RESUMEN
Las personas mayores son uno de los colectivos que más sufren los efectos de la gripe estacional. Aunque la vacuna antigripal es efectiva a la hora de prevenir la infección por el virus de la gripe y sus complicaciones, no resulta tan efectiva en personas de edad avanzada debido al fenómeno de inmunosenescencia asociado a la edad. Desde 2009 existe en EE. UU. una vacuna antigripal trivalente de alta dosis aprobada para la inmunización de personas ≥ 65 años con una concentración de antígeno cuatro veces mayor que la vacuna estándar. Múltiples ensayos clínicos llevados a cabo a lo largo de distintas temporadas, y mediante diferentes metodologías, han demostrado que la vacuna antigripal trivalente de alta dosis no solo es más efectiva, sino que además presenta un perfil de seguridad similar y es más inmunogénica que la vacuna de dosis estándar en la prevención de la gripe y sus complicaciones en personas de avanzada edad. En este documento se hace una revisión de la evidencia científica actual sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna antigripal de alta dosis en personas ≥ 65 años, y se incluye información de ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales con datos de práctica clínica real y revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Palabras clave: vacuna de la gripe, alta dosis, seguridad, inmunogenicidad, ancianos
ABSTRACT
Adults aged 65 years or older suffer the most severe health effects of seasonal flu. Although the influenza vaccine is effective in preventing influenza virus infection and its complications, it is not as effective in the elderly due to age-associated immunosenescence phenomenon. Since 2009, a high-dose trivalent influenza vaccine has been approved in the United States for the immunization of people ≥ 65 years with an antigen concentration four times higher than the standard vaccine. Multiple clinical trials carried out over different seasons, and using different methodologies, have shown that the high-dose trivalent influenza vaccine is not only more effective, but it also has a similar safety profile and is more immunogenic than the standard dose vaccine in the prevention of flu and its complications in the elderly. This document reviews the current scientific evidence on the safety and immunogenicity of high-dose influenza vaccine in people aged 65 years and over, and includes information from randomized clinical trials, observational studies with data from real clinical practice, and systematic reviews, and meta-analysis.
Key-words: Influenza vaccine, High-dose influenza vaccine, Vaccine immunogenicity, Vaccine safety, Elderly population
INTRODUCCIÓN
La gripe afecta a personas de todas las edades y con mayor frecuencia a las poblaciones naive de niños y adolescentes, sin embargo el riesgo de sufrir complicaciones graves se sitúa en los extremos de la vida (niños menores de 5 años y ancianos), siendo la mortalidad notablemente más elevada en los de mayor edad y especialmente aquellos con comorbilidades [1-3]. Las tasas de morbilidad, hospitalización y mortalidad asociadas a la gripe en este grupo de riesgo sufren una tendencia al alza debido al envejecimiento de la población en los países desarrollados [4].
La inmunosenescencia que ocurre a partir de los 65-70 años de vida, hace que la inmunogenicidad de la vacuna de gripe sea distinta y menor, en general, en este grupo de población [5-8]. De hecho, se estima que la respuesta a la vacunación en las personas mayores es entre 2 y 4 veces menos intensa que en las personas más jóvenes [4, 9-12].
Por otra parte, la inmunogenicidad generada por las vacunas de gripe inactivadas es diferente para cada tipo y subtipo de virus incluidos en la vacuna. Existe, además, el fenómeno de la huella serológica de la primoinfección gripal, que condiciona la respuesta a futuras infecciones, y que hace que las personas nacidas antes del año 1957 respondan peor al H3N2, ya que que pudieron primoinfectarse con el subtipo H1N1 [13]. Estos datos ponen de manifiesto la necesidad de formulaciones vacunales más inmunogénicas para personas mayores. La capacidad inmunogénica de las vacunas se basa en unos parámetros definidos por distintos estamentos sanitarios que se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1.
Criterios de inmunogenicidad para la vacuna IIV3HD frente a la gripe definidos por la FDA y definiciones utilizadas en el texto [18, 32]
| Términos | Definiciones |
|---|---|
| GMT prevacunal | Media geométrica de los títulos de anticuerpos en una población antes de la vacunación. |
| GMT postvacunal | Media geométrica de los títulos de anticuerpos en una población después de la vacunación. |
| Razón de incremento de GMT | Cociente entre la GMT postvacunal y la GMT prevacunal de una vacuna. |
| GMT ratio | Cociente entre las GMT postvacunales de vacuna IIV3-HD y IIV3-SD. |
| Tasa de seroconversión | Porcentaje de individuos con títulos HAI postvacunales 4 veces superiores a los prevacunales y superiores o iguales a 1:40. |
| Tasa de seroprotección | Porcentaje de individuos con títulos HAI ≥1:40. |
GMT: títulos medios geométricos; HAI: Inhibición de la hemaglutinación media geométrica.
Existen distintas aproximaciones para incrementar la inmunogenicidad de las vacunas antigripales, como el uso de adyuvante o vías de administración alternativas (por ej., intradérmica). Una reciente alternativa para generar mayor inmunogenicidad y efectividad clínica en personas mayores o inmunodeprimidas ha sido la inclusión de cantidades notablemente mayores de antígeno gripal en la vacuna [14].
