部诊治疗程的13例儿童肝母细胞瘤的资料, 并进行分析, 随访至2020年6月30日, 男9例, 女4例, 就诊时中位年龄16个月(2~54个月), 2岁以下者占69.23%(9/13)。按照北京大学第一医院MDT流程进行诊疗, 总结病例特点、诊疗过程和治疗效果, 同时对临床经济支出进行分析。
结果
初诊按治疗前病变范围(pretreatment extent of disease, PRETEXT)分期, Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患儿分别为1、9、3例, 肿瘤最大径>10 cm者占76.92%(10/13)。所有患儿均行术前新辅助化疗(8例行4周期化疗, 6例中途更换化疗方案)、手术治疗及术后化疗, 术前除1例甲胎蛋白无明显升高、多发病灶、肿瘤体积减小16%的患儿外, 其余12例患儿肿瘤体积均减小50%以上(64%~95%)。总住院时间中位数为87 d (68~214 d), 总住院费用的中位数为20.0万元(11.5~50.0万元); 围手术期中位住院时间7 d (5~17 d), 围手术期中位住院费用为2.0万元(1.5~6.0万元), 术后并发症发生率7.69%(1/13)。术后均按时行下一周期化疗, 随访时间16~69个月, 患儿全部无肿瘤复发生存。
结论
在MDT诊治模式下, 治疗无缝衔接, 儿童HB的长期预后良好, 且总住院费用及时间均在可接受范围内; 规范的术前新辅助化疗可使肿瘤显著减小, 提高手术切除率, 减少术后并发症, 缩减总住院时间, 可能减少个体总支出费用, 并进一步提高长期无病生存率。
Keywords: 肝母细胞瘤, 多学科协作模式, 临床经济支出
Abstract
Objective
To summarize and analyze the treatment process, long-term efficacy and clinical economics of children's hepatoblastoma (HB) in multi-disciplinary team (MDT) mode, so as to provide basis for the rational choice of diagnosis and treatment.
Methods
From January 2014 to February 2019, 13 cases of hepatoblastoma in children who completed the whole treatment course in the Pediatric Hematology Tumor Ward of Peking University First Hospital were collected and analyzed, and were followed up until June 30, 2020. There were 9 males and 4 females who were diagnosed and treated according to the MDT process in the hospital. The median age was 16 months (2-54 months), 69.23% (9/13) were under 2 years old. The characteristics, diagnosis and treatment process and treatment effect of the cases were summarized, and the cost of clinical treatment was analyzed.
Results
According to the pretreatment extent of disease(PRETEXT), there were 1, 9 and 3 children with stages Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ. 76.92% (10/13) of the patients had the largest tumor diameter > 10 cm. All the patients received preoperative neoadjuvant chemotherapy (8 patients received 4 cycles of chemotherapy, and 6 patients changed the chemotherapy plan), surgical treatment and postoperative chemotherapy, the tumor volume decreased by more than 50% (64%-95%) in 12 cases, except 1 case with no significant increase of alpha fetal protein and multiple lesions.The median length of stay was 87 days (68-214 days), the median cost of stay was 200 000 yuan (115 000-500 000 yuan), the median length of stay was 7 days (5-17 days), the median cost of stay was 20 000 yuan (15 000-60 000 yuan), and the incidence of postoperative complications was 7.69% (1/13). All the patients were followed up for 16-69 months. All the patients survived.
Conclusion
Under the MDT mode, the treatment is seamless connection, the long-term prognosis of children with HB is good, and the total hospitalization cost and time are within the acceptable range. Standard preoperative neoadjuvant chemotherapy can significantly reduce the tumor, improve the resection rate, reduce postoperative complications, reduce the total individual expenditure, shorten the total hospital stay, and further improve the long-term disease-free survival rate.
