COVID-19, asthme sévère et biothérapies

Cher éditeur,

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) [COrona VIrus Disease-19] est due à un nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), apparu en Chine, en décembre 2019 et à l’origine de la pandémie actuelle [1]. L’asthme sévère est défini par :

• •des symptômes respiratoires non contrôlés malgré un traitement optimal comprenant des corticoïdes inhalés à forte dose et un bronchodilatateur de longue durée d’action ;
• •l’aggravation des symptômes lorsque le traitement maximal est diminué.

L’asthme sévère a pour conséquences un recours accru aux soins lié aux exacerbations de l’asthme (ex. visite aux urgences, hospitalisation, admission en service de réanimation, et utilisation des biothérapies) [2] et une surmortalité [3]. Environ 3 à 10 % des patients asthmatiques présentent un asthme sévère [4] . Bien que l’influence de l’asthme et de son traitement sur l’évolution de la COVID-19 soit controversée [5], plusieurs études épidémiologiques montrent que les patients asthmatiques ne semblent pas présenter de risque accru de formes graves de COVID-19, contrairement à d’autres pathologies chroniques comme l’hypertension, l’obésité, le diabète ou la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) [6]. Dans une méta-analyse [7], incluant 131 études (410 382 patients), Liu et al. montrent que la prévalence de l’asthme chez les patients souffrant de la COVID-19 est variable selon les pays ou les régions, allant de 1,1 % à 16,9 %. En France, deux séries [8], [9] rapportent que les patients asthmatiques représentaient 4,8 et 5,7 % des patients hospitalisés pour une pneumopathie à SARS-CoV-2 dans 2 régions de forte endémie (Ile de France et Grand-Est [Alsace]). Cette faible prévalence d’asthme parmi les patients hospitalisés est également retrouvée dans une étude italienne (2,1 %) [10]. D’autre part, l’infection à COVID-19 ne semble pas associée à la survenue d’une exacerbation d’asthme [8], [11], contrairement à ce qui est observée avec d’autres virus respiratoires, notamment le rhinovirus, et l’asthme ne semble pas associée à une forme plus grave de COVID-19. Plusieurs études [7], [12], [13], menées chez des patients hospitalisés pour COVID-19, ont montré que l’asthme n’était pas un facteur de risque de formes graves de la COVID-19 (en termes d’admissions en réanimation, de recours à la ventilation mécanique ou de décès). Enfin, Liao et al. [14] ont montré l’absence d’association significative entre l’utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI) et le taux de positivité des tests PCR chez des patients souffrant d’asthme et/ou de BPCO.

Il existe actuellement peu de données sur les relations entre l’infection par le SARS-CoV-2 et l’asthme sévère, notamment lorsqu’il nécessite un traitement par biothérapies, ciblant les IgE libres (omalizumab), l’IL-5 (mépolizumab, reslizumab), le récepteur de l’IL-5 (benralizumab) et le récepteur de l’IL-4/IL-13 (dupilumab).

Il nous a semblé intéressant de rapporter brièvement les résultats des études portant sur :

• •les relations entre la COVID-19, l’asthme sévère et les biothérapies ;
• •les mécanismes physiopathologiques.

Une recherche sur Medline a été réalisée sur l’année 2020 en utilisant les mots-clés : « COVID-19 » ou « SARS-CoV-2 » ou « coronavirus 2019 » et « severe asthma » et « biologic » ou « omalizumab » ou « mepolizumab » ou « reslizumab » ou « benralizumab » ou « dupilumab », avec les limites « Title/Abstract ». Ceci nous a conduits à retenir 15 articles.