En 2009, la FDA aprobó de forma acelerada una vacuna antigripal trivalente inactivada de virus fraccionados de alta dosis (IIV3HD, Fluzone High-Dose®, SanofiPasteur, PA, USA) para la inmunización de personas ≥ 65 años de administración por vía intramuscular. Esta vacuna contiene 60 μg de hemaglutinina (HA) por cepa, lo que supone cuatro veces el contenido de cada virus comparado con las vacunas clásicas trivalentes de dosis estándar (IIV3-SD) [15, 16]. La FDA aprobó la vacuna IIV3-HD basándose en estudios que demostraron respuestas mayores de títulos inhibidores de la hemaglutinación (IHA,) en ≥ 65 años, en comparación con la vacuna de dosis estándar, para las cepas A/H1N1 y A/H3N2, y no inferiores para la cepa B [17-19].
Al menos cuatro ensayos clínicos aleatorizados han demostrado en ≥ 65 años que la vacuna IIV3HD es segura, más inmunogénica y más eficaz previniendo la gripe y sus complicaciones que la vacuna trivalente de dosis estándar (IIV3-SD) [14].
En este artículo de revisión se han analizado las publicaciones sobre inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna antigripal IIV3-HD, incluyendo información sobre los principales ensayos clínicos aleatorizados realizados en mayores de 65 años con un tamaño muestral de al menos 1900 sujetos, así como estudios observacionales con datos de vida real y las revisiones sistemáticas o metaanálisis de mayor relevancia.
INMUNOGENICIDAD DE LA VACUNA ANTIGRIPAL TRIVALENTE DE ALTA DOSIS
La FDA aprobó unos criterios a cumplir por la nueva vacuna de alta dosis en comparación con la clásica trivalente con respecto a su inmunogenicidad en términos de tasas de seroconversión y razón de los títulos medios geométricos (GMT) para cada cepa viral en el ensayo clínico pivotal de inmunogenicidad (FIM05).
Para cada cepa, se consideró que la vacuna IIV3HD sería no inferior a la IIV3SD si el límite inferior del intervalo de confianza [IC 95%] del ratio de las GMT postvacunales de IIV3-HD vs IIV3-SD era > 0,67, y se consideraría superior si fuera > 1,5.
Respecto a las tasas de seroconversión, se consideró superioridad si el límite inferior del intervalo de confianza [IC 95%] para la diferencia en las tasas de seroconversión era ≥ 10%, y no inferioridad si superaba el -10%.
Se consideró que la vacuna HD tenía una respuesta inmunogénica superior a la SD para el conjunto de todas las cepas incluidas en la vacuna, si se alcanzaba la superioridad para al menos dos cepas y la no inferioridad para la restante.
Ensayos clínicos de inmunogenicidad. Se han realizado diferentes estudios para demostrar la superioridad inmunogénica de la vacuna IIV3HD frente a la SD en personas mayores de 65 años. Los subanálisis de estos ensayos clínicos analizan la res- puesta en distintas temporadas y en función de la edad, comorbilidad o fragilidad de los sujetos, así como el tipo de vacuna recibido en la temporada previa (Tabla 2 y Tabla 3). También se han llevado a cabo estudios para analizar la respuesta inmune de la HD frente a otras vacunas de inmunogenicidad potenciada como la intradérmica y la adyuvada [20, 21].
Tabla 2.
Ensayos clínicos en los que se ha analizado la inmunogenicidad de la vacuna IIV3-HD. Se muestran los valores máximos y mínimos para los diferentes parámetros inmunogénicos en las tres cepas (H1N1, H3N2 y B).
| Autor / año | Tipo de estudio | Temporada | Cepa dominante | N | Inmunogenicidad (IIV3-HD vs. IIV3-SD) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IIV3-HD | IIV3-SD | |||||||
| Falsey et al. 2009 [18] | Ensayo clínico fase III | 2006-07 | A/H1N1 | 2.576 | 1.275 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) para las tres cepas (A/H1N1, A/H3N2, B) | De 1,3 a 1,8 | |
| Diferencia tasas seroconversión (HD – SD) para las tres cepas | De 11,8% a 25,4% | |||||||
| Diferencia tasas seroprotección (HD – SD) para las tres cepas | De 2, 8% a 13,1% | |||||||
| % Sujetos con títulos HIA postvacunación ≥1:80 (P<0,001 para todos los valores) | A/H1N1 A/H3N2 B |
73% (HD) vs.51%(SD) 97% vs. 89% 52% vs. 39% |
||||||
| % Sujetos con títulos HIA postvacunación ≥1:160 (P<0,001 para todos los valores) | A/H1N1 A/H3N2 B |
45% vs. 26% 91% vs. 78% 22% vs. 16% |
||||||
| Tsang et al .2014 [21] | Ensayo clínico de fase II | 2007-08 | A/H1N1-A/H3N2 | 320 | 319 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) para las tres cepas | De 1,4 a 2,1 | |
| DiazGranados et al.2013 [24] | Ensayo clínico fase IIIb | 2009-10 | A/H1N1pdm09 | 2.000 | 991 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) para las tres cepas | De 1,6% a 1,7% | |
| Diferencia tasas seroprotección (HD – SD) para las tres cepas | De 2,5% a 8,9% | |||||||
| DiazGranados et al. 2014 [25] | Ensayo clínico fase IIIb/IV (FIM12) | 2011-12 | A/H3N2 | 2.375 | 2.382 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) para las tres cepas | 1,4 a 2,0 | |
| Diferencia tasas seroprotección (HD – SD) para las tres cepas | De 2,7% a 7,7% | |||||||
| 2012-13 | A/H3N2 | 2.879 | 2.872 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) para las tres cepas | De 1,6 a 1,8 | |||
| Diferencia tasas seroprotección (HD – SD) para las tres cepas | De 3,6% a 13,4% | |||||||
GMT: títulos medios geométricos; HAI: Inhibición de la hemaglutinación media geométrica; HD: alta dosis, SD: dosis estándar
Tabla 3.