Keywords: Hepatoblastoma, Multi-disciplinary team model, Clinical economic expenditure
肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤, 在儿童肝脏原发恶性肿瘤中占50%~60%。经手术治疗及化学药物治疗, 5年无病生存率及5年无事件生存率可达70%以上[1]。近年来, 多学科协作模式(multi-disciplinary team, MDT)已经成为HB治疗的标准模式, 在以小儿肿瘤内科及小儿外科主导下, 联合影像科、病理科、放疗科等开展无缝衔接的综合治疗, 使HB的治疗效果进一步提升, 逐渐在临床推广, 但在我国的临床实践中, 还可遇到部分HB患儿因为经济原因放弃治疗而死亡, 对儿童HB的临床经济学的相关研究也非常缺乏。北京大学第一医院HB的多学科综合治疗已开展多年, 治疗效果满意, 治疗经济支出总体基本可控, 现总结北京大学第一医院近年HB患儿病例资料及临床经济支出情况, 希望对临床治疗方式选择、卫生资源优化配置、卫生服务项目的筛选与推广等提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1. 一般资料
收集2014年1月1日至2019年2月28日在北京大学第一医院儿科血液肿瘤专业病房诊治的HB患儿的临床资料(性别、年龄、肿瘤分期、治疗过程、预后等情况)和临床经济支出及住院时间等, 并进行分析, 排除未完成治疗疗程或中途转院治疗病例。
1.2. 诊疗方法
1.2.1. 诊疗过程
患儿的术前诊断分期标准按照国际儿童肿瘤协会(International Society of Pediatric Oncology, SIOP)制定的分期系统, 即治疗前病变范围(pretreatment extent of disease, PRETEXT)及治疗后病变范围(posttreatment extent of disease, POSTTEXT)进行分期。术后分期按照北美儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group, COG)分期系统。治疗方案参考北京大学第一医院儿童肝母细胞瘤治疗常规及中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识》 (Chinese Children Cancer Group-Hepatoblastoma-2016, CCCG-HB-2016)[2], 并根据MDT会诊意见制定。对能完全手术切除肿瘤者先行手术, 术后COG分期为Ⅰ期且病理类型为单纯胎儿型者, 定期行影像学、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)监测, 不予化学药物治疗; PRETEXT分期为Ⅱ期或对肿瘤较大无法进行手术(Ⅲ~Ⅳ期)者, 经肿瘤病理或临床诊断后, 给予术前新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)。根据治疗过程中的治疗效果进行评估, 每1次化疗周期后复查肝脏超声, 每2次化疗周期后复查肝脏增强CT, 达到POSTTEXT Ⅰ期、Ⅱ期, 或没有重要血管(门静脉或下腔静脉)累及的POSTTEXT Ⅲ期患儿, 可行肝叶切除或分段切除。患儿术后拔除腹腔引流管, 切口甲级愈合, 生命体征平稳, 复查肝脏超声无明显异常后, 再给予术后化学药物治疗。患儿在接受MDT中的各项治疗前均与家长沟通, 家长同意并签署知情同意书。
1.2.2. MDT组织形式
以儿科血液肿瘤病房牵头, 成立儿科实体肿瘤多学科会诊中心, 成员包括小儿血液肿瘤内科、小儿外科、医学影像科、病理科、放疗科等, 均为副主任医师及以上职称。每周固定会诊时间, 由小儿血液肿瘤内科、小儿外科病房负责人提供新收治患儿、拟手术患儿、术后患儿或疑难诊治患儿的病例资料, 提前共享资料, 在会诊时间内采取线上或线下形式, 讨论化疗疗程、肿瘤影像学变化、手术时机、术后化疗时机、放疗时机、术后病理情况等。对于拟手术患儿, 外科病房提前预留床位, 于化疗结束1周左右于内科病房完成术前准备后, 转入小儿外科行手术, 术后1周左右恢复良好后, 及时转回小儿内科病房行下一周期化疗, 同时病理科出具术后病理报告。MDT模式下, 患儿在化疗间期内完成手术及病理诊断, 及时行后续化疗, 做到围手术期处理无缝衔接。
