Contre Sars-CoV-2, brequinar ou remdesivir ?

La biotech Clear Creek Bio (Cambridge, Massachusetts) a annoncé, le 20 novembre, qu’elle avait traité son premier patient Covid-19, inclus dans l’étude Crisis de phase 2, par le brequinar. Cette étude randomisée, ouverte, multicentrique a prévu d’enrôler cent patients non hospitalisés positifs au Sars-CoV-2, pour évaluer l’activité antivirale, la sécurité et la tolérance de sa molécule.

Le brequinar est un médicament oral puissant et sélectif, à potentiel d’inhibition de la Dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), dont on a montré in vitro la capacité à inhiber la réplication du Sars-CoV-2, ainsi qu’un large spectre de virus à ARN. Le schéma de traitement est d’une administration pendant cinq jours.

« Il existe un besoin exceptionnel d’antiviraux per os, adaptés au traitement ambulatoire, explique le Dr Vikram Sheel Kumar, président-directeur général de Clear Creek Bio, le brequinar, avec sa biodisponibilité orale et sa puissance élevée, justifie d’être développé comme traitement oral monoquotidien pour la Covid-19 [1]. »

Il existeun besoin exceptionnel d’antiviraux per os, adaptés au traitement ambulatoire

« Outre son activité anti-Sars-CoV-2, le brequinar a été étudié chez plus de 1 000 patients pour d’autres problèmes médicaux, note le Dr John C. Pottage, directeur médical de Clear Creek Bio, l’essai clinique étant destiné à déterminer le profil adéquat de sécurité et de tolérance de la molécule pour être prescrit aux patients porteurs du Sars-CoV-2 et devenir un traitement validé de la Covid-19 [2]. »

Clear Creek Bio est une biotech privée axée sur le développement de traitements pour les maladies infectieuses et les cancers. Le brequinar est son produit phare, un inhibiteur de la DHODH de haute puissance et à courte demi-vie. Outre son potentiel en tant qu’antiviral à large spectre, il est évalué comme traitement potentiel de la leucémie myéloïde aiguë.

Remdesivir : l’OMS en recul

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) déconseille l’utilisation du remdesivir chez les patients hospitalisés, quelle que soit la gravité de la Covid-19, car il n’y a actuellement aucune preuve que le remdesivir améliore la survie ou d’autres paramètres [exemple cité par l’OMS : besoin d’assistance respiratoire] chez ces patients, dans un communiqué du 20 novembre 2020 [3], faisant état d’une recommandation conditionnelle également publié dans le BMJ [4].

Cette recommandation émane d’un groupe international de vingt-huit experts – Guideline Development Group (GDG) – qui comprenait également quatre patients et un éthicien médical.

L’analyse des données du remdesivir a débuté le ١٥ octobre, dès la publication des résultats intermédiaires de l’essai Solidarity de l’OMS. Le GDG a étudié ses résultats et ceux de trois autres randomisés et contrôlés. Au total ont été prises en compte les données de plus de 7 000 patients des quatre essais.

« Les données suggèrent qu’il n’y a aucun effet important sur la mortalité, les besoins en ventilation mécanique et le nombre de jours avant amélioration clinique. En outre, la molécule a une toxicité potentielle importante, son coût est relativement élevé et son usage n’est pas des plus simples, puisqu’elle doit être administrée en intraveineuse », indique l’OMS.

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Pour ces raisons, le GDG ne recommande pas l’usage du remdesivir mais souhaite que des recherches supplémentaires soient menées pour l’évaluer dans des sous-groupes spécifiques de patients. Il faut rappeler cependant que le remdesivir a reçu, le 3 juillet, une autorisation conditionnelle de mise sur le marché européen, premier médicament contre la Covid à l’obtenir, rappelle par ailleurs le blog d’informations médicales (anglais, français) Medscape qui signale aussi que la Haute Autorité de santé a jugé, en septembre dernier, son service médical rendu faible [5].

L’essai Solidarity, déjà...

L’essai Solidarity Therapeutics Trial [6], mis en place par l’OMS, est destiné à produire des preuves concluantes sur l’efficacité de divers médicaments (ré)utilisés pour la Covid-19, cela de préférence « en un temps record ». En seulement six mois, le plus grand essai contrôlé randomisé au monde sur les thérapeutiques de la Covid-19 a généré des données sur l’activité de médicaments potentiellement réutilisables dans ce contexte.

Les résultats intermédiaires de Solidarity Therapeutics indiquent que les schémas posologiques de remdesivir, d’hydroxychloroquine, de lopinavir-ritonavir et d’interféron semblent avoir peu ou pas d’effet sur la mortalité à 28 jours ou sur l’évolution de la Covid-19 des patients hospitalisés. Cela n’exclut-il pas leur usage dans d’autres présentations de la maladie ?

L’étude, qui concerne plus de trente pays, a examiné les effets de ces traitements sur la mortalité globale, le début de l’assistance respiratoire et la durée d’hospitalisation des patients. D’autres médicaments, pour le traitement de patients communautaires ou en prévention, devraient être examinés dans d’autres essais.

« Solidarity Therapeutics Trial montre que de grands essais internationaux sont possibles, même en temps de pandémie, pour répondre rapidement à des questions critiques de santé publique et de thérapeutique », estime l’OMS [7]. Sa plate-forme mondiale d’essais est prête à évaluer rapidement toute nouvelle option de traitement possible, avec près de cinq cents hôpitaux comme sites d’essai : antiviraux, immuno-modulateurs, anticorps monoclonaux anti-Sars-CoV-2, etc.