Subanálisis de ensayos clínicos aleatorizados en los que se ha analizado la inmunogenicidad de la vacuna IIV3-HD
| Autor / año | Tipo de estudio | Temporada | Cepa dominante | N | Inmunogenicidad (IIV3-HD vs. IIV3-SD) | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A/California/7/2009 (H1N1)(Año 1/Año 2) | 65 - 74 años | 1,8 (1,7 - 1,9 | |||||||||||||
| A/Victoria/210/2009 (H3N2) (Año 1) | 2,1 (1,9 - 2,3) | ||||||||||||||
| A/Victoria/361/2011 (H3N2) (Año 2) | 1,7 (1,6 - 1,9) | ||||||||||||||
| B/Brisbane/60/2008 (Año 1) | 1,5 (1,4 - 1,6) | ||||||||||||||
| B/Texas/6/2011 (Año 2) | 1,6 (1,5- 1,7) | ||||||||||||||
| A/California/7/2009 (H1N1) (Año 1/Año 2) |
≥75 años | 1,8 (1,6 - 1,9) | |||||||||||||
| A/Victoria/210/2009 (H3N2) (Año 1) | 1,7 (1,5 - 2,0) | ||||||||||||||
| A/Victoria/361/2011 (H3N2) (Año 2) | 2,0 (1,8 - 2,2) | ||||||||||||||
| B/Brisbane/60/2008 (Año 1) | 1,2 (1,1 - 1,4) | ||||||||||||||
| B/Texas/6/2011 (Año 2) | 1,6 (1,5 - 1,8) | ||||||||||||||
| A/California/7/2009 (H1N1) (Año 1/Año 2) |
≥1 comorbilidad de alto riesgo | 1,8 (1,7 - 2,0) | |||||||||||||
| A/Victoria/210/2009 (H3N2) (Año 1) | 2,0 (1,8 - 2,2) | ||||||||||||||
| A/Victoria/361/2011 (H3N2) (Año 2) | 1,9 (1,8 - 2,0) | ||||||||||||||
| DiazGranados et al. 2015 [20] | Subanálisis del ensayo FIM12: inmunogenicidad en función de la edad, la comorbilidad y la fragilidad | 2011-122012-13 | A/H3N2 | 15.990 | 15.993 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) | B/Brisbane/60/2008 (Año 1) | 1,4 (1,3 - 1,5) | |||||||
| B/Texas/6/2011 (Año 2) | 1,7 (1,6 - 1,8) | ||||||||||||||
| A/California/7/2009 (H1N1) (Año 1/Año 2) |
≥3 condiciones de fragilidad | 1,8 (1,7 - 2,0) | |||||||||||||
| A/Victoria/210/2009 (H3N2) (Año 1) | 1,9 (1,7 - 2,2) | ||||||||||||||
| A/Victoria/361/2011 (H3N2) (Año 2) | 1,9 (1,7 - 2,1) | ||||||||||||||
| B/Brisbane/60/2008 (Año 1) | 1,4 (1,2 - 1,5) | ||||||||||||||
| B/Texas/6/2011 (Año 2) | 1,6 (1,4 - 1,8) | ||||||||||||||
| DiazGranados et al. 2016 [15] | Subanálisis del ensayo FIM12: inmunogenicidad en función de la vacuna recibida en el año anterior | 2011-12 2012-13 | A/H3N2 | 643 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) | Año 1 HDAño 2 HD | A/H1N1 | 1,6 (1,4 - 1,8) | |||||||
| A/H3N2 | 1,6 (1,4 - 1,9) | ||||||||||||||
| B | 1,5 (1,4 - 1,7) | ||||||||||||||
| 605 | Año 1 SDAño 2 HD | A/H1N1 | 2,1 (1,8 - 2,4) | ||||||||||||
| A/H3N2 | 1,9 (1,7 - 2,2) | ||||||||||||||
| B | 1,6 (1,4 - 1,8) | ||||||||||||||
| 1.248 | Año 1 HD o SDAño 2 HD | A/H1N1 | 1,8 (1,6 - 2,1) | ||||||||||||
| A/H3N2 | 1,8 (1,6 - 2,0) | ||||||||||||||
| B | 1,6 (1,4 - 1,7) | ||||||||||||||
| 639 | Año 1 HD Año 2 SD | A/H1N1 | 1,0 (0,9 - 1,2) | ||||||||||||
| A/H3N2 | 1,0 (0,9 - 1,1) | ||||||||||||||
| B | 0,9 (0,8 - 1,0) | ||||||||||||||
GMT: títulos medios geométricos; HAI: Inhibición de la hemaglutinación media geométrica; HD: alta dosis, SD: dosis estándar
Temporada 2006-07: Un estudio de fase III multicéntrico aleatorizado (FIM05) comparó la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna IIV3HD frente a la vacuna IIV3SD en ≥ 65 años (n = 3.837, de los cuales 1.342 eran mayores de 75 años). Entre los meses de octubre y diciembre de 2006 en EE. UU, recibieron la vacuna de alta dosis un total de 2.576 personas. [18]. El estudio demostró que la inmunogenicidad (Razón de las GMT de la IHA) de la vacuna IIV3HD era superior (el límite inferior del IC 95%>1,5 a los 28 días postvacunación para las cepas A/H1N1 (1,7; IC 95% 1,6-1,8) y A/H3N2 (1,8; IC 95% 1,7-1,8) y la inmunogenicidad fue no inferior y mayor para la cepa B (1,3; IC 95% 1,2-1,4) [18]; además, las GMT y las tasas de seroconversión fueron significativamente más altas para las tres cepas de la vacuna, con diferencias absolutas entre la vacuna IIV3HD y la IIV3SD del 25,4% (IC 95% 22,4-28,5) para la cepa A/H1N1, del 18,4% (IC 95% 15,1-21,7) para la cepa A/H3N2 y del 11,8% (IC 95% 8,6-15,0) para la cepa B [18].