Les premières publications concernent des rapports de cas. Lommatzsch et al. [15], chez un homme de 52 ans ayant un asthme sévère traité par omalizumab, présentant une forme symptomatique non grave d’infection à SARS-Cov-2 confirmée par un test PCR positif, avec fièvre, asthénie, anorexie et anosmie, n’ont pas noté d’exacerbation ni de diminution du contrôle de l’asthme. De même, Garcia-Moguel et al. [16] ont rapporté deux cas d’asthme sévère traité par biothérapie chez des patients ayant des symptômes de la COVID-19 : une femme de 56 ans, traitée par benralizumab et un homme de 62 ans, obèse, traité par benralizumab. Le diagnostic de COVID-19, symptomatique chez les deux patients, était confirmé par un test PCR positif chez la première patiente et très probable chez le second patient qui présentait une pneumonie à la radiographie thoracique. L’évolution était favorable chez les deux patients. Une étude basée sur les données du registre italien des asthmes sévères (IRSA : Italian Registry of Severe Asthma), menée entre le 24 février et le 18 mai 2020 [17], montrait que parmi les 558 sujets souffrant d’asthme sévère, 7 d’entre eux (1,25 %) avaient contracté la COVID-19 (formes symptomatiques [n  = 2], test PCR positif [n  = 4], sérologie positive [n  = 1]). Tous les patients présentaient une ou plusieurs comorbidités, et recevaient une biothérapie (omalizumab [n  = 3], mépolizumab [n  = 4]). Le taux d’hospitalisation pour COVID-19 chez ces patients ayant un asthme sévère n’était pas significativement différent de celui de la population générale (24,1 % ; IC95 % : 23,6-24,6 ; p  = 0,25) et aucune admission en service de réanimation n’était rapportée. Dans cette population, la fréquence de la COVID-19 ne différait pas significativement entre les patients traités par de fortes doses de CSI, LABA et biothérapies et ceux traités uniquement par CSI à fortes doses et LABA (p  = 0,09). L’étude de Hanon et al. [18] était basée sur un recueil de données fait soit lors d’un questionnaire téléphonique soit lors d’une consultation, entre le 30 avril et le 8 juillet 2020 chez 676 patients inclus dans le registre belge de asthmes sévères (BSAR : Belgian Severe Asthma Registry). L’incidence de la COVID-19 (confirmée par un test PCR positif) était faible, intéressant seulement 2,1 % (9/66) des patients testés. Aucun patient n’avait présenté d’exacerbation de l’asthme, ni nécessité une admission en service de réanimation ou de ventilation mécanique ou non invasive. Un seul patient avait reçu une oxygénothérapie par sonde nasale. Aucun décès n’était observé. L’incidence de la COVID-19 ne différait pas significativement entre les patients ayant un asthme sévère traités par biothérapies et ceux n’en recevant pas (p  > 0,05). L’étude rétrospective de cohorte espagnole de Rial et al. [19], conduite entre mars et juin 2020, et basée sur le Spanish Network of Asthma, incluait 545 patients ayant un asthme sévère traité CSI à fortes doses et par biothérapies (omalizumab : n  = 263 ; 8,3 %, mépolizumab : n  = 154 ; 28,2 %, benralizumab : n  = 98 ; 18,0 %, reslizumab : n  = 26 ; 4,8 %, et dupilumab : n  = 4 ; 0,7 %). Le diagnostic de COVID-19 était porté chez 35 des 545 patients (6,4 %) (test PCR positif : n  = 17 ; sérologie positive n  = 18), soit un pourcentage similaire à celui de la population générale espagnole (5,2 %). Huit patients (22,9 %) avaient été hospitalisés, dont deux présentant une forme sévère de COVID-19 nécessitant une admission en réanimation. Parmi ces deux patients, l’un était traité par omalizumab et l’autre, un homme de 82 ans souffrant de plusieurs comorbidités (hypertension, diabètes, cardiopathie ischémique), était traité par mépolizumab et décéda de complications de la COVID-19. Il n’était pas noté de différence significative concernant la prévalence de la COVID-19 dans le groupe de patients asthmatiques sévères recevant une biothérapie anti IL-5/5R (mépolizumab, reslizumab, benralizumab) comparativement au groupe traité par omalizumab (OR = 1,45 ; IC95 % : 0,73-2,9 ; p  = 0,30). Dans cette cohorte de patients, il n’était pas observé de différences en termes de sévérité de la COVID-19, de présence de comorbidités, d’admission en service de réanimation, ou de mortalité, comparativement aux patients souffrant de la COVID-19 et ayant un asthme ne nécessitant pas de biothérapies. En Italie, Heffler et al. [20] ont rapporté l’incidence de la COVID-19 à partir des données du registre du réseau SANI (Severe Asthma Network in Italy) et du Centre « Azienda Ospedaliero Univeristaria di Ferrara » à Ferrare. Parmi les 1504 patients asthmatiques sévères inclus, 26 patients (1,73 %) avaient eu un diagnostic confirmé ou fortement probable de COVID-19 (sur la base des symptômes cliniques et/ou des anomalies radiologiques pulmonaires, la réalisation de tests PCR ou sérologiques n’étant pas disponibles au moment de l’étude). Parmi eux, neuf (34,6 %) d’entre eux avaient présenté une exacerbation de l’asthme au cours de la période symptomatique de la COVID-19. Quatre patients (4/16 ; 15,3 %) avaient été hospitalisés, dont un en service de réanimation. Parmi ces 4 patients hospitalisés, deux (2/26 ; 7,7 %) étaient décédés d’une atteinte pulmonaire de la COVID. Parmi les 26 patients ayant la COVID-19, 21 (80,7 %) recevaient une biothérapie pour leur asthme sévère : anti-IL-5 ou anti-IL5R (n  = 15 ; 71 %) [mépolizumab : n  = 13 ; benralizumab : n  = 2] ou omalizumab (n  = 6 ; 29 %). Ainsi, dans cette étude descriptive, basée sur une large cohorte d’asthmatiques sévères, la COVID-19 était peu fréquente, suggérant que l’asthme n’est pas un facteur de risque d’infection à SARS-CoV2. L’enquête téléphonique de Matucci et al. [21], menée entre le 1^er et le 20 avril 2020 auprès de six centres spécialisés dans la prise en charge des patients asthmatiques dans cinq régions d’Italie, incluait 473 patients ayant un asthme sévère traités par biothérapies (benralizumab : n  = 124, dupilumab : n  = 4, mépolizumab : n  = 200, omalizumab : n  = 145). Quinze patients (3,17 %) présentant des symptômes évocateurs de la COVID-19 avaient eu un test PCR qui était positif chez 4 d’entre eux (cas confirmés). Les auteurs estimaient la prévalence des cas confirmés d’infection par le SARS-CoV- 2 à 0,8 % (4/473). Certaines séries suggèrent que la sévérité de l’asthme est associée à un moins bon pronostic de l’infection à COVID-19, mais est rarement un facteur indépendant, contrairement à l’âge et aux comorbidités [10], [22].