1.3. 临床经济支出资料
患儿住院费用包括床位费、诊疗费(医事服务费)、护理费、化验费、放射费、药费(化疗药、抗感染药、血制品、对症支持用药等)、注射费、治疗费、治疗药物不良反应费用以及其他住院期间支付的费用。术前、术后的所有化疗均在住院期间进行, 化疗间歇期均出院, 如果合并感染、严重骨髓抑制、肝功能损害等并发症, 需要抗感染治疗、血制品输注以及其他支持治疗等, 其治疗费用及住院时间也都统计在内。
总住院时间及总住院费用是将患儿从开始治疗至治疗结束的每次住院期间所有花费及时间相加而成, 围手术期住院费用及时间是患儿从转至或收入小儿外科病房到术后伤口愈合出院或转至血液肿瘤科的费用及时间。
1.4. 随访
患儿定期在北京大学第一医院小儿血液肿瘤专科门诊随访, 或因路途遥远在当地复查, 定期进行电话随访, 随访截止到2020年6月30日。本研究进行资料统计时已将全部患儿集中重新随访。
1.5. 统计学分析
计量资料的非正态分布用中位数(最小值, 最大值)描述, 计数资料以频率或率表示, 应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。
2. 结果
2.1. 临床资料、治疗结果及预后
共收治26例HB患儿, 排除放弃治疗及中途转院治疗患儿, 于北京大学第一医院完成全部疗程治疗及得到回访的患儿共13例, 均经病理证实为肝母细胞瘤(3例术前行穿刺, 做病理检查), 其中男9例(69.23%), 女4例(30.77%), 就诊时中位年龄16个月(2~54个月), 2岁以下者占69.23%(9/13)。PRETEXT分期Ⅱ期1例, Ⅲ期9例, Ⅳ期3例, 肿瘤最大径>10 cm占76.92%(10/13), 1例AFP无明显升高, 并多发病灶。所有患儿均行术前新辅助化疗, 8例(61.53%)行4周期化疗, 6例化疗2周期后因肿瘤减小不满意而调整方案。术前化疗后除1例(诊断时AFP < 100 μg/L, 术后病理证实为小细胞未分化型, 曾调整治疗方案, 术前共化疗4周期)体积减少16%外曾调查治疗方案, 其余12例(包含5例曾调整治疗方案)体积减少达64%~95%。术后1例出现轻微并发症(低热, 考虑术后吸收热, 对症治疗后缓解, 对后续治疗无影响)。所有术后患儿均按时行下一周期化疗, 无拖延。至随访截止日期, 所有患儿均存活, 无肿瘤复发(血AFP正常水平, 肝功能正常, 肝脏超声无明显肿瘤复发迹象, 表 1)。
表 1.
13例肝母细胞瘤患儿临床资料
Clinical data of 13 children with hepatoblastoma
| Items | Cases, n |
| AFP, alpha fetal protein; PRETEXT, pretreatment extent of disease; NACT, neoadjuvant chemotherapy. | |
| Gender | |
| Male | 9 |
| Female | 4 |
| Age/years | |
| ≥2 | 4 |
| ＜2 | 9 |
| Diagnosis | |
| Clinical | 10 |
| Pathological | 3 |
| Pathology | |
| Epithelial | 8 |
| Mixed | 5 |
| Tumor diameter/cm | |
| 5-10 | 3 |
| >10 | 10 |
| Pulmonary metastasis | 0 |
| Vascular invasion | 1 |
| AFP≤100 μg/L | 1 |
| PRETEXT stage | |
| Ⅱ | 1 |
| Ⅲ | 9 |
| Ⅳ | 3 |
| NACT cycle | |
| 2 | 2 |
| 3 | 3 |
| 4 | 8 |
| NACT adjust | 6 |
| Reduce tumor volume | |
| ≥50% | 12 |
| ＜50% | 1 |
| Microscopically positive resection margin | 2 |
| Postoperative complications | 1 |
2.2. 临床经济支出情况
本组资料中, 患儿接受总治疗周期4~12个月(中位时间8个月), 总住院时间为68~214 d(中位时间87 d), 总诊疗费用为11.5~50.0万元(中位费用20.0万元), 围手术期的住院时间为5~17 d(中位时间7 d), 围手术期住院费用1.5~6.0万元(中位费用2.0万元)。