Las tasas de seroprotección fueron más altas en los participantes que recibieron la vacuna IIV3HD que en los que recibieron la vacuna IIV3-SD, frente a todas las cepas (A/H1N1, 90% vs. 77%; A/H3N2, 99% vs. 77% y B, 79% vs. 68%, respectivamente) [18]. Lo mismo sucedió con los títulos HIA postvacunación ≥ 1:80 frente a todas las cepas (A/H1N1, 73% vs. 51%; A/H3N2, 97% vs. 89% y B, 52% vs. 39%, respectivamente; p < 0,001) y ≥ 1:160 (A/H1N1, 45% vs. 26%; A/H3N2, 91% vs. 78% y B, 22% vs. 16%, respectivamente; p < 0,001) [18].
Se demostró además que la superioridad inmunogénica de la vacuna IIV3HD se mantenía en los ≥ 75 años y en aque- llos que presentaban enfermedad cardiopulmonar; dos grupos considerados de alto riesgo de sufrir complicaciones por gripe, que en general responden de forma subóptima a la vacuna antigripal estándar [22, 23]. También se observaron mejores respuestas inmunológicas en participantes con títulos muy bajos de anticuerpos previos a la vacunación (<1:10); GMT IIV3HD vs. IIV3SD: 83 vs. 45 para la cepa A/H1N1, 283 vs. 124 para la cepa A/H3N2 y 42 vs. 27 para la cepa B (p < 0,001 para todas las comparaciones) [18].
Estos resultados demostraron la mayor inmunogenicidad de la vacuna de alta dosis respecto a la de dosis de estándar, según los criterios acordados con la FDA en el protocolo del estudio [18].
Temporada 2007-2008. Un ensayo aleatorizado de fase II llevado a cabo en EE. UU. proporcionó datos adicionales sobre la inmunogenicidad de la vacuna IIV3HD respecto a vacunas experimentales de administración intradérmica (IDIIV3). El ensayo incluyó vacunas que contenían 15 μg (IDIIV315, n = 636) y 21 μg (IDIIV321, n = 634) de antígeno HA por cepa de vacuna trivalente con dosis estándar (n = 319) y la vacuna IIV3HD (n = 320) en adultos ≥ 65 años. Las GMT de títulos HIA a los 28 días postvacunación fueron significativamente más altas con la vacuna IIV3HD que, con cualquiera de las dos vacunas intradérmicas, para las tres cepas [21]. La vacuna de alta dosis es más inmunogénica que la vacuna de administración intradér-mica, incluso cuando se aumenta la cantidad de antígeno en esta última [21].
Temporada 2009-10. El estudio de fase IIIb aleatorizado (FIM07) en centros de EE. UU. [24], demostró también que, en ≥ 65 años, tanto las GMT de títulos IHA como las tasas de seroprotección a los 28 días postvacunación, evaluadas en un subgrupo aleatorio de participantes (2.000 vacunados con la vacuna IIV3-HD y 991 con la IIV3-SD), fueron significativamente más altas con la vacuna IIV3-HD que con la vacuna de dosis estándar para las tres cepas: (i) las ratios de las GMT HIA (IIV3-HD/IIV3-SD) fueron 1,57 (IC 95% 1,44-1,71) para la cepa A/H1N1, 1,74 (IC 95% 1,57-1,94) para la cepa A/H3N2 y 1,61 (IC 95% 1,48-1,75) para la cepa B; (ii) las diferencias de los porcentajes de seroprotección (IIV3-HD – IIV3-SD) fueron 7,6% (IC 95% 5,4-9,9) para la cepa A/H1N1, 2,5% (IC 95% 1,1-4,2) para la cepa A/H3N2 y 8,9% (IC 95% 6,4-11,5) para la cepa B[24].
Temporadas 2011-12 y 2012-13: En el ensayo clínico aleatorizado de fase IIIb/IV FIM12, que se llevó a cabo durante dos temporadas consecutivas y en el que participaron 31.989 sujetos ≥65 años de EE.UU. y Canadá, se observó que las GMT de los títulos HIA las tasas de seroprotección 28 días después de la vacunación fueron significativamente más altas con la vacuna IIV3HD que con la vacuna IIV3SD, para las tres cepas incluidas en la vacuna y en las dos temporadas [25].
Temporada 2011-12 (año 1): Tal y como se muestra en la Tabla 2, la ratio GMT (IIV3HD/IIV3SD) fue >1 para las cepas A/H1N1, A/H3N2 y B. La diferencia en el porcentaje de seroprotección (IIV3HD - IIV3SD) fue de 3,9, 2,7 y 7,7 puntos porcentuales para las cepas A/H1N1, A/H3N2 y B respectivamente, demostrando de nuevo la mayor inmunogenicidad de la vacuna IIV3HD [25].