Plusieurs hypothèses ont été formulées pour expliquer le fait que les patients souffrant d’un asthme sévère ne seraient pas une population à haut risque d’infection par le SARS-CoV-2 ou de formes sévères de la COVID-19, notamment par un potentiel effet protecteur de l’inflammation de type Th2 [23]. En effet, il a été montré une diminution de l’expression du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE-2 : angiotensin-converting enzyme-2), récepteur de la protéine S du SARS-CoV-2, au niveau des cellules épithéliales bronchiques des sujets atopiques ou souffrant d’asthme allergique [24], [25]. Kimura et al. [26] ont montré que l’expression de l’ACE-2 était inversement corrélée au taux d’IL13. L’expression du récepteur ACE-2 est également diminuée dans les cellules épithéliales des voies aériennes chez des patients traités par corticostéroïdes, ce qui pourrait éventuellement conférer aux corticoïdes inhalés un effet protecteur vis-à-vis du virus [27]. Cette hypothèse fait l’objet de plusieurs essais cliniques en cours, testant l’effet des corticoïdes inhalés dans les infections pulmonaires non graves à SARS-CoV-2 (NCT04331054, NCT04355637, NCT04416399). Les biothérapies, en réduisant l’inflammation de type 2 et en restaurant la réponse interféron, pourraient également contribuer à réduire la susceptibilité des asthmatiques aux virus. Un tel mécanisme est démontré sur l’infection à rhinovirus avec l’omalizumab [28].

Maintenir un bon contrôle de l’asthme est un élément majeur pour réduire le risque d’exacerbation d’asthme. Pour cette raison, toutes les sociétés savantes recommandent de maintenir le traitement de fond, y compris les biothérapies [4] et de ne pas différer l’introduction d’une biothérapie, si elle est nécessaire, pendant la pandémie de COVID-19 [29], [30], [31]. Selon les recommandations d’un panel d’experts américains et canadiens, les biothérapies doivent être poursuivies pendant la pandémie de COVID-19, avec une administration au domicile dès que cela est possible. En Europe, [30] et en France [31] l’auto-administration au domicile des biothérapies est autorisée, facilitée par l’utilisation de seringues pré-remplies.

En conclusion, les études actuelles montrent que les patients souffrant d’asthme sévère ne semblent pas présenter de sur-risque de formes sévères par le SARS-CoV-2 et que les infections par SARS-CoV-2 ne sont pas associées à la survenue d’exacerbations d’asthme, sans que les raisons de ces observations ne soient clairement étudiées. Toutefois, l’ensemble de ces résultats doivent encore être confirmés sur des effectifs plus importants.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.