3. 讨论
HB虽然是一种儿童期常见的肝脏恶性肿瘤, 发现时多数肿瘤巨大, 分期已较晚, 患儿家长对预后不乐观, 但应该进行积极救治。从临床治疗效果分析, 最早的单纯外科手术到联合化疗的应用, 发展到目前MDT的治疗, 其长期无病生存率不断增高。国外报道5年总体生存率(overall survival, OS)可达91.0%[3], 2019年国内北京儿童医院单中心5年OS为97.62%, 5年无事件生存率(event-free survi-val, EFS)为74.72%[4]。本组13例患儿目前随访16~69个月, 中位随访时间43个月, 全部生存, 无肿瘤复发, 可见治疗效果良好。考虑原因, 首先, 所有患儿都接受了规范、有效的新辅助化疗, 术前就减少或清除了已经存在或者可能潜在的转移灶; 其次, 在MDT模式下, 各项治疗及检查评估无缝衔接, 缩短了化疗间期, 从而减少了肿瘤可能产生的耐药性; 最后, 可能与本组患儿的临床特点有关, PRETEXT分期、年龄、AFP < 100 μg/L、肝外转移灶、门静脉和腔静脉或肝静脉受累、肝外周围组织侵犯、肿瘤多灶性生长和自发性肿瘤破裂为影响HB患儿预后的独立因素[2, 5-6], 本组仅1例初诊时AFP水平不高, 1例门静脉侵犯, 3例PRETEXT Ⅳ期, 伴危险因素患儿比例较少, 也可能为总体疗效较好的原因之一。
从临床经济支出的角度来分析, 本组患儿在接受规范性MDT治疗模式下, 各项检查治疗无缝衔接, 均提前给予预约及安排, 避免患儿自行挂号、预约及等待床位等。患儿住院总治疗周期中位时间为8个月, 最长12个月, 最短4个月, 总住院费用中位数为20.0万元, 总住院时间均数为106 d, 围手术期治疗费用中位数仅为2.0万元, 住院时间中位数仅7 d。治疗所需化疗药物主要为长春新碱、5-氟尿嘧啶、顺铂、吡柔比星和环磷酰胺等, 这些药物价格适中, 也在我国医保目录范围内。据国家统计局统计, 2014年至2019年我国城乡居民人均可支配收入为2.2~3.1万元, 每年同比增长均在8%以上[7]。提示在我国现阶段的经济水平及医保政策下, 救治儿童HB的费用是可接受的。同时需进一步开展大病救助, 增加保险种类, 提高报销比例, 进一步减轻患儿家庭负担。对于肝母细胞瘤的临床经济学统计, 既往无类似资料, 本组资料病例数较少, 可待多中心大规模经济学统计, 以便对相关政策制定提供更多支持。
目前, 虽然手术是治疗实体瘤必不可少的措施, 但新辅助化疗正在发挥越来越大的作用。采用术前化疗可筛选敏感化疗方案, 减少或消除转移灶, 增加手术完全切除肿瘤的可能性[3, 8], 并明显减少术后并发症。本组初诊为PRETEXT Ⅲ、Ⅳ期的12例HB患儿, 经新辅助化疗后, 除1例病理为小细胞未分化型(曾更换化疗方案), 肿瘤减小不明显外, 其余肿瘤体积减小均达50%以上(64%~95%), 其中6例在开始的2周期新辅助化疗后, 行肝脏增强CT评估提示肿瘤减小不明显, 予更换化疗方案, 5例肿瘤减小满意。全部肿瘤均一次手术切除, 提示化疗中期评价十分必要, 效果不满意时, 应及时调整方案。本组仅1例出现术后轻微并发症(低热), 对症治疗后缓解, 无明显严重术后并发症出现, 均未影响术后按周期化疗, 后续治疗的顺利进行也从另一方面提示可能减少个体治疗的经济支出。
术后肿瘤行病理检查, 显微镜下标本切缘阳性时, 是否需二次手术及术后加强化疗是目前HB研究的热点问题, 国际小儿肝肿瘤协作组(Inter-national Society of Pediatric Oncology-Live Tumor Study, SIOPEL)的最新临床对比观察结论指出, 镜下切缘阳性对HB预后无明显影响, 无需行二次手术及额外治疗[9]。13例患儿全部一期切除肿瘤, 术后2例切缘阳性, 未行二次手术, 术后继续按术前方案化疗, 2例患儿目前分别随访43个月及69个月, 患儿均生存, 无复发。
多学科协作模式下小儿肝母细胞瘤的治疗效果令人鼓舞, 临床经济支出可接受, 但肿瘤初诊分期多较晚, 仍需加强宣传, 扩大认识, 提高小儿肿瘤的筛查意识, 及早发现, 尽早治疗, 并进一步推广综合治疗模式。
References
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