Temporada 2012-13 (año 2): La ratio de GMT (IIV3HD/ IIV3SD) para la cepa A/H1N1 fue de 1,8 (IC 95% 1,7-1,9) y la diferencia en porcentaje de seroprotección de 5,5 (IC 95% 4,5-6,5). Se obtuvieron resultados similares para las cepas A/H3N2 y B (Tabla 2). Además, como en las temporadas 2011-12 y en la 2012-13 la cepa A/H1N1 vacunal fue la misma, se pudo estimar la GMT ratio combinada para ambas temporadas, que fue de 1,8 (IC 95% 1,7-1,9) y la diferencia en porcentaje de seroprotección en el conjunto de las dos temporadas, que fue de 4,8 (IC 95% 4,1-5,5) [25]. Todos estos datos demuestran una respuesta inmunogénica superior de la vacuna de alta dosis en comparación con la vacuna de dosis estándar a lo largo del tiempo o con la vacunación consecutiva.
Subanálisis de los ensayos clínicos de inmunogenicidad. El impacto de la edad, la fragilidad o la comorbilidad en la inmunogenicidad de la vacuna de alta dosis se evaluó en un subanálisis del estudio de fase IIIb/IV FIM12 [20]. Las GMT de los títulos HIA fueron significativamente mayores entre los participantes inmunizados con la vacuna IIVHD, para todas las cepas y en todos los subgrupos de interés (edad, comorbilidades de riesgo y fragilidad) (Tabla 3). En general, las GMT de los títulos HIA postvacunación tendieron a ser mayores frente al componente A/H3N2 de la vacuna en el primer año (A/Victoria/210/2009) y menores frente al componente B en el segundo año (B/ Texas/6/2011). Las ratios de las GMT (IIVHD/IIVSD) oscilaron entre 1,24 y 2,09 (estando los límites inferiores del intervalo de confianza de todas las estimaciones por encima de 1) [20]. Por consiguiente, la superior inmunogenicidad proporcionada por la vacuna IIV3HD es independiente de la edad, la comorbilidad y la fragilidad del vacunado.
Resulta interesante señalar también el efecto inmune en individuos vacunados frente a la gripe en la estación previa. En el subanálisis del estudio aleatorizado FIM12 para evaluar este parámetro, se observó que los títulos HIA postvacunación fueron también significativamente más altos (de 1,5 a 2 veces) en los participantes que recibieron IIV-HD en el segundo año en comparación con aquellos que recibieron IIV-SD, independientemente de la vacuna que recibieron durante el primer año [15].
Metaanálisis de inmunogenicidad: Inmunogenicidad comparativa de la vacuna de alta dosis frente a la vacuna de dosis estándar. Los resultados de varios metaanálisis en los que se ha evaluado la inmunogenicidad de la vacuna IIV3HD se resumen en la Tabla 4. En el metaanálisis de Samson et al. [26], que incluyó siete ensayos clínicos con más de 18.500 sujetos, las ratios de las GMT IIV3HD/IIV3SD combinadas, se estimaron en 1,74 (IC 95% 1,65-1,83) para la cepa A/H1N1, 1,84 (IC 95% 1,73-1,95) para la cepa A/H3N2 y 1,47 (IC 95% 1,36-1,58) para la cepa B. Este metaanálisis confirmó que la vacuna IIV3HD era más inmunogénica en ≥ 65 años independientemente de la edad, la comorbilidad, la fragilidad y los factores de riesgo de los vacunados. Se ha comprobado también una mejor respuesta inmune frente a la neuraminidasa, otro de los antígenos virales implicados en la enfermedad gripal. Múltiples ensayos clínicos aleatorizados incluidos en este metaanálisis [26-28] demostraron que, en general, las ratios de las GMT de los títulos IHA postvacunación y los de anticuerpos antineuraminidasa reportados fueron mayores entre los vacunados con IIV3-HD que en los vacunados con IIV3-SD, tanto en temporadas prepandémicas (2004-2005) [27] como en temporadas postpandémicas [17, 28]. La mayor respuesta inmune en temporadas pre y postpandémicas refuerzan la mayor eficacia observada con la vacuna de alta dosis en estudios aleatorizados frente a gripe confirmada por laboratorio y coincide con la mejor efectividad de la vacuna en la práctica clínica real.
Tabla 4.
Metaanálisis en los que se ha analizado la inmunogenicidad de la vacuna IIV3-HD
| Autor / año | Tipo de estudio | Temporada | N | Inmunogenicidad (IIV3-HD vs. IIV3-SD) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Samson et al. 2019 [26] | Revisión sistemática y metaanálisis de inmunogenicidad: - 7 ensayos clínicos aleatorizados |
2002 2004-05 2006-07 2007-08 2009-10 2011-12 2012-13 |
> 18.500 | A/H1N1 | 1,7 (1,6 - 1,8) | ||
| Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) |
A/H3N2 | 1,8 (1,7 - 2,0) | |||||
| B | 1,5 (1,4 - 1,6) | ||||||
| Wilkinson et al. 2017 [14] | Metaanálisis con el principal objetivo principal de valorar la eficacia/efectividad y con el objetivo secundario de analizar la inmunogenicidad: - 8 ensayos clínicos |
2001-02 2004-05 2006-07 2007-08 2009-10 2011-13 |
18.215 | A/H1N1 | 86,2 (47,6 - 124,8) | ||
| Diferencia GMT títulos HIA (HD – SD) | A/H3N2 | 183,2 (84,6 - 285,7) | |||||
| B | 24,7 (14,1 - 35,3) | ||||||
| Ng et al. 2019 [29] | Revisión sistemática y metaanálisis de inmunogenicidad: - 39 ensayos clínicos |
10.492 | A(H1N1) | 1,7 (1,6 - 1,8) | |||
| 1992-93 | Ratio GMT títulos HIA postvacunación (HD/SD) |
A(H3N2) | 1,8 (1,7 - 1,9) | ||||
| a 1994-95 |
B/Yamagata | 1,5 (1,3 - 1,7) | |||||
| B/Victoria | 1,4 (1,3 - 1,6) | ||||||
| 1998-99 2001-02 2002-03 |
Diferencia GMT títulos HIA (HD – SD) |
A(H3N2) |
82 (73 - 91) |
||||
| A(H1N1) | 8,1% (5,2 - 11,0) | ||||||
| 2004-05 a |
Diferencia en % Sujetos con títulos | A(H3N2) | 3,0% (2,2 – 3,8) | ||||
| 2014-15 | HIA postvacunación ≥ 1:40 | B/Yamagata | 13,5% (11,4 - 15,5) | ||||
| B/Victoria | 10,4% (7,6 - 13,2) | ||||||
GMT: títulos medios geométricos; HAI: Inhibición de la hemaglutinación media geométrica; HD: alta dosis, SD: dosis estándar
En otro metaanálisis reciente en el que se evaluaron datos de 39 ensayos clínicos aleatorizados que analizaron la inmunogenicidad de vacunas de inmunidad reforzada (VIR), en ≥ 60 años, incluyendo la vacuna IIV3HD, la vacuna adyuvada con MF59 (aIIV3) y la vacuna intradérmica (IDIIV3), se observó que, en general, estas vacunas eran más inmunogénicas que las vacunas de dosis estándar [29]. Entre los participantes inmunizados con VIR se observaron mayores títulos IHA postvacunales frente a todas las cepas incluidas en la vacuna y un mayor porcentaje de individuos con títulos ≥ 40 frente a la mayoría de las cepas. La magnitud de la diferencia en las GMT de títulos HIA postvacunación frente a la cepa A/H3N2 entre las VIR y la vacuna IIV3SD fue más alta para la vacuna de alta dosis (60μg/cepa) (82%, IC 95% 73-91%), seguida de la vacuna adyuvada con MF59 (52%, IC 95% 35-72%) y de la vacuna intradérmica (32%, IC 95% 10-59%). En comparación con la vacuna de dosis estándar, la vacuna IIV3HD indujo una mayor GMT de títulos IHA postvacunación, frente a todas las cepas, que las vacunas aIIV3 y IDIIV3. Entre los sujetos inmunizados con las VIR, una mayor proporción de ellos presentaban títulos IHA postvacunales ≥ 40 que los vacunados con la vacuna de dosis estándar para la mayoría de las cepas A y B. En un análisis conjunto de los datos de todas las vacunas, el porcentaje de los participantes con títulos ≥ 40 entre los inmunizados con la vacuna de alta dosis (60μg/cepa) fue de un 10,4% adicional, en comparación con los de la vacuna con dosis estándar, siendo del 4,1% tanto para la vacuna adyuvada con MF59 como para la vacuna intradérmica [29]. En este metaanálisis, las GMT con la vacuna de alta dosis mostraron unos valores significativamente mayores que con la vacuna intradérmica y la vacuna adyuvada.
Por último, un metaanálisis cuyo objetivo primario era el análisis de la eficacia/efectividad de la vacuna HD frente a la vacuna SD, incluía también, como objetivo secundario, el análisis comparativo de la inmunogenicidad de ambas vacunas [14]. Incluyó 8 ensayos clínicos realizados en 6 temporadas no consecutivas, pandémica y pre- y postpandémicas y un total de 18.215 sujetos. Los resultados muestran diferencias estadísticamente significativas en las GMT a favor de la vacuna HD, con una mayor diferencia para A/H3N2 (183,2; IC 95% 84,6 - 285,7) (Tabla 4) [14].
SEGURIDAD DE LA VACUNA ANTIGRIPAL TRIVALENTE DE ALTA DOSIS
La vacuna de alta dosis ha demostrado un buen perfil de seguridad, comparable al de la vacuna de dosis estándar; demostrado en ensayos clínicos y en la práctica clínica real [18, 21, 24]. En ninguno de los estudios ni escenarios analizados, se ha observado un incremento desproporcionado en la tasa o la gravedad de las reacciones adversas clínicamente relevantes, respecto a la vacuna de dosis estándar (Tabla 5).
Tabla 5.
Estudios en los que se evalúa la seguridad de la vacuna IIV3-HD
| Autor / año | Tipo de estudio | Temporada | Cepa dominante | N | Síntoma moderado o grave (IIV3-HD vs. IIV3-SD) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IIV3-HD | IIV3-SD | |||||||||
| Ensayos clínicos aleatorizados | ||||||||||
| Falsey et al. 2009 [18] | Ensayo clínico fase III | 2006-07 | A/H1N1 | 2.576 | 1.275 | Malestar | 6,3% vs. 4,2% (RR = 1,5) | |||
| Mialgia | 5,8% vs. 3,4% (RR = 1,7) | |||||||||
| Dolor de cabeza | 4,2% vs. 2,8% (RR = 1,5) | |||||||||
| Eritema | 15% vs.11% (RR = 1,4) | |||||||||
| Hinchazón | 6% vs. 4% (RR = 1,5) | |||||||||
| Reacciones sistémicas | 11% vs. 7% (RR = 1,5) | |||||||||
| Fiebre | 1,1% vs. 0,3% (RR = 3,6) | |||||||||
| Efectos adversos no esperados | 22% vs. 22% (RR = 1,0) | |||||||||
| Tsang et al. 2014 [21] | Ensayo clínico fase II | 2007-08 | A/H1N1 A/H3N2 | 320 | 319 | Reacciones solicitadas | 61% vs. 46% (RR = 1,3) | |||
| Reacciones no solicitadas | 22% vs. 26% (RR = 0,85) | |||||||||
| Reacciones no solicitadas relacionadas con el tratamiento | 1,6% vs. 1,6% (RR = 1,0) | |||||||||
| Reacciones en el sitio de inyección | 49% vs. 34% (RR = 1,4) | |||||||||
| Reacciones sistémicas | 36% vs. 26% (RR = 1,4) | |||||||||
| DiazGranados et al. 2013 [24] | Ensayo clínico fase IIIb | 2009-10 | A/H1N1pdm09 | 6.108 | 3.050 | ≥Evento adversos grave | 6,7% vs 6,5% | |||
| Finalización del estudio debido a eventos graves (ninguno relacionado con la vacunación) | 0,5% vs 2,5% | |||||||||
| Subanálisis de EC aleatorizados | ||||||||||
| DiazGranados et al. 2016 [15] | Subanálisis del estudio FIM12: seguridad | 2011-12 2012-13 | A/H3N2 | 1.942 | Cualquier evento adverso grave (180 días siguientes a la vacunación del segundo año) | Año 1 (HD) Año 2 (HD) |
6,6% | |||
| 1.881 | Año 1 (SD) Año 2 (HD) |
6,5% | ||||||||
| 3.823 | Año 1 (HD o SD) Año 2 (HD) |
6,5% | ||||||||
| 1.891 | Año 1 (HD) Año 2 (SD) |
7,5% | ||||||||
| 1.929 | Año 1 (SD) Año 2 (SD) |
7,3% | ||||||||
| 1.942 | Neumonía (en los 180 días siguientes a la vacunación del segundo año) | Año 1 (HD) Año 2 (HD) |
0,3% | |||||||
| 1.881 | Año 1 (SD) Año 2 (HD) |
0,4% | ||||||||
| 3.823 | Año 1 (HD o SD) Año 2 (HD) |
0,4% | ||||||||
| 1.891 | Año 1 (HD) Año 2 (SD) |
0,8% | ||||||||
| 1.929 | Año 1 (SD) Año 2 (SD) |
0,6% | ||||||||
| 1.942 | Muerte (en los 180 días siguientes a la vacunación del segundo año) | Año 1 (HD) Año 2 (HD) |
0,1% | |||||||
| 1.881 | Año 1 (SD) Año 2 (HD) |
0,4% | ||||||||
| 3.823 | Año 1 (HD o SD) Año 2 (HD) |
0,2% | ||||||||
| 1.891 | Año 1 (HD) Año 2 (SD) |
0,3% | ||||||||
HD: alta dosis, SD: dosis estándar
Un estudio de fase III de 2006 en EE. UU., comparando la inmunogenicidad y el perfil de seguridad de la vacuna IIV3HD (n = 2.575) frente a IIV3-SD (n = 1.262) en ≥ 65 años demostró un buen perfil de seguridad de la vacuna IIV3-HD. A pesar de la mayor cantidad de antígeno, las reacciones en el sitio de la inyección fueron generalmente leves o moderadas y se resolvieron en las primeras 72 horas. Las tasas de acontecimientos adversos sistémicos registradas con la vacuna IIV3HD fueron comparables con las de la vacuna IIV3-SD [18]. La reacción observada con más frecuencia para ambas vacunas fue el dolor. Un 36% de los que recibieron IIV3HD reportó dolor de cualquier intensidad, frente al 24% de los que recibieron IIV3SD. La mayoría de los participantes experimentaron dolor de intensidad leve que se resolvió en 72 horas. Otras reacciones locales comunicadas, con incidencia comparable entre ambas vacunas, fueron eritema (15% vs. 11%) e hinchazón (6% vs. 4%), que generalmente también se resolvieron en 72 horas. Aunque las reacciones locales fueron significativamente más frecuentes con IIV3HD, la diferencia real del tamaño medio de la zona máxima de eritema o hinchazón fue ≤ 5 mm y la diferencia en la media de la puntuación máxima en la escala de dolor, muy modesta (1,12 vs. 1,08) [18].
Las reacciones sistémicas específicamente solicitadas a cada sujeto durante los 7 primeros días tras la vacunación (fiebre de cualquier grado, dolor de cabeza, malestar o mialgia) fueron de frecuencia comparable entre las dos vacunas (IIV3HD 34% vs. IIV3SD 29%). Aunque se observó un mayor riesgo relativo (RR) de fiebre moderada o grave con la vacuna de alta dosis (RR 3,6; IC 95% 1,25-10,08), el número de individuos afectados fue relativamente bajo con ambas vacunas (1,1% vs. 0,3%), siendo generalmente casos moderados. Solo se detectó un caso de fiebre grave en cada uno de los grupos de tratamiento. Asimismo, las tasas de reacciones adversas no solicitadas durante los 28 días posteriores a la vacunación fueron comparables en ambas vacunas; siendo un 23% en el grupo de IIV3HD y un 21% en el de IIV3SD. A lo largo del estudio no se registró ningún fallecimiento relacionado con la vacunación en ninguno de los dos grupos [18].
Un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, en EE. UU proporcionó datos adicionales sobre la seguridad y tolerabilidad de la vacuna IIV3HD. Se aleatorizaron sujetos ≥ 65 años (n=320) que recibieron la vacuna IIV3HD y otros que recibieron la vacuna IIV3SD (n = 319) o una vacuna trivalente intradérmica inactivada (IID3) que contenía, o bien 15 μg (IID315) de antígeno HA por cepa (n = 636), o 21 μg (IID321, n = 634). Como comparador, se vacunaron adultos jóvenes (18-49 años), con la vacuna IID3-15. En general, las reacciones solicitadas fueron en su mayoría leves o moderadas y de resolución rápida con todas las vacunas. Sin embargo, fueron más frecuentes con cualquier vacuna intradérmica (79,1% con la vacuna IID3-15 y 79,9% con la IID3-21), que con la vacuna IIV3HD (60,8%) o la IIV3SD (45,8%). Las reacciones no solicitadas también fueron más frecuentes con vacuna intradérmica (2,7% con la vacuna IID315 y 2,4% con la IID321) que con la vacuna IIV3HD o la vacuna IIV3SD (1,6% para ambas). No se registraron reacciones adversas graves con ninguna de las vacunas. Este estudio confirmó los resultados anteriores de otros autores, demostrando la buena tolerabilidad de la vacuna trivalente de alta dosis y la ausencia de reacciones adversas graves [21].
Otro estudio de fase IIIb, en EE. UU, durante la temporada pandémica 200910, también demostró la seguridad y tolerabilidad de la vacuna IIV3HD en ≥ 65 años, en comparación con la vacuna IIV3-SD. Los acontecimientos adversos de especial interés fueron muy poco frecuentes y solo un 0,5% de los participantes en ambos grupos de vacunación abandonaron el estudio debido a acontecimientos adversos graves [24].
Tampoco se han detectado problemas de seguridad con IIV3HD en sujetos inmunizados durante temporadas consecutivas. En un subanálisis del estudio FIM12 (EE. UU y Canadá, dos temporadas de 2011 a 2013) [15] no se detectaron episodios relacionados con la seguridad en la reinmunización con la vacuna IIV3HD en el grupo de sujetos (n = 7.465) que se revacunaron en el segundo año del estudio.
NUEVA VACUNA CUADRIVALENTE DE ALTA DOSIS
Ya está autorizada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios la formulación cuadrivalente de la vacuna de alta dosis [30]. La seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna IIV4-HD en ≥ 65 años se evaluó en el estudio de fase III aleatorizado, QHD00013 [31]. Las GMT de los títulos IHA y las tasas de seroconversión inducidas por la vacuna IIV4-HD no fueron inferiores respecto a las cepas comunes contenidas en la vacuna IIV3-HD [31]. Sin embargo, las GMT de los títulos IHA y las tasas de seroconversión fueron mayores para las dos cepas B, con la vacuna IIV4-HD. Las GMT (IIV4HD/IIV3HD) fueron 2,03 (1,802-2,288) para la cepa B/Victoria y 2,04 (1,804-2,315) para la cepa B/Yamagata; las diferencias en la tasa de seroconversión entre ambas vacunas (IIV4-HD– IIV3-HD) fueron del 20,78% (16,5-24,61) para la cepa B/Victoria y del 29,27% (24,78-33,29) para la cepa B/Yamagata. Además, este estudio confirmó que la inclusión de dos cepas de gripe B no modificaba el perfil de seguridad de la vacuna IIV4-HD, que fue muy similar al de la vacuna IIV3-HD [31].
CONCLUSIONES
Los estudios de inmunogenicidad, llevados a cabo con la vacuna IIV3-HD en más de 17.000 personas ≥65 años, ponen de manifiesto una mayor respuesta inmune, en términos de anticuerpos, respecto a otros tipos de vacunas, como la vacuna de dosis estándar o la vacuna de administración intradérmica.
Los títulos de anticuerpos obtenidos con la vacuna de alta dosis son significativamente mayores para las cepas A/H1N1 y A/H3N2 respecto a los obtenidos con la vacuna adyuvada.
La mayor inmunogenicidad de la vacuna IIV3-HD se asocia a un perfil de seguridad similar al de la vacuna de dosis estándar.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen la ayuda de Luis F. García-Fernández, PhD y Vanessa Marfil, PhD (Medical Statistics Consulting, Valencia, España) en la redacción y edición de este manuscrito.
CONFLICTOS DE INTERESES
ROL ha percibido honorarios por ponencias y consultoría científica de Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, y Seqirus. FMT ha percibido honorarios por ponencias y consultoría científica de GlaxoSmithKline, Pfizer, Sanofi Pasteur, Merck Sharp & Dohme, Seqirus y Janssen. Ha participado como investigador principal en ensayos clínicos patrocinados por GlaxoSmithKline, Pfizer, Sanofi Pasteur, Merck Sharp & Dohme, Seqirus, Janssen, Ablynx, Regeneron, Roche, Abbott, Novavax, y MedImmune, por los que su institución ha percibido honorarios. Ha recibido financiación para proyectos de investigación del Instituto de Salud Carlos III (Proyecto de Investigación en Salud, Acción Estratégica en Salud PI1901090) del plan nacional de I+D+I y fondos FEDER. AGM ha percibido honorarios por ponencias y consultoría científica, ayudas para viajes y patrocinio de proyectos de investigación de Sanofi Pasteur, Merck Sharp and Dohme, GlaxoSmithKline, Seqirus y Pfizer. JDD ha percibido honorarios por consultoría científica de Sanofi Pasteur y GlaxoSmithKline. FISABIO recibe colaboración para proyectos de investigación de Sanofi Pasteur y GlaxoSmithKline. ERM ha percibido honorarios por ponencias y consultoría científica así como ayudas para viajes o asistencia a cursos de GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Novartis y Faes Farma.
FINANCIACIÓN
Sanofi ha promovido el desarrollo de este trabajo financiando los servicios de medical writing y facilitando las reuniones del panel de expertos. Los autores han desarrollado y consensuado el contenido con independencia de la fuente de financiación